Онкоген - Oncogene

Для журнала см. Онкоген (журнал).
Иллюстрация того, как нормальная клетка превращается в раковую, когда активируется онкоген

An онкоген это ген который может вызвать рак.[1] В опухоль клетки, эти гены часто мутировавший, или же выразил на высоких уровнях.[2]

Большинство нормальных клеток претерпевают запрограммированную форму быстрой гибели клеток (апоптоз ) при изменении или сбое критических функций. Активированные онкогены могут заставить клетки, предназначенные для апоптоза, выжить и пролиферировать.[3] Большинство онкогенов зародились как протоонкогены: нормальные гены, участвующие в росте и пролиферации клеток или ингибировании апоптоза. Если в результате мутации нормальные гены, способствующие клеточному росту, активируются (мутация с усилением функции), они предрасполагают клетку к раку; таким образом, их называют «онкогенами». Обычно несколько онкогенов вместе с мутировавшими генами апоптоза или опухолевыми супрессорами действуют согласованно, вызывая рак. С 1970-х годов при раке человека были идентифицированы десятки онкогенов. Многие противораковые препараты нацелены на белки кодируется онкогенами.[2][4][5][6]

История

Теорию онкогенов предвосхитил немецкий биолог. Теодор Бовери в его книге 1914 года Zur Frage der Entstehung Maligner Tumoren (Относительно происхождения злокачественных опухолей), в которой он предсказал существование онкогенов. (Teilungsfoerdernde Chromosomen) которые усиливаются (im permanenten Übergewicht) во время развития опухоли.[7]

Позднее термин «онкоген» был открыт заново в 1969 г. Национальный институт рака ученые Джордж Тодаро и Роберт Хюбнер.[8]

Первый подтвержденный онкоген был открыт в 1970 году и получил название SRC (произносится как «сарк» - сокращение от саркомы). SRC был впервые обнаружен как онкоген у курицы ретровирус. Эксперименты, проведенные доктором Дж. Стивом Мартином из Калифорнийский университет в Беркли продемонстрировали, что SRC действительно был геном вируса, который действовал как онкоген при заражении.[9] Первый нуклеотидная последовательность из v-Src был последовательный в 1980 году А.П. Черниловский и др.[10]

В 1976 г. Доминик Стелин [fr ], Дж. Майкл Бишоп и Гарольд Э. Вармус из Калифорнийский университет в Сан-Франциско продемонстрировали, что онкогены были активированными протоонкогенами, которые обнаруживаются во многих организмах, включая человека. Епископ и Вармус были награждены Нобелевская премия по физиологии и медицине в 1989 г. за открытие клеточного происхождения ретровирусных онкогенов.[11]

Доктор Роберт Вайнберг приписывают открытие первого идентифицированного человеческого онкогена у человека Рак мочевого пузыря клеточная линия.[12][13] Молекулярная природа мутации, ведущей к онкогенезу, была впоследствии выделена и охарактеризована испанским биохимиком. Мариано Барбакид и опубликовано в Природа в 1982 г.[14] Доктор Барбакид потратил следующие месяцы на расширение своих исследований, в конце концов обнаружив, что онкоген был мутировавшим. аллель из HRAS и характеризуя механизм его активации.

Результирующий белок, кодируемый онкогеном, называется онкопротеин.[15] Онкогены играют важную роль в регуляции или синтезе белков, связанных с ростом опухолегенных клеток. Некоторые онкопротеины принимаются и используются в качестве онкомаркеров.

Протоонкоген

А протоонкоген это нормальный ген, который может стать онкогеном из-за мутаций или увеличения выражение. Код протоонкогенов для белки которые помогают регулировать рост клеток и дифференциация. Протоонкогены часто участвуют в преобразование сигнала и выполнение митогенный сигналы, обычно через их белок товары. После получения активирующей мутации протоонкоген становится агентом, индуцирующим опухоль, онкогеном.[16] Примеры протоонкогенов включают: РАН, WNT, МОЙ С, ERK, и TRK. Ген MYC участвует в Лимфома Беркитта, который начинается, когда хромосомная транслокация перемещает энхансерная последовательность в непосредственной близости от гена MYC. Ген MYC кодирует широко используемые факторы транскрипции. Когда последовательность энхансера размещена неправильно, эти факторы транскрипции продуцируются с гораздо большей скоростью. Другой пример онкогена - это Bcr-Abl ген найден на Филадельфийская хромосома, часть генетического материала, наблюдаемая при хроническом миелогенном лейкозе, вызванная транслокацией частей хромосом 9 и 22. Bcr-Abl кодирует тирозинкиназу, которая является конститутивно активной, что приводит к неконтролируемой пролиферации клеток. (Подробнее о хромосоме Филадельфии ниже)

Активация

От протоонкогена к онкогену

Протоонкоген может стать онкогеном при относительно небольшом изменении его исходной функции. Есть три основных метода активации:

  1. А мутация в протоонкогене или в регуляторной области (например, в области промотора) может вызывать изменение структуры белка, вызывая
  2. Увеличение количества определенного белка (концентрации белка), вызванное
    • увеличение экспрессии белка (из-за неправильной регуляции)
    • повышение стабильности белка (мРНК), продление его существования и, следовательно, его активности в клетке
    • дупликация гена (один вид хромосомная аномалия ), что приводит к увеличению количества белка в клетке.
  3. А хромосомная транслокация (другой тип хромосомная аномалия )
    • Возможны два типа хромосомных транслокаций:
    1. события транслокации, которые перемещают протоонкоген на новый хромосомный сайт, что приводит к более высокой экспрессии
    2. события транслокации, которые приводят к слиянию протоонкогена и 2-го гена (это создает слитый белок с повышенной канцерогенной / онкогенной активностью)
      • выражение конститутивно активного гибридный белок. Этот тип мутации в делящемся стволовая клетка в Костный мозг приводит к взрослому лейкемия
      • Филадельфийская хромосома является примером такого типа транслокации. Эта хромосома была открыта в 1960 г. Питер Новелл и Дэвид Хангерфорд, и это слияние частей ДНК из хромосомы 22 и хромосомы 9. Сломанный конец хромосомы 22 содержит ген «BCR», который сливается с фрагментом хромосомы 9, содержащим «ABL1 "ген. Когда эти два фрагмента хромосомы сливаются, эти гены также сливаются, создавая новый ген:" BCR-ABL ". Этот слитый ген кодирует белок, который проявляет высокую активность протеинтирозинкиназы (эта активность обусловлена ​​половиной" ABL1 " белка). Нерегулируемая экспрессия этого белка активирует другие белки, которые участвуют в клеточном цикле и делении клеток, что может привести к неконтролируемому росту и делению клетки (клетка становится злокачественной). В результате Филадельфийская хромосома связана с хронической Миелогенный лейкоз (как упоминалось ранее), а также другие формы лейкемии.[17]

Экспрессия онкогенов может регулироваться микроРНК (миРНК), маленькие РНК 21-25 нуклеотидов, которые контролируют экспрессию генов подавление их.[18] Мутации в таких микроРНК (известный как онкомиры ) может привести к активации онкогенов.[19] Антисмысловой Информационные РНК теоретически могут использоваться для блокирования эффектов онкогенов.

Классификация

Существует несколько систем классификации онкогенов,[20] но общепринятого стандарта пока нет. Иногда они группируются как в пространстве (движение извне клетки внутрь), так и в хронологическом (параллельное «нормальному» процессу передачи сигнала). Обычно используются несколько категорий:

КатегорияПримерыРакФункции генов
Факторы роста, или митогеныc-Sisглиобластомы, фибросаркомы, остеосаркомы, карциномы груди, и меланомы[21]вызывает пролиферацию клеток.
Рецепторные тирозинкиназырецептор эпидермального фактора роста (EGFR), рецептор фактора роста тромбоцитов (PDGFR) и фактор роста эндотелия сосудов рецептор (VEGFR), HER2 / neuРак молочной железы, стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта, немелкоклеточный рак легких и рак поджелудочной железы[22]преобразовывать сигналы для роста и дифференцировки клеток.
Цитоплазматический тирозинкиназыSrc -семья, Сык-ЗАП-70 семья и БТК семейство тирозинкиназ, ген Abl при ХМЛ - Филадельфийская хромосомаколоректальный рак и рак груди, меланомы, рак яичников, рак желудка, рак головы и шеи, рак поджелудочной железы, рак легких, рак мозга и рак крови[23]опосредуют ответы и активируют рецепторы пролиферации, миграции, дифференциации и выживания клеток[24]
Цитоплазматический Серин / треонинкиназы и их регуляторные субъединицыРаф киназа, и циклин-зависимые киназы (через чрезмерное выражение ).злокачественная меланома, папиллярный рак щитовидной железы, колоректальный рак и рак яичников[25]Участвует в развитии организма, регуляции клеточного цикла, пролиферации, дифференцировке, выживании клеток и апоптозе.[26]
Нормативный GTPasesРас протеинаденокарциномы поджелудочной железы и толстой кишки, опухоли щитовидной железы и миелоидный лейкоз[27]участвует в передаче сигналов основного пути, ведущего к пролиферации клеток.[28]
Факторы транскрипциимой с гензлокачественные Т-клеточные лимфомы и острые милеоидные лейкозы, рак груди, рак поджелудочной железы, ретинобластома и мелкоклеточный рак легких[29]-Они регулируют транскрипцию генов, вызывающих пролиферацию клеток.

Дополнительные свойства онкогенетического регулятора включают:

  • Факторы роста обычно секретный специализированными или неспециализированными клетками, чтобы вызвать пролиферацию самих клеток, ближайших клеток или отдаленных клеток. Онкоген может заставить клетку секретировать факторы роста, даже если обычно этого не происходит. Тем самым он вызовет собственное неконтролируемое распространение (автокринная петля ) и разрастание соседних клеток, что может привести к образованию опухоли. Это также может вызвать выработку гормонов роста в других частях тела.
  • Рецепторные тирозинкиназы добавляйте фосфатные группы к другим белкам, чтобы включать или выключать их. Рецепторные киназы добавляют фосфатные группы к рецепторным белкам на поверхности клетки (которая принимает белковые сигналы извне клетки и передает их внутрь клетки). Тирозинкиназы добавляют фосфатные группы к тирозину аминокислоты целевого белка. Они могут вызвать рак, постоянно включая рецептор (постоянно), даже без сигналов извне клетки.
  • Ras - это небольшая GTPase, которая гидролизует GTP до GDP и фосфата. Ras активируется посредством передачи сигналов фактора роста (то есть EGF, TGFbeta) и действует как бинарный переключатель (включение / выключение) в путях передачи сигналов роста. Нижестоящие эффекторы Ras включают три митоген-активируемые протеинкиназы Raf a MAP-киназа-киназа-киназа (MAPKKK), MEK a MAP-киназа-киназа (MAPKK) и ERK a MAP-киназа (MAPK), которые, в свою очередь, регулируют гены, которые опосредуют пролиферацию клеток.[30]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Уилбур Б., изд. (2009). Мир клетки (7-е изд.). Сан-Франциско, К.
  2. ^ а б Страницы биологии Кимбалла. "Онкогены" Полный текст
  3. ^ Нобелевская премия по физиологии и медицине 2002 г. Иллюстрированная презентация.
  4. ^ Croce CM (январь 2008 г.). «Онкогены и рак». Медицинский журнал Новой Англии. 358 (5): 502–11. Дои:10.1056 / NEJMra072367. PMID  18234754.
  5. ^ Йокота Дж (март 2000 г.). «Прогрессирование опухоли и метастазирование» (PDF). Канцерогенез. 21 (3): 497–503. Дои:10.1093 / carcin / 21.3.497. PMID  10688870.
  6. ^ Нобелевская премия по физиологии и медицине 1989 г. Дж. Майклу Бишопу и Гарольду Э. Вармусу за открытие «клеточного происхождения ретровирусных онкогенов».
  7. ^ Бовери, Теодор (1914). Zur Frage der Entstehung Maligner Tumoren. Йена: Густав Фишер.
  8. ^ Император всех болезней, Сиддхартха Мукерджи, 2011, стр. 363
  9. ^ Мартин Г.С. (июнь 2001 г.). «Охота на СРК». Nat. Преподобный Мол. Cell Biol. 2 (6): 467–75. Дои:10.1038/35073094. PMID  11389470. S2CID  205016442.
  10. ^ Черниловский А.П., Левинсон А.Д., Вармус Х.Э., Епископ Дж.М., Тишер Э., Гудман Х.М. (сентябрь 1980 г.). «Нуклеотидная последовательность онкогена вируса саркомы птиц (src) и предлагаемая аминокислотная последовательность для генного продукта». Природа. 287 (5779): 198–203. Дои:10.1038 / 287198a0. PMID  6253794. S2CID  4231060.
  11. ^ http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1989/press.html Нобелевская премия по физиологии и медицине за 1989 г. совместно с Дж. Майклом Бишопом и Гарольдом Э. Вармусом за открытие «клеточного происхождения ретровирусных онкогенов».] Пресс-релиз.
  12. ^ Ши, К; Вайнберг, Р.А. (май 1982 г.). «Выделение трансформирующей последовательности из клеточной линии карциномы мочевого пузыря человека». Клетка. 29 (1): 161–9. Дои:10.1016/0092-8674(82)90100-3. PMID  6286138. S2CID  12046552.
  13. ^ Лоури, Фрэн (5 мая 2011 г.). «Роберт Вайнберг награжден за открытие онкогена». Medscape. Получено 6 февраля 2020.
  14. ^ Редди Е.П., Рейнольдс Р.К., Сантос Э., Барбакид М. (ноябрь 1982 г.). «Точечная мутация отвечает за приобретение трансформирующих свойств онкогеном карциномы мочевого пузыря человека Т24». Природа. 300 (5888): 149–52. Дои:10.1038 / 300149a0. PMID  7133135. S2CID  34599264.
  15. ^ Глава 20 - Новообразования щитовидной железы - в: Митчелл, Ричард Шеппард; Кумар, Винай; Аббас, Абул К .; Фаусто, Нельсон (2007). Базовая патология Роббинса. Филадельфия: Сондерс. ISBN  978-1-4160-2973-1. 8-е издание.
  16. ^ Тодд Р., Вонг Д. Т. (1999). «Онкогены». Противораковые исследования. 19 (6A): 4729–46. PMID  10697588.
  17. ^ Чиал, Х (2008). «Протоонкогены к онкогенам и раку». Природное образование. 1 (1).
  18. ^ Негрини М., Феррачин М., Саббиони С., Кроче С.М. (июнь 2007 г.). «МикроРНК при раке человека: от исследования к терапии». Журнал клеточной науки. 120 (Pt 11): 1833–40. Дои:10.1242 / jcs.03450. PMID  17515481.
  19. ^ Эскела-Кершер А., Slack FJ (апрель 2006 г.). «Онкомиры - микроРНК, участвующие в развитии рака». Обзоры природы. Рак. 6 (4): 259–69. Дои:10.1038 / nrc1840. PMID  16557279. S2CID  10620165.
  20. ^ Страница медицинской биохимии
  21. ^ Press RD, Misra A, Gillaspy G, Samols D, Goldthwait DA (июнь 1989 г.). «Контроль экспрессии мРНК c-sis в клетках глиобластомы человека с помощью сложного эфира форбола и трансформирующего фактора роста бета 1». Рак Res. 49 (11): 2914–20. PMID  2655888.
  22. ^ Гшвинд А., Фишер О.М., Ульрих А. (май 2004 г.). «Открытие рецепторных тирозинкиназ: мишени для лечения рака». Обзоры природы. Рак. 4 (5): 361–70. Дои:10.1038 / nrc1360. PMID  15122207. S2CID  6939454.
  23. ^ Сумми Дж. М., Галлик Г. Е. (декабрь 2003 г.). «Киназы семейства Src в опухолевой прогрессии и метастазировании». Отзывы о метастазах рака. 22 (4): 337–58. Дои:10.1023 / А: 1023772912750. PMID  12884910. S2CID  12380282.
  24. ^ Thomas SM, Брюгге JS (1 ноября 1997 г.). «Клеточные функции, регулируемые киназами семейства Src». Ежегодный обзор клеточной биологии и биологии развития. 13 (1): 513–609. Дои:10.1146 / annurev.cellbio.13.1.513. PMID  9442882.
  25. ^ Гарнетт MJ, Marais R (октябрь 2004 г.). «Виновен по обвинению: B-RAF - человеческий онкоген». Раковая клетка. 6 (4): 313–9. Дои:10.1016 / j.ccr.2004.09.022. PMID  15488754.
  26. ^ Leicht DT, Balan V, Kaplun A, Singh-Gupta V, Kaplun L, Dobson M, Tzivion G (август 2007 г.). «Киназы Raf: функция, регуляция и роль в развитии рака человека». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Исследование молекулярных клеток. 1773 (8): 1196–212. Дои:10.1016 / j.bbamcr.2007.05.001. ЧВК  1986673. PMID  17555829.
  27. ^ Bos JL (сентябрь 1989 г.). «Онкогены ras при раке человека: обзор». Исследования рака. 49 (17): 4682–9. PMID  2547513.
  28. ^ Хильгенфельд Р. (декабрь 1995 г.). «Регуляторные ГТФазы». Текущее мнение в структурной биологии. 5 (6): 810–7. Дои:10.1016 / 0959-440X (95) 80015-8. PMID  8749370.
  29. ^ Фельшер Д.В., Епископ Дж. М. (август 1999 г.). «Обратимый туморогенез с помощью MYC в гемопоэтических клонах». Молекулярная клетка. 4 (2): 199–207. Дои:10.1016 / S1097-2765 (00) 80367-6. PMID  10488335.
  30. ^ Cargnello, M .; Ру, П. П. (2011). «Активация и функция MAPKs и их субстратов, MAPK-активируемых протеинкиназ». Обзоры микробиологии и молекулярной биологии. 75 (1): 50–83. Дои:10.1128 / MMBR.00031-10. ЧВК  3063353. PMID  21372320.

внешняя ссылка