Нейрофибромин 1 - Neurofibromin 1

NF1
PBB Protein NF1 image.jpg
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыNF1, NFNS, VRNF, WSS, нейрофибромин 1
Внешние идентификаторыOMIM: 613113 MGI: 97306 ГомолоГен: 141252 Генные карты: NF1
Расположение гена (человек)
Хромосома 17 (человек)
Chr.Хромосома 17 (человек)[1]
Хромосома 17 (человек)
Геномное расположение NF1
Геномное расположение NF1
Группа17q11.2Начинать31,094,927 бп[1]
Конец31,382,116 бп[1]
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

4763

18015

Ансамбль

ENSG00000196712

ENSMUSG00000020716

UniProt

P21359

Q04690

RefSeq (мРНК)

NM_000267
NM_001042492
NM_001128147

NM_010897

RefSeq (белок)

NP_000258
NP_001035957
NP_001121619

NP_035027

Расположение (UCSC)Chr 17: 31.09 - 31.38 МбChr 11: 79,34 - 79,58 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Нейрофибромин 1 (NF1) - это ген у человека, расположенный на 17-й хромосоме.[5][6][7] NF1 коды нейрофибромина, а Белок, активирующий ГТФазу что негативно регулирует Путь RAS / MAPK активность за счет ускорения гидролиз из Рас -граница GTP.[5][6][8] NF1 имеет высокую скорость мутаций и мутаций в NF1 может влиять на контроль клеточного роста и нервное развитие, что приводит к нейрофиброматоз 1 типа (NF1, также известный как синдром фон Реклингхаузена).[5][6] Симптомы NF1 включают обезображивание кожный нейрофибромы (CNF), пигментные пятна cafe au lait, плексиформные нейрофибромы (PN), дефекты скелета, глиомы зрительного нерва, опасный для жизни злокачественные опухоли оболочек периферических нервов (MPNST), феохромоцитома, дефицит внимания, дефицит обучения и другие когнитивные нарушения.[5][6][9]

Ген

NF1 был клонированный в 1990 году[10][11] и продукт его гена нейрофибромин был идентифицирован в 1992 году.[12][13][14][15] Нейрофибромин, а Белок, активирующий ГТФазу, в первую очередь регулирует белок Рас.[16] NF1 находится на длинной руке хромосома 17, позиция q11.2[6] NF1 охватывает более 350-kb из геномная ДНК и содержит 62 экзоны.[7] 58 из этих экзонов являются конститутивными и 4 проявляют альтернативное сращивание (9a, 10a-2, 23a и 28a).[7] В геномная последовательность старты 4,951-бп перед сайт начала транскрипции и 5,334 п.н. перед перевод кодон инициации, с длиной 5 ’UTR длиной 484 п.н.[17]

Есть три гена, которые присутствуют в интрон 27b из NF1. Эти гены EVI2B, EVI2A и мой Бог, которые кодируются на противоположной цепи и транскрибируются в противоположном направлении от NF1.[17] EVI2A и EVI2B являются человеческими гомологами Эви-2А и Эви-2Б гены мышей, которые кодируют белки, относящиеся к лейкемия у мышей.[18] мой Бог это мембранный гликопротеин что выражается в человеке Центральная нервная система в течение миелинизация из нервные клетки.[17]

Промоутер

Ранние исследования NF1 промоутер обнаружил, что есть отличный гомология между человеком и мышью NF1 промоутеры.[17] Был подтвержден главный сайт начала транскрипции, а также два минорных сайта начала транскрипции как в гене человека, так и в гене мыши.[17]

Основное начало транскрипции находится на 484 п.н. выше сайта инициации трансляции.[19] В открытая рамка чтения имеет длину 8 520 п.н. и начинается в сайте инициации трансляции.[19] NF1 экзон 1 имеет длину 544 п.н., содержит 5 ’UTR и кодирует первые 20 аминокислоты нейрофибромина.[17] В NF1 промоутер находится в Остров CpG длиной 472 п.н., состоящий из 43 Динуклеотиды CpG, и простирается в начало экзона 1.[17][19] Этот CpG-остров начинается на 731 п.н. выше промотора и не имеет корового промоторного элемента, такого как ТАТА или же CCATT коробка, была найдена в ней.[19] Хотя основной промоторный элемент не был обнаружен, консенсус связывающие последовательности были идентифицированы в 5 ’UTR для нескольких факторы транскрипции Такие как Sp1 и AP2.[17]

А метилирование карта пяти областей промотора как у мыши, так и у человека была опубликована в 1999 году. Эта карта показала, что три из этих областей (приблизительно - 1000, - 3000 и - 4000) часто метилировались, но цитозины рядом с сайтом старта транскрипции были неметилированы.[17] Было показано, что метилирование функционально влияет на сайты Sp1, а также CREB сайт привязки.[20] Было показано, что сайт CREB должен быть интактным для нормальной активности промотора, а метилирование сайтов Sp1 может влиять на активность промотора.[20]

Проксимальный NF1 Метилирование промотора / 5 ’UTR было проанализировано в тканях пациентов с NF1 с идеей, что снижение транскрипции в результате метилирования может быть механизмом« второго удара », эквивалентным соматическая мутация.[17] Было обнаружено, что некоторые участки метилируются с большей частотой в опухолевых тканях, чем в нормальных тканях.[17] Эти сайты в основном находятся в проксимальный промотор; однако некоторые из них также находятся в 5 ’UTR, и есть много межиндивидуальная изменчивость в метилировании цитозина в этих областях.[17]

3 'UTR

В исследовании 1993 года сравнивали мышь NF1 кДНК к человеческому транскрипту и обнаружил, что как нетранслируемые области, так и кодирующие области были высококонсервативными.[17] Было проверено, что есть два NF1 полиаденилированный стенограммы, которые различаются по размеру из-за длины 3 ’UTR, что согласуется с тем, что было обнаружено в гене мыши.[17]

В исследовании, проведенном в 2000 году, изучалась возможность участия 3 ’UTR в посттранскрипционная регуляция генов повлиял на изменение NF1 количество стенограмм как в пространстве, так и во времени.[17] Было обнаружено пять областей 3 ’UTR, которые, по-видимому, связывают белки, одна из которых является HuR, а опухолевый антиген.[21] HuR связывается с Элементы с высоким содержанием Австралии которые разбросаны по 3 'UTR и считаются негативными регуляторами стабильности транскрипта.[21] Это подтверждает идею о том, что посттранскрипционные механизмы могут влиять на уровни NF1 стенограмма.[21]

Мутации

NF1 имеет один из самых высоких показателей мутаций среди известных генов человека,[22] однако обнаружение мутации затруднено из-за его большого размера, наличия псевдогены, и множество возможных мутаций.[23] В NF1 locus имеет высокую частоту de novo мутации, что означает, что мутации не наследуются по материнской или отцовской линии..[18] Хотя частота мутаций высока, не существует «горячих точек» мутаций. Мутации, как правило, распределяются внутри гена, хотя экзоны 3, 5 и 27 являются общими сайтами для мутаций.[18]

База данных мутаций генов человека содержит 1347 NF1 мутации, но ни одна из них не относится к категории «регуляторных».[17] Никаких мутаций, окончательно идентифицированных в промоторе или нетранслируемых областях, не обнаружено. Это может быть связано с тем, что такие мутации редки или они не приводят к узнаваемым фенотип.[17]

Выявлены мутации, влияющие на сращивание фактически 286 из известных мутаций идентифицированы как мутации сплайсинга.[22] Около 78% мутаций сплайсинга напрямую влияют на сайты сращивания, что может вызвать аберрантное сращивание.[22] Аберрантное сплайсинг также может происходить из-за мутаций внутри регулирующий элемент сращивания. Интроник мутации, выходящие за пределы сайтов сплайсинга, также подпадают под мутации сплайсинга, и примерно 5% мутаций сплайсинга имеют эту природу.[22] Точечные мутации этот эффект сплайсинга обычно наблюдается, и часто это замены в регуляторной последовательности. Экзонные мутации могут привести к удалению всего экзона или фрагмента экзона, если мутация создает новый сайт сплайсинга.[18] Интронные мутации могут привести к вставке загадочного экзона или пропуск экзона если мутация находится на консервативном 3 ’или 5’ конце.[18]

Протеин

NF1 кодирует нейрофибромин (NF1), который представляет собой 320-кДа белок, содержащий 2818 аминокислот.[5][6][7] Нейрофибромин - это Белок, активирующий ГТФазу (GAP), что негативно регулирует Рас путь активность за счет ускорения гидролиз Рас-связанного гуанозинтрифосфат (GTP).[8][16] Нейрофибромин локализуется в цитоплазма; однако некоторые исследования обнаружили нейрофибромин или его фрагменты в ядро.[8] Нейрофибромин действительно содержит сигнал ядерной локализации который кодируется экзоном 43, но играет ли нейрофибромин роль в ядре в настоящее время неизвестно.[7] Нейрофибромин повсеместно экспрессируется, но уровни экспрессии варьируются в зависимости от типа ткани и стадии развития организма.[5][6] Выражение на самом высоком уровне у взрослых нейроны, Шванновские клетки, астроциты, лейкоциты, и олигодендроциты.[7][8]

Каталитический РасГАП активность нейрофибромина находится в центральной части белка, которая называется доменом, связанным с GAP (GRD).[8] GRD очень похож на RasGAP.[8] и составляет около 10% (229 аминокислот[8]) последовательности нейрофибромина.[6] GRD состоит из центральной части, называемой минимальным центральным каталитическим доменом (GAPc), а также дополнительного домена (GAPex), который формируется путем наматывания примерно 50 остатки от N - и C - конечная остановка.[8] Ras-связывающая область находится на поверхности GAPc и состоит из неглубокого кармана, выстланного консервативными аминокислотными остатками.[8]

Помимо GRD нейрофибромин также содержит Sec14 гомологически подобная область, а также гомологичный (PH) домен плекстрина.[8] Домены Sec14 определяются липид карман для переплета который напоминает клетку и покрыт спиральной частью крышки, которая, как полагают, регулирует лиганд доступ.[8] В PH-подобной области отображается выступ, соединяющий два бета-нити от ядра PH, которые расширяются для взаимодействия со спиральной крышкой в ​​домене Sec14.[8] Функция взаимодействия между этими двумя областями в настоящее время неясна, но структура подразумевает регуляторное взаимодействие, которое влияет на конформацию спиральной крышки, чтобы контролировать доступ лиганда к карману связывания липидов.[8]

Функция

Через свой домен NF1-GRD нейрофибромин увеличивает скорость гидролиза Ras GTP и действует как подавитель опухолей за счет снижения активности Раса.[5][7] Когда комплекс Ras-Nf1 собирается, активный Ras связывается в бороздке, которая присутствует в каталитическом домене нейрофибромина.[7] Это связывание происходит через области I и II переключателей Ras, а аргинин палец присутствует в нейрофибромине.[7] Взаимодействие между Ras и нейрофибромином вызывает GAP-стимулированный гидролиз GTP до GDP.[7] Этот процесс зависит от стабилизации остатков в областях переключателя I и II Ras, что приводит к подтверждению Ras, необходимому для ферментативной функции.[7] Это взаимодействие между Ras и нейрофибромином также требует стабилизации переходного состояния гидролиза GDP, который осуществляется посредством вставки положительно заряженного аргининового пальца в активный сайт Ras.[7] Это нейтрализует отрицательные заряды, которые присутствуют на GTP во время переноса фосфорила.[7] Гидролизуя GTP до GDP, нейрофибромин инактивирует Ras и, следовательно, негативно регулирует путь Ras, который контролирует экспрессию генов, участвующих в апоптозе, клеточном цикле, дифференцировке или миграции клеток.[7]

Также известно, что нейрофибромин взаимодействует с КАСКА через синдекан, белок, который участвует в комплексе KIF17 / ABPA1 / CASK / LIN7A, который участвует в транспортировке GRIN2B к синапсу. Это предполагает, что нейрофибромин играет роль в транспортировке субъединиц рецептора NMDA к синапсу и его мембране. Также полагают, что нейрофибромин участвует в синаптическом пути АТФ-ПКА-цАМФ путем модуляции аденилилциклаза. Также известно связывание кавеолин 1, белок, который регулирует p21ras, PKC и факторы ответа роста.[7]

Изоформы

В настоящее время известно пять изоформы нейрофибромина (II, 3, 4, 9a и 10a-2), и эти изоформы образуются за счет включения альтернативное сращивание экзоны (9a, 10a-2, 23a и 48a), которые не изменяют рамку считывания.[7] Эти пять изоформ экспрессируются в разных тканях и каждая обнаруживается специфическим антитела.[7]

  • Нейрофибромин типа II, также называемый GRD2 (GAP, связанный с доменом II), возникает в результате вставки экзона 23a, который вызывает добавление 21 аминокислоты в 5’-области белка. Нейрофибромин типа II экспрессируется в шванновских клетках и имеет пониженную активность GAP.[7]
  • Нейрофибромин типа 3 (также называемый изоформой 3 ’ALT) содержит экзон 48a, который приводит к вставке 18 аминокислот на 3’ конце.[7]
  • Нейрофибромин типа 4 содержит экзоны 23a и 48a, что приводит к вставке 21 аминокислоты в 5’-область и 18 аминокислот на 3 ’конца.[7]
  • Нейрофибромин 9a (также обозначаемый как 9br) включает экзон 9a, который приводит к вставке 10 аминокислот в 5’-область. Эта изоформа демонстрирует слабую экспрессию нейронов и может играть роль в механизмах памяти и обучения.[7]
  • Изоформа со вставкой экзона 10a-2 была изучена с введением трансмембранного домена.[24] Включение экзона 10a-2 вызывает вставку 15 аминокислот в 5’-область. Эта изоформа экспрессируется в большинстве тканей человека, поэтому она, вероятно, выполняет служебную функцию внутриклеточных мембран.[7]

Было высказано предположение, что количественные различия в экспрессии между различными изоформами могут быть связаны с фенотипической изменчивостью пациентов с нейрофиброматозом 1 типа.[7]

Редактирование РНК

в NF1 мРНК, в первой половине GRD есть сайт, где происходит редактирование мРНК.[25] Дезаминирование происходит на этом сайте, что приводит к преобразованию цитидин в уридин в нуклеотид 3916.[25][26] Это дезаминирование изменяет аргинин кодон (CGA) для преобразования в кадре стоп-кодон (УГА).[26] Если отредактированный транскрипт переводится, он производит белок, который не может функционировать как супрессор опухоли, потому что N-концевой GRD усечен.[25] Сайт редактирования в NF1 Показано, что мРНК имеет высокую гомологию с ApoB сайт редактирования, где двухцепочечная мРНК подвергается редактированию ApoB холоэнзим.[26] NF1 Считалось, что редактирование мРНК связано с холоферментом ApoB из-за высокой гомологии между двумя сайтами редактирования, однако исследования показали, что это не так.[25] Сайт редактирования в NF1 длиннее, чем последовательность, необходимая для опосредованного ApoB редактирования мРНК, и область содержит два гуанидины которых нет на сайте редактирования ApoB.[26]

Клиническое значение

Мутации в NF1 в первую очередь связаны с нейрофиброматоз 1 типа (NF1, также известный как синдром фон Реклингхаузена).[5][6] NF1 - самый распространенный нарушение единственного гена у человека, встречающийся примерно у 1 из 2500-3000 рождений во всем мире.[27] NF1 - это аутосомно-доминантное заболевание, но примерно половина случаев NF1 возникает из de novo мутации. NF1 имеет высокую фенотипическую изменчивость, при этом члены одного семейства с одной и той же мутацией демонстрируют симптомы и их интенсивность.[28][29] Кафе с молоком являются наиболее частым признаком NF1, но другие симптомы включают: узелки лиша ириса, кожный нейрофибромы (CNF), плексиформные нейрофибромы (PN), дефекты скелета, глиомы зрительного нерва, опасный для жизни злокачественные опухоли оболочек периферических нервов (MPNST), дефицит внимания, дефицит обучения и другие когнитивные нарушения.[5][6][9]

В добавление к нейрофиброматоз I типа, мутации в NF1 также может привести к ювенильные миеломоноцитарные лейкозы (JMML), стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта (GIST), Синдром Ватсона, астроцитарные новообразования, феохромоцитомы и рак молочной железы.[5]

Эффективной терапии NF1 пока нет. Вместо этого за людьми с нейрофиброматозом следует группа специалистов для лечения симптомов или осложнений.[5][30]

Модельные организмы

Многие из наших знаний о биологии NF1 пришли из модельные организмы включая плодовую мушку Drosophila melanogaster,[31] данио Данио Рерио[32] и мышь Mus musculus,[33] которые все содержат NF1 ортолог в их геноме (у нематоды нет ортолога NF1 Caenorhabditis elegans.[5]) Исследования, основанные на этих доклинические модели уже доказала свою эффективность, поскольку впоследствии были начаты многочисленные клинические испытания в отношении нейрофиброматоз 1 типа связанные плексиформные нейрофибромы, глиомы, MPNST и нейрокогнитивные расстройства.[5]

Модели мышей

В 1994 году первый генно-инженерный NF1 нокаутные мыши были опубликованы:[34][35] гомозиготность для Кf1 мутация (Кf1-/-) вызвали серьезные пороки развития сердца, которые привели к гибели эмбрионов на ранних стадиях развития,[34] указывая на то, что NF1 играет фундаментальную роль в нормальном развитии. Напротив, Nf1 гетерозиготный животные (Кf1+/-) были жизнеспособны, но предрасположены к формированию различных типов опухоли.[35] В некоторых из этих опухолевых клеток генетические события потеря гетерозиготности (LOH), подтверждая, что NF1 функционирует как ген-супрессор опухоли.[35]

Линия условного нокаута, называемая Кf1tm1a (КОМП) Wtsi[36][37] позже был создан как часть Международный консорциум Knockout Mouse программа, проект мутагенеза с высокой пропускной способностью для создания и распространения моделей болезней на животных среди заинтересованных ученых.[38][39][40] Самцы и самки животных прошли стандартизованный фенотипический скрининг для определения последствий удаления.[41][42] Было проведено 26 испытаний мутант мышей и четыре значительных отклонения от нормы.[41] Более половины гомозиготный мутант эмбрионы, идентифицированные во время беременности, были мертвы, и в отдельном исследовании ни один из них не выжил до отлучение от груди. Остальные испытания проводились на гетерозиготный мутантные взрослые мыши: у самок наблюдалась аномальная цикличность волос, в то время как у самцов наблюдалась пониженная В клетка число и увеличенное моноцит номер мобильного.[41]

Разработка нескольких других моделей мышей NF1[48] также позволил реализовать доклинические исследования для проверки терапевтического потенциала целевых фармакологических агентов, таких как сорафениб[49] (Ингибитор киназ VEGFR, PDGFR и RAF) и эверолимус[49] (ингибитор mTORC) для лечения плексиформных нейрофибром NF1, сиролимус (рапамицин)[50] (ингибитор mTORC) для MPNST, или ловастатин[51] (Ингибитор HMG-CoA редуктазы) и алектиниб[52] (Ингибитор ALK) для когнитивных нарушений и нарушений обучаемости NF1.

В 2013 году две модели мышей с условным нокаутом, названные Dhh-Cre; Nf1флокс / флокс[53] (который развивает нейрофибромы, подобные тем, которые обнаруживаются у пациентов с NF1) и Mx1-Cre; Nf1флокс / флокс[54] (при котором развиваются миелопролиферативные новообразования, аналогичные тем, которые обнаруживаются при ювенильном миеломоноцитарном лейкозе NF1 / JMML), были использованы для изучения эффектов специфических Ингибитор МЕК PD032590 о прогрессировании опухоли.[53][54] Ингибитор продемонстрировал заметную реакцию в отношении регрессии опухоли и гематологического улучшения.[53][54] На основании этих результатов фаза I[55] и позже II этап[56][57] клинические испытания затем были проведены у детей с неоперабельными плексиформными нейрофибромами, связанными с NF1, с использованием Селуметиниб,[58] устный отборный Ингибитор МЕК ранее использовался при нескольких запущенных новообразованиях у взрослых. Дети, включенные в исследование[59] получили пользу от лечения, не страдая от чрезмерных токсических эффектов,[55] и лечение вызвало частичные ответы у 72% из них.[56] Эти беспрецедентные и многообещающие результаты II этап SPRINT испытание,[56][57] впервые в 2018 г. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) и Европейское агентство по лекарствам наградить Селуметиниб ан Статус орфанных препаратов для лечения нейрофиброматоз 1 типа, а затем, несколько месяцев спустя в 2019 году, FDA предоставило Обозначение прорывной терапии к ингибитору.[60]

Drosophila melanogaster

В Drosophila melanogaster ортолог ген[31] человеческого NF1 (dNF1) был идентифицирован и клонирован в 1997 году.[61] Этот ген немного компактнее, чем его человеческий аналог, но по-прежнему остается одним из крупнейших генов генома мух. Он кодирует белок, на 55% идентичный и на 69% подобный человеческому нейрофибромину по всей его длине 2802 аминокислоты.[61] Он включает центральный сегмент, связанный с IRA, содержащий каталитический GAP-связанный домен (GRD), которые оба очень похожи на своих человеческих аналогов. Кроме того, другие консервативные области существуют как выше, так и ниже этого домена.[31][61]

dNF1, как и его человеческий аналог, в основном экспрессируется в развивающаяся и взрослая нервная система[62][63] и в первую очередь контролирует MAPK RAS / ERK сигнальный путь.[31]

За счет использования нескольких мутант ноль аллели dNF1, которые были сформированы,[61][62] его роль постепенно выяснялась. функции dNF1 для регулирования рост организма и размер всего тела,[61][62][63][64] синаптический рост,[64] нервномышечное соединение функция[65][66] циркадные часы и ритмическое поведение,[67] митохондриальный функция[68] и ассоциативный учусь и Долгосрочная память.[69][70][71][63] Широкомасштабные генетические и функциональные скрининги также привели к выявлению доминирующих гены-модификаторы отвечает за дефекты, связанные с dNF1.[64]

Интересно, что дефицит размеров всего тела, дефекты обучения и аберрантная передача сигналов RAS / ERK также являются ключевыми особенностями состояния NF1 у людей.[5][31] и все из-за дерегулирования Киназа анапластической лимфомы ALK -NF1-RAS / ERK сигнальный путь у мух.[63][64] Фармакологическое лечение используя узкоспециализированный Ингибитор ALK исправил все эти недочеты в мухах[63] и этот терапевтический подход позже был успешно подтвержден в доклинический модель мыши NF1[72][52] лечив мышей Алектиниб, предполагая, что он представляет собой многообещающую терапевтическую цель.[30]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000196712 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000020716 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п Упадхьяя М., Купер Д. Н., ред. (2012). Нейрофиброматоз 1 типа: молекулярная и клеточная биология. Springer Berlin Heidelberg. Дои:10.1007/978-3-642-32864-0. ISBN  9783642328633. S2CID  12164721.
  6. ^ а б c d е ж грамм час я j Peltonen S, Kallionpää RA, Peltonen J (июль 2017 г.). «Ген нейрофиброматоза типа 1 (NF1): помимо пятен кофе с молоком и нейрофибром дермы». Экспериментальная дерматология. 26 (7): 645–648. Дои:10.1111 / exd.13212. PMID  27622733.
  7. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q р s т ты v ш Trovó-Marqui AB, Tajara EH (июль 2006 г.). «Нейрофибромин: общий взгляд». Клиническая генетика. 70 (1): 1–13. Дои:10.1111 / j.1399-0004.2006.00639.x. PMID  16813595. S2CID  39428398.
  8. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м Шеффзек К., Велти С. (2012). «Нейрофибромин: белковые домены и функциональные характеристики». В Upadhyaya M, Cooper D (ред.). Нейрофиброматоз 1 типа. Берлин, Гейдельберг: Springer. С. 305–326. Дои:10.1007/978-3-642-32864-0_20. ISBN  978-3-642-32864-0.
  9. ^ а б Пелтонен С, Пёйхёнен М (2012). «Клиническая диагностика и атипичные формы NF1». В Upadhyaya M, Cooper D (ред.). Нейрофиброматоз 1 типа. Берлин, Гейдельберг: Springer. С. 17–30. Дои:10.1007/978-3-642-32864-0_2. ISBN  978-3-642-32864-0.
  10. ^ Вискочил Д., Бухберг А.М., Сюй Дж., Коутон Р.М., Стивенс Дж., Вольф Р.К. и др. (Июль 1990 г.). «Делеции и транслокация прерывают клонированный ген в локусе нейрофиброматоза 1 типа». Клетка. 62 (1): 187–92. Дои:10.1016 / 0092-8674 (90) 90252-а. PMID  1694727. S2CID  34391036.
  11. ^ Уоллес М.Р., Марчук Д.А., Андерсен Л.Б., Летчер Р., Одех М.М., Саулино А.М. и др. (Июль 1990 г.). «Ген нейрофиброматоза типа 1: идентификация большого транскрипта, нарушенного у трех пациентов с NF1». Наука. 249 (4965): 181–6. Bibcode:1990Sci ... 249..181W. Дои:10.1126 / science.2134734. PMID  2134734.
  12. ^ Дастон М.М., Скарбл Х., Нордлунд М., Штурбаум А.К., Ниссен Л.М., Ратнер Н. (март 1992 г.). «Белковый продукт гена нейрофиброматоза 1 типа экспрессируется в наибольшей степени в нейронах, шванновских клетках и олигодендроцитах». Нейрон. 8 (3): 415–28. Дои:10.1016 / 0896-6273 (92) 90270-н. PMID  1550670. S2CID  13002437.
  13. ^ Хаттори С., Маэкава М., Накамура С. (март 1992 г.). «Идентификация продукта гена нейрофиброматоза I типа как нерастворимого GTPase-активирующего белка по отношению к ras p21». Онкоген. 7 (3): 481–5. PMID  1549362.
  14. ^ DeClue JE, Papageorge AG, Fletcher JA, Diehl SR, Ratner N, Vass WC, Lowy DR (апрель 1992 г.). «Аномальная регуляция p21ras млекопитающих способствует росту злокачественной опухоли при нейрофиброматозе фон Реклингхаузена (тип 1)». Клетка. 69 (2): 265–73. Дои:10.1016/0092-8674(92)90407-4. PMID  1568246. S2CID  24069520.
  15. ^ Дастон М.М., Ратнер Н. (ноябрь 1992 г.). «Нейрофибромин, белок, активирующий преимущественно нейрональную ГТФазу у взрослых, повсеместно экспрессируется во время развития». Динамика развития. 195 (3): 216–26. Дои:10.1002 / aja.1001950307. PMID  1301085. S2CID  24316796.
  16. ^ а б Сюй Г.Ф., О'Коннелл П., Вискочил Д., Коутон Р., Робертсон М., Калвер М. и др. (Август 1990 г.). «Ген нейрофиброматоза 1 типа кодирует белок, родственный GAP». Клетка. 62 (3): 599–608. Дои:10.1016/0092-8674(90)90024-9. PMID  2116237. S2CID  42886796.
  17. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q Ли Х, Уоллес MR (2012). «Ген NF1: промотор, 5 'UTR и 3' UTR.». В Upadhyaya M, Cooper D (ред.). Нейрофиброматоз 1 типа. Берлин, Гейдельберг: Springer. С. 105–113. Дои:10.1007/978-3-642-32864-0_9. ISBN  978-3-642-32864-0.
  18. ^ а б c d е Абрамович А, Гос М (июль 2014 г.). «Нейрофибромин при нейрофиброматозе 1 типа - мутации в гене NF1 как причина заболевания». Медицина периода развития. 18 (3): 297–306. PMID  25182393.
  19. ^ а б c d Ли Т.К., Фридман Дж. М. (август 2005 г.). «Анализ регуляторных элементов транскрипции NF1». Американский журнал медицинской генетики. Часть А. 137 (2): 130–5. Дои:10.1002 / ajmg.a.30699. PMID  16059932. S2CID  34038553.
  20. ^ а б Zou MX, Butcher DT, Sadikovic B, Groves TC, Yee SP, Rodenhiser DI (январь 2004 г.). «Характеристика функциональных элементов в проксимальной промоторной области нейрофиброматоза (NF1)». Онкоген. 23 (2): 330–9. Дои:10.1038 / sj.onc.1207053. PMID  14647436.
  21. ^ а б c Haeussler J, Haeusler J, Striebel AM, Assum G, Vogel W, Furneaux H, Krone W. (январь 2000 г.). «Опухолевый антиген HuR специфически связывается с одним из пяти белков-связывающих сегментов в 3'-нетранслируемой области матричной РНК нейрофибромина». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 267 (3): 726–32. Дои:10.1006 / bbrc.1999.2019. PMID  10673359.
  22. ^ а б c d Баралле М, Баралле Д. (2012). «Механизмы сплайсинга и мутации в гене NF1». В Upadhyaya M, Cooper D (ред.). Нейрофиброматоз 1 типа. Берлин, Гейдельберг: Springer. С. 135–150. Дои:10.1007/978-3-642-32864-0_11. ISBN  978-3-642-32864-0.
  23. ^ Pasmant E, Vidaud D (май 2016 г.). «Молекулярный диагноз нейрофиброматоза 1 типа: взгляд на РНК». EBioMedicine. 7: 21–2. Дои:10.1016 / j.ebiom.2016.04.036. ЧВК  4909605. PMID  27322453.
  24. ^ Кауфманн Д., Мюллер Р., Кеннер О., Лайстнер В., Хайн С., Фогель В., Бартельт Б. (июнь 2002 г.). «N-концевой продукт сплайсинга NF1-10a-2 гена NF1 кодирует трансмембранный сегмент». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 294 (2): 496–503. Дои:10.1016 / S0006-291X (02) 00501-6. PMID  12051738.
  25. ^ а б c d Cappione AJ, французский BL, Skuse GR (февраль 1997 г.). «Потенциальная роль редактирования мРНК NF1 в патогенезе опухолей NF1». Американский журнал генетики человека. 60 (2): 305–12. ЧВК  1712412. PMID  9012403.
  26. ^ а б c d Скусе Г.Р., Каппионе А.Дж., Соуден М., Метени Л.Дж., Смит ХК (февраль 1996 г.). «Информационная РНК нейрофиброматоза I типа подвергается редактированию РНК с модификацией основания». Исследования нуклеиновых кислот. 24 (3): 478–85. Дои:10.1093 / nar / 24.3.478. ЧВК  145654. PMID  8602361.
  27. ^ Вудро С., Кларк А., Амирфейз Р. (2015). «Нейрофиброматоз». Ортопедия и травмы. 29 (3): 206–210. Дои:10.1016 / j.mporth.2015.02.004.
  28. ^ Уильямс В.К., Лукас Дж., Бэбкок М.А., Гутманн Д.Х., Корф Б., Мария Б.Л. (январь 2009 г.). «Повторение нейрофиброматоза 1 типа». Педиатрия. 123 (1): 124–33. Дои:10.1542 / педс.2007-3204. PMID  19117870. S2CID  20093566.
  29. ^ Уорд Б.А., Гутманн Д.Х. (апрель 2005 г.). «Нейрофиброматоз 1: от лабораторного стола к клинике». Детская неврология. 32 (4): 221–8. Дои:10.1016 / j.pediatrneurol.2004.11.002. PMID  15797177.
  30. ^ а б Уокер Дж. А., Упадхьяя М. (май 2018 г.). «Новые терапевтические мишени при нейрофиброматозе 1 типа». Мнение эксперта о терапевтических целях. 22 (5): 419–437. Дои:10.1080/14728222.2018.1465931. ЧВК  7017752. PMID  29667529.
  31. ^ а б c d е Уокер Дж. А., Гузи Дж. Ю., Бернардс А. (2012). «Дрозофила: беспозвоночная модель NF1. (Глава 34)». В Upadhyaya M, Cooper D (ред.). Нейрофиброматоз типа 1: молекулярная и клеточная биология. Springer Berlin Heidelberg. С. 523–534. Дои:10.1007/978-3-642-32864-0_34. ISBN  978-3-642-32863-3.
  32. ^ Падманабхан А., Эпштейн Дж. А. (2012). «Модель данио для NF1. (Глава 35)». В Upadhyaya M, Cooper D (ред.). Нейрофиброматоз типа 1: молекулярная и клеточная биология. Springer Berlin Heidelberg. С. 535–547. Дои:10.1007/978-3-642-32864-0_35. ISBN  978-3-642-32863-3.
  33. ^ Мартенс О., Циховски К. (2012). «Достижения в моделях животных NF1 и извлеченные уроки. (Глава 33)». В Upadhyaya M, Cooper D (ред.). Нейрофиброматоз типа 1: молекулярная и клеточная биология. Springer Berlin Heidelberg. С. 513–521. Дои:10.1007/978-3-642-32864-0_33. ISBN  978-3-642-32863-3.
  34. ^ а б Браннан К.И., Перкинс А.С., Фогель К.С., Ратнер Н., Нордлунд М.Л., Рид С.В. и др. (Май 1994). «Целенаправленное нарушение гена нейрофиброматоза типа 1 приводит к аномалиям развития сердца и различных тканей, происходящих от нервного гребня». Гены и развитие. 8 (9): 1019–29. Дои:10.1101 / gad.8.9.1019. PMID  7926784.
  35. ^ а б c Джекс Т., Ши Т.С., Шмитт Э.М., Бронсон Р.Т., Бернардс А., Вайнберг Р.А. (июль 1994 г.). «Предрасположенность к опухоли у мышей, гетерозиготных по целевой мутации в Nf1». Природа Генетика. 7 (3): 353–61. Дои:10.1038 / ng0794-353. PMID  7920653. S2CID  1792087.
  36. ^ «Международный консорциум нокаут-мышей».
  37. ^ "Информатика генома мыши".
  38. ^ Скарнес В.К., Розен Б., Вест А.П., Кутсуракис М., Бушелл В., Айер В. и др. (Июнь 2011 г.). «Ресурс условного нокаута для полногеномного исследования функции генов мыши». Природа. 474 (7351): 337–42. Дои:10.1038 / природа10163. ЧВК  3572410. PMID  21677750.
  39. ^ Долгин Е. (июнь 2011 г.). "Библиотека мыши настроена на нокаут". Природа. 474 (7351): 262–3. Дои:10.1038 / 474262a. PMID  21677718.
  40. ^ Коллинз Ф.С., Россант Дж., Вурст В. (январь 2007 г.). «Мышь по всем причинам». Клетка. 128 (1): 9–13. Дои:10.1016 / j.cell.2006.12.018. PMID  17218247. S2CID  18872015.
  41. ^ а б c d Гердин А.К. (2010). "Программа генетики Sanger Mouse: характеристика мышей с высокой пропускной способностью". Acta Ophthalmologica. 88 (S248): 0. Дои:10.1111 / j.1755-3768.2010.4142.x. S2CID  85911512.
  42. ^ ван дер Вейден Л., Уайт Дж. К., Адамс Д. Д., Логан Д. В. (июнь 2011 г.). «Набор инструментов генетики мышей: раскрытие функции и механизма». Геномная биология. 12 (6): 224. Дои:10.1186 / gb-2011-12-6-224. ЧВК  3218837. PMID  21722353.
  43. ^ «Данные дисморфологии для Nf1». Wellcome Trust Институт Сэнгера.
  44. ^ «Данные лимфоцитов периферической крови для Nf1». Wellcome Trust Институт Сэнгера.
  45. ^ "Сальмонелла данные о заражении Nf1 ". Wellcome Trust Институт Сэнгера.
  46. ^ "Citrobacter данные о заражении Nf1 ". Wellcome Trust Институт Сэнгера.
  47. ^ Портал ресурсов мыши, Институт Wellcome Trust Sanger.
  48. ^ Maertens O, McCurrach ME, Braun BS, De Raedt T, Epstein I, Huang TQ и др. (Ноябрь 2017 г.). «Совместная модель для ускорения открытия и внедрения методов лечения рака». Исследования рака. 77 (21): 5706–5711. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-17-1789. ЧВК  5668167. PMID  28993414.
  49. ^ а б Ву Дж., Домби Э., Джусма Э., Скотт Данн Р., Линдквист Д., Шнелл Б.М. и др. (Февраль 2012 г.). «Доклиническое тестирование сорафениба и RAD001 в Nf (flox / flox); модель плексиформной нейрофибромы на мышах DhhCre с использованием магнитно-резонансной томографии». Детская кровь и рак. 58 (2): 173–80. Дои:10.1002 / pbc.23015. ЧВК  3128176. PMID  21319287.
  50. ^ Johannessen CM, Johnson BW, Williams SM, Chan AW, Reczek EE, Lynch RC и др. (Январь 2008 г.). «TORC1 необходим для злокачественных новообразований, связанных с NF1». Текущая биология. 18 (1): 56–62. Дои:10.1016 / j.cub.2007.11.066. PMID  18164202. S2CID  16894483.
  51. ^ Ли В., Цуй И., Кушнер С.А., Браун Р.А., Йенч Д.Д., Франкланд П.В. и др. (Ноябрь 2005 г.). «Ингибитор HMG-CoA редуктазы ловастатин обращает вспять дефицит обучения и внимания на мышиной модели нейрофиброматоза типа 1». Текущая биология. 15 (21): 1961–7. Дои:10.1016 / j.cub.2005.09.043. PMID  16271875. S2CID  12826598.
  52. ^ а б Вайс Дж. Б., Вебер С., Марзулла Т., Рабер Дж. (Август 2017 г.). «Фармакологическое ингибирование киназы анапластической лимфомы устраняет нарушения пространственной памяти у мутантных мышей по нейрофиброматозу 1». Поведенческие исследования мозга. 332: 337–342. Дои:10.1016 / j.bbr.2017.06.024. PMID  28629962. S2CID  38067112.
  53. ^ а б c Джессен В.Дж., Миллер С.Дж., Джусма Э., Ву Дж., Ризви Т.А., Брандадж М.Э. и др. (Январь 2013). «Ингибирование MEK проявляет эффективность при нейрофиброматозных опухолях человека и мышей». Журнал клинических исследований. 123 (1): 340–7. Дои:10.1172 / JCI60578. ЧВК  3533264. PMID  23221341.
  54. ^ а б c Чанг Т., Крисман К., Теобальд Э. Х., Сюй Дж., Акутагава Дж., Лаухле Дж. О. и др. (Январь 2013). «Устойчивое ингибирование MEK устраняет миелопролиферативное заболевание у мышей с мутантом Nf1». Журнал клинических исследований. 123 (1): 335–9. Дои:10.1172 / JCI63193. ЧВК  3533281. PMID  23221337.
  55. ^ а б Домби Э., Болдуин А., Маркус Л.Дж., Фишер М.Дж., Вайс Б., Ким А. и др. (Декабрь 2016 г.). «Активность Селуметиниба в плексиформных нейрофибромах, связанных с нейрофиброматозом 1 типа». Медицинский журнал Новой Англии. 375 (26): 2550–2560. Дои:10.1056 / NEJMoa1605943. ЧВК  5508592. PMID  28029918.
  56. ^ а б c Гросс А.М., Уолтерс П., Болдуин А., Домби Е., Фишер М.Дж., Вайс Б.Д., Ким А., Блейкли Дж.О., Уиткомб П., Холмблад М., Мартин С., Родерик М.С., Пол С.М., Терриен Дж., Хейси К., Дойл А., Малкольм А. , Смит М.А., Глод Дж., Стейнберг С.М., Видеманн BC (май 2018 г.). «SPRINT: Фаза II исследования ингибитора MEK 1/2 селуметиниба (AZD6244, ARRY-142886) у детей с нейрофиброматозом 1 типа (NF1) и неоперабельными плексиформными нейрофибромами (PN)». Журнал клинической онкологии. 36 (№ 15_suppl): 10503. Дои:10.1200 / JCO.2018.36.15_suppl.10503.
  57. ^ а б Идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT01362803 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01362803
  58. ^ (AZD6244, разработано совместно АстраЗенека и MSD, также известная как Merck & Co. в США и Канаде)
  59. ^ в возрасте от 2 до 18 лет
  60. ^ «Селуметиниб получил в США статус прорывной терапии при нейрофиброматозе 1 типа» (Пресс-релиз). АстраЗенека и Merck & Co. 1 апреля 2019 г.. Получено 1 апреля 2019.
  61. ^ а б c d е The I, Hannigan GE, Cowley GS, Reginald S, Zhong Y, Gusella JF и др. (Май 1997 г.). «Спасение мутантного фенотипа Drosophila NF1 протеинкиназой А». Наука. 276 (5313): 791–4. Дои:10.1126 / science.276.5313.791. PMID  9115203.
  62. ^ а б c Уокер Дж. А., Чудакова А. В., МакКенни П. Т., Брилл С., Ву Д., Коули Г. С. и др. (Декабрь 2006 г.). «Снижение роста мутантов нейрофиброматоза 1 дрозофилы отражает неавтономную клеточную потребность в активности белка, активирующего ГТФазу, в нейронах личинок». Гены и развитие. 20 (23): 3311–23. Дои:10.1101 / gad.1466806. ЧВК  1686607. PMID  17114577.
  63. ^ а б c d е Gouzi JY, Moressis A, Walker JA, Apostolopoulou AA, Palmer RH, Bernards A, Skoulakis EM (сентябрь 2011 г.). «Рецепторная тирозинкиназа Alk контролирует функции нейрофибромина в росте и обучении дрозофилы». PLOS Genetics. 7 (9): e1002281. Дои:10.1371 / journal.pgen.1002281. ЧВК  3174217. PMID  21949657.
  64. ^ а б c d Walker JA, Gouzi JY, Long JB, Huang S, Maher RC, Xia H и др. (Ноябрь 2013). «Генетические и функциональные исследования показывают, что избыточный рост синапсов и дефекты передачи сигналов цАМФ / PKA кольцевой железы вызывают дефицит роста нейрофиброматоза-1 у Drosophila melanogaster». PLOS Genetics. 9 (11): e1003958. Дои:10.1371 / journal.pgen.1003958. ЧВК  3836801. PMID  24278035.
  65. ^ Чжун И (июнь 1995 г.). «Посредничество PACAP-подобной передачи нейропептида путем коактивации путей передачи сигнала Ras / Raf и цАМФ у Drosophila». Природа. 375 (6532): 588–92. Bibcode:1995 Натур.375..588Z. Дои:10.1038 / 375588a0. PMID  7791875. S2CID  4264455.
  66. ^ Guo HF, The I, Hannan F, Bernards A, Zhong Y (май 1997). «Потребность Drosophila NF1 для активации аденилатциклазы PACAP38-подобными нейропептидами». Наука. 276 (5313): 795–8. Дои:10.1126 / science.276.5313.795. PMID  9115204.
  67. ^ Уильямс Дж. А., Су Х. С., Бернардс А., Филд Дж., Сегал А. (сентябрь 2001 г.). «Циркадный выброс у Drosophila, опосредованный нейрофиброматозом-1 и Ras / MAPK». Наука. 293 (5538): 2251–6. Bibcode:2001Sci ... 293.2251W. Дои:10.1126 / science.1063097. PMID  11567138. S2CID  23175890.
  68. ^ Тонг Дж. Дж., Шрайнер С. Е., Макклири Д., Дэй Б. Дж., Уоллес, округ Колумбия (апрель 2007 г.). «Продление жизни посредством нейрофибромина митохондриальной регуляции и антиоксидантной терапии нейрофиброматоза-1 у Drosophila melanogaster». Природа Генетика. 39 (4): 476–85. Дои:10,1038 / ng2004. PMID  17369827. S2CID  21339165.
  69. ^ Го Х.Ф., Тонг Дж., Ханнан Ф., Ло Л, Чжун Й. (февраль 2000 г.). «Путь, регулируемый нейрофиброматозом-1, необходим для обучения у дрозофилы». Природа. 403 (6772): 895–8. Bibcode:2000Натура 403..895Г. Дои:10.1038/35002593. PMID  10706287. S2CID  4324809.
  70. ^ Хо И.С., Ханнан Ф., Го Х.Ф., Хаккер И., Чжун Ю. (июнь 2007 г.). «Определенные функциональные домены нейрофиброматоза типа 1 регулируют формирование немедленной или долговременной памяти». Журнал неврологии. 27 (25): 6852–7. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.0933-07.2007. ЧВК  6672704. PMID  17581973.
  71. ^ Бьюкенен МЭ, Дэвис Р.Л. (июль 2010 г.). «Отдельный набор нейронов головного мозга дрозофилы, необходимый для обучения и памяти, зависимых от нейрофиброматоза 1». Журнал неврологии. 30 (30): 10135–43. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.0283-10.2010. ЧВК  2917756. PMID  20668197.
  72. ^ Вайс Дж. Б., Вебер С. Дж., Торрес Э. Р., Марзулла Т., Рабер Дж. (Март 2017 г.). «Генетическое ингибирование киназы анапластической лимфомы спасает когнитивные нарушения у мышей с мутантным нейрофиброматозом 1». Поведенческие исследования мозга. 321: 148–156. Дои:10.1016 / j.bbr.2017.01.003. PMID  28057529.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка