Подавитель опухолей фон Хиппеля – Линдау - Von Hippel–Lindau tumor suppressor

«ВХЛ» перенаправляется сюда. За Высшую Хоккейную лигу (ВХЛ, русский: Высшая хоккейная лига (ВХЛ)) хоккей лига, видеть Высшая хоккейная лига.
ВХЛ
Protein VHL PDB 1lm8.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыВХЛ, HRCA1, RCA1, VHL1, pvon опухолевый супрессор Хиппеля-Линдау
Внешние идентификаторыOMIM: 608537 MGI: 103223 ГомолоГен: 465 Генные карты: ВХЛ
Расположение гена (человек)
Хромосома 3 (человек)
Chr.Хромосома 3 (человек)[1]
Хромосома 3 (человек)
Genomic location for VHL
Genomic location for VHL
Группа3п25.3Начинать10,141,008 бп[1]
Конец10,152,220 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE VHL 203844 at fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

7428

22346

Ансамбль

ENSG00000134086

ENSMUSG00000033933

UniProt

P40337

P40338

RefSeq (мРНК)

NM_000551
NM_198156
NM_001354723

NM_009507

RefSeq (белок)

NP_000542
NP_937799
NP_001341652
NP_000542.1

NP_033533

Расположение (UCSC)Chr 3: 10.14 - 10.15 МбChr 6: 113.62 - 113.63 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

В Подавитель опухолей фон Хиппеля – Линдау также известный как pVHL это белок что у людей кодируется ВХЛ ген. Мутации гена VHL связаны с Болезнь фон Гиппеля – Линдау.[5]

Функция

Белок, кодируемый геном VHL, является компонентом распознавания субстрата белкового комплекса, который включает элонгин B, элонгин C и кулин-2, и обладает E3. убиквитинлигаза Мероприятия. Этот комплекс участвует в убиквитинировании и последующей деградации факторы, вызываемые гипоксией (HIF), которые представляют собой факторы транскрипции, которые играют центральную роль в регулировании экспрессии генов в ответ на изменение уровня кислорода. Субъединица РНК-полимеразы II POLR2G / RPB7, как сообщается, также является мишенью для этого белка. Наблюдались альтернативно сплайсированные варианты транскриптов, кодирующие разные изоформы.[6]

Регулирование HIF1α с помощью pVHL. При нормальном уровне кислорода HIF1α связывает pVHL через 2 гидроксилированных остатка пролина и полиубиквитинируется pVHL. Это приводит к его деградации через протеасомы. Во время гипоксии остатки пролина не гидроксилируются, и pVHL не может связываться. HIF1α вызывает транскрипцию генов, содержащих элемент ответа на гипоксию. При заболевании VHL генетические мутации вызывают изменения в белке pVHL, обычно в сайте связывания HIF1α.

Получаемый в результате белок производится в двух формах: 18 кДа и белок 30 кДа, который функционирует как подавитель опухолей. Считается, что основным действием белка VHL является его Убиквитинлигаза E3 активность, которая приводит к тому, что определенные целевые белки «маркируются» для разложения.

Наиболее изученной из этих целей является фактор, индуцируемый гипоксией 1a (HIF1a), а фактор транскрипции что вызывает выражение ряда ангиогенез связанные факторы.[7]

HIF необходимы для роста опухоли, потому что большинство видов рака требует высокой метаболической активности и обеспечивается только структурно или функционально несоответствующей сосудистой сетью. Активация HIF позволяет увеличить ангиогенез, что, в свою очередь, способствует увеличению поглощения глюкозы. В то время как HIF в основном активны в условиях гипоксии, VHL-дефектные рак почек клетки показывают конститутивную активацию HIF даже в насыщенной кислородом среде.

Понятно, что VHL и HIF тесно взаимодействуют. Во-первых, все мутации почечно-клеточного рака в VHL, которые были протестированы, влияют на способность белка модифицировать HIF. Кроме того, активация HIF может быть обнаружена на самых ранних этапах онкогенеза у пациентов с синдромом VHL. В нормальных клетках в условиях гипоксии HIF1A активируется с небольшой активацией HIF2A. Однако в опухолях баланс HIF1A и HIF2A склоняется в сторону HIF2A. В то время как HIF1A служит проапоптотическим фактором, HIF2A взаимодействует с циклин D1. Это приводит к увеличению выживаемости из-за более низких показателей апоптоз и усиление пролиферации за счет активации циклина D1.[8] Недавний полногеномный анализ связывания HIF при раке почки показал, что HIF1A связывается выше основных генов хорошего прогноза, тогда как HIF2A связывается выше по течению с генами в основном плохого прогноза. Это указывает на то, что распределение факторов транскрипции HIF при раке почки имеет большое значение в определении исхода для пациентов.[9]

В нормальной клетке с активным белком VHL, HIF альфа регулируется гидроксилированием в присутствии кислорода. Когда присутствуют железо, 2-оксоглутарат и кислород, HIF инактивируется гидроксилазами HIF. Гидроксилирование HIF создает сайт связывания для pVHL (белкового продукта гена VHL).[10] pVHL управляет полиубиквитилированием HIF1A, гарантируя, что этот белок будет расщепляться протеасомой. В условиях гипоксии субъединицы HIF1A накапливаются и связываются с HIFB. Этот гетеродимер HIF является фактором транскрипции, который активирует гены, кодирующие белки, такие как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF ) и эритропоэтин, белки, которые оба участвуют в ангиогенезе. Клетки с аномальным pVHL неспособны нарушить образование этих димеров и поэтому ведут себя так, как будто они гипоксичны, даже в насыщенной кислородом среде.

HIF также был связан с mTOR, центральный контролер решений роста. Недавно было показано, что активация HIF может инактивировать mTOR.[11]

HIF может помочь объяснить органо-специфическую природу синдрома VHL. Было высказано предположение, что постоянная активация HIF в любой клетке может привести к раку, но существуют избыточные регуляторы HIF в органах, не затронутых синдромом VHL. Эта теория многократно опровергалась, поскольку во всех типах клеток потеря функции VHL приводит к конститутивной активации HIF и его последующим эффектам. Другая теория утверждает, что, хотя во всех клетках потеря VHL приводит к активации HIF, в наиболее клетки это не дает преимущества в пролиферации или выживании. Кроме того, природа мутации в белке VHL приводит к фенотипическим проявлениям в структуре развивающегося рака. Нонсенс или делеционные мутации белка VHL были связаны с VHL 1 типа с низким риском феохромоцитома (опухоли надпочечников). VHL типа 2 связана с миссенс-мутациями и связана с высоким риском феохромоцитомы. Тип 2 также был дополнительно подразделен на основе риска почечно-клеточного рака. В типах 1, 2A и 2B мутант pVHL дефектен в регуляции HIF, в то время как мутант типа 2C дефектен в протеинкиназа C регулирование.[10] Эти корреляции генотип-фенотип предполагают, что миссенс-мутации pVHL приводят к 'усиление функции белок.[12]

Участие VHL в почечно-клеточном раке может быть объяснено множеством характеристик почечных клеток. Во-первых, они более чувствительны к действию факторов роста, создаваемых после активации HIF, чем другие клетки. Во-вторых, связь с циклином D1 (как упоминалось выше) наблюдается только в почечных клетках. Наконец, многие клетки почек обычно работают в условиях гипоксии. Это может дать им пролиферативное преимущество перед другими клетками в гипоксической среде.[10]

Помимо взаимодействия с HIF, белок VHL также может ассоциироваться с тубулин.[13] В этом случае он способен стабилизировать и, таким образом, удлинить микротрубочки. Эта функция играет ключевую роль в стабилизации веретена во время митоза. Удаление VHL вызывает резкое увеличение разориентированных и вращающихся веретен во время митоза. Благодаря еще не известному механизму VHL также увеличивает концентрацию MAD2, важный белок контрольной точки веретена. Таким образом, потеря VHL приводит к ослаблению контрольной точки и, следовательно, к неправильной сегрегации хромосом и анеуплоидия.

Патология

Синдром фон Хиппеля – Линдау (ВХЛ) является доминантно наследуемым наследственным онкологический синдром предрасполагает к множеству злокачественных и доброкачественных опухолей глаза, головного, спинного мозга, почек, поджелудочной железы и надпочечников. Мутация зародышевой линии этого гена лежит в основе семейного наследования синдрома ВХЛ. Люди с синдромом VHL наследуют одну мутацию в белке VHL, которая вызывает потерю или изменение нормальной функции белка. Со временем спорадическая мутация во второй копии белка VHL может привести к карциномам, в частности гемангиобластомам, поражающим печень и почки, почечным (и вагинальным) светлоклеточным аденокарциномам.

Потеря активности белка VHL приводит к увеличению количества HIF1a и, таким образом, к увеличению уровней ангиогенный факторы, в том числе VEGF и PDGF. В свою очередь, это приводит к нерегулируемому кровеносный сосуд рост, одна из предпосылок опухоль. Кроме того, VHL участвует в поддержании дифференцированного фенотипа в почечных клетках.[8] Кроме того, эксперименты на культуре клеток с клетками VHL - / - показали, что добавление pVHL может вызывать мезенхимальный к эпителиальный переход. Эти данные свидетельствуют о том, что VHL играет центральную роль в поддержании дифференцированного фенотипа в клетке.[10]

Кроме того, pVHL важен для внеклеточный матрикс формирование.[12] Этот белок также может играть важную роль в ингибировании матриксных металлопротеиназ. Эти идеи чрезвычайно важны в метастаз VHL-дефицитных клеток. При классической болезни VHL одного аллеля дикого типа в VHL, по-видимому, достаточно для поддержания нормальной сердечно-легочной функции.[14]

Уход

Предлагаемые цели для рака, связанного с VHL, включают цели пути HIF, такие как VEGF. Ингибиторы рецептора VEGF сорафениб, сунитиниб, пазопаниб, а недавно акситиниб были одобрены FDA.[10] Ингибитор mTOR рапамицин[15] аналоги эверолимус и темсиролимус или моноклональное антитело к VEGF бевацизумаб также может быть вариант.

Поскольку железо, 2-оксоглутарат и кислород необходимы для инактивации HIF, было высказано предположение, что недостаток этих кофакторов может снизить способность гидроксилаз инактивировать HIF. Недавнее исследование показало, что в клетках с высокой активацией HIF даже в насыщенной кислородом среде происходило обратное действие путем снабжения клеток аскорбатом.[16] Таким образом, Витамин С может быть потенциальным средством лечения опухолей, индуцированных HIF.

Взаимодействия

Было показано, что опухолевый супрессор фон Хиппеля-Линдау взаимодействовать с:

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000134086 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000033933 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Бен-Сковронек I, Козачук С (2015). «Синдром фон Хиппеля – Линдау». Гормональные исследования в педиатрии. 84 (3): 145–52. Дои:10.1159/000431323. PMID  26279462.
  6. ^ "Entrez Gene: опухолевый супрессор VHL фон Хиппеля-Линдау".
  7. ^ Чзык-Кшеска М.Ф., Меллер Дж. (Апрель 2004 г.). «Подавитель опухолей фон Хиппеля – Линдау: не только палач HIF». Тенденции в молекулярной медицине. 10 (4): 146–9. Дои:10.1016 / молмед.2004.02.004. PMID  15162797.
  8. ^ а б Максвелл, 2005
  9. ^ Салама Р., Массон Н., Симпсон П., Сесельски Л.К., Сан М., Тиан Ю.М., Рэтклифф П.Дж., Крот Д.Р. (2015). «Гетерогенные эффекты активации прямого пути гипоксии при раке почки». PLOS ONE. 10 (8): e0134645. Дои:10.1371 / journal.pone.0134645. ЧВК  4532367. PMID  26262842.
  10. ^ а б c d е Kaelin WG (январь 2007 г.). "Белок-супрессор опухоли фон Хиппеля-Линдау и светлоклеточная карцинома почек". Клинические исследования рака. 13 (2, часть 2): 680–684 с. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-06-1865. PMID  17255293.
  11. ^ Brugarolas J, Lei K, Hurley RL, Manning BD, Reiling JH, Hafen E, Witters LA, Ellisen LW, Kaelin WG (декабрь 2004 г.). «Регулирование функции mTOR в ответ на гипоксию с помощью REDD1 и опухолевого супрессорного комплекса TSC1 / TSC2». Гены и развитие. 18 (23): 2893–904. Дои:10.1101 / gad.1256804. ЧВК  534650. PMID  15545625.
  12. ^ а б Kaelin WG (сентябрь 2002 г.). «Молекулярные основы синдрома наследственного рака ВХЛ». Обзоры природы. Рак. 2 (9): 673–82. Дои:10.1038 / nrc885. PMID  12209156. S2CID  20186415.
  13. ^ Депутат Лолкемы, Мехра Н., Йорна А.С., ван Бист М., Джайлс Р.Х., Voest EE (декабрь 2004 г.). «Белок-супрессор опухоли фон Хиппеля-Линдау влияет на динамику микротрубочек на периферии клетки». Экспериментальные исследования клеток. 301 (2): 139–46. Дои:10.1016 / j.yexcr.2004.07.016. PMID  15530850.
  14. ^ Форменти Ф, Бир PA, Крофт QP, Доррингтон К.Л., Гейл Д.П., Лаппин Т.Р., Лукас Г.С., Махер Э.Р., Максвелл PH, МакМаллин М.Ф., О'Коннор Д.Ф., Перси М.Дж., Пью К.В., Рэтклифф П.Дж., Смит Т.Г., Талбот Н.П., Роббинс PA (июнь 2011 г.). «Сердечно-легочная функция при двух нарушениях пути индуцируемого гипоксией фактора (HIF) человека: болезнь фон Хиппеля – Линдау и мутация, связанная с увеличением функции HIF-2alpha». Журнал FASEB. 25 (6): 2001–11. Дои:10.1096 / fj.10-177378. ЧВК  3159892. PMID  21389259.
  15. ^ Kaelin WG (сентябрь 2004 г.). "Ген-супрессор опухоли фон Хиппеля-Линдау и рак почки". Клинические исследования рака. 10 (18, часть 2): 6290S – 5S. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-sup-040025. PMID  15448019.
  16. ^ Ноулз Х.Дж., Раваль Р.Р., Харрис А.Л., Рэтклифф П.Дж. (апрель 2003 г.). «Влияние аскорбата на активность фактора, индуцируемого гипоксией в раковых клетках». Исследования рака. 63 (8): 1764–8. PMID  12702559.
  17. ^ а б c Menon S, Tsuge T, Dohmae N, Takio K, Wei N (2008). «Ассоциация SAP130 / SF3b-3 с комплексами убиквитин-лигазы Cullin-RING и ее регулирование сигнаносомой COP9». BMC Биохимия. 9: 1. Дои:10.1186/1471-2091-9-1. ЧВК  2265268. PMID  18173839.
  18. ^ а б c Юинг Р.М., Чу П., Элизма Ф., Ли Х., Тейлор П., Клими С. и др. (2007). «Крупномасштабное картирование белок-белковых взаимодействий человека с помощью масс-спектрометрии». Молекулярная системная биология. 3: 89. Дои:10.1038 / msb4100134. ЧВК  1847948. PMID  17353931.
  19. ^ а б c Ооо М., Такаги Ю., Асо Т., Стеббинс К.Э., Павлетич Н.П., Збар Б., Конавей Р.К., Конавей Д.В., Келин В.Г. (декабрь 1999 г.). «Синтетические пептиды определяют критические контакты между элонгином C, элонгином B и белком фон Хиппеля – Линдау». Журнал клинических исследований. 104 (11): 1583–91. Дои:10.1172 / JCI8161. ЧВК  481054. PMID  10587522.
  20. ^ а б c Хакер К.Е., Ли СМ, ​​Ратмелл В.К. (2008). Чжан Б. (ред.). «Мутации VHL типа 2B сохраняют сложную форму и функцию VBC». PLOS ONE. 3 (11): e3801. Дои:10.1371 / journal.pone.0003801. ЧВК  2583047. PMID  19030229.
  21. ^ Камура Т., Буриан Д., Ян К., Шмидт С.Л., Лейн В.С., Керидо Е., Брантон П.Е., Шилатифард А., Конавей Р.К., Конавей Д.В. (август 2001 г.). «Muf1, новый белок с богатым лейцином повтора, взаимодействующий с Elongin BC, который может собираться с Cul5 и Rbx1 для восстановления убиквитинлигазы». Журнал биологической химии. 276 (32): 29748–53. Дои:10.1074 / jbc.M103093200. PMID  11384984.
  22. ^ а б Чжоу М.И., Ван Х., Росс Дж. Дж., Кузьмин И., Сюй С., Коэн Х. Т. (октябрь 2002 г.). "Супрессор опухолей фон Хиппеля-Линдау стабилизирует новый растительный гомеодоменный белок Jade-1". Журнал биологической химии. 277 (42): 39887–98. Дои:10.1074 / jbc.M205040200. PMID  12169691.
  23. ^ а б Цучия Х, Иседа Т, Хино О (июль 1996 г.). «Идентификация связывания нового белка (VBP-1) с продуктом гена-супрессора опухоли фон Хиппеля-Линдау (VHL)». Исследования рака. 56 (13): 2881–5. PMID  8674032.
  24. ^ а б Mahon PC, Hirota K, Semenza GL (октябрь 2001 г.). «FIH-1: новый белок, который взаимодействует с HIF-1альфа и VHL, чтобы опосредовать репрессию транскрипционной активности HIF-1». Гены и развитие. 15 (20): 2675–86. Дои:10.1101 / gad.924501. ЧВК  312814. PMID  11641274.
  25. ^ а б c Kim BY, Kim H, Cho EJ, Youn HD (февраль 2008 г.). «Nur77 активирует HIF-альфа, ингибируя pVHL-опосредованную деградацию». Экспериментальная и молекулярная медицина. 40 (1): 71–83. Дои:10.3858 / emm.2008.40.1.71. ЧВК  2679322. PMID  18305400.
  26. ^ а б c Мин Дж. Х., Ян Х., Иван М., Гертлер Ф., Келин В. Г., Павлетич Н. П. (июнь 2002 г.). «Структура комплекса HIF-1alpha -pVHL: узнавание гидроксипролина в передаче сигналов». Наука. 296 (5574): 1886–9. Дои:10.1126 / science.1073440. PMID  12004076. S2CID  19641938.
  27. ^ а б Кукуруза PG, McDonald ER, Герман Дж. Г., Эль-Дейри WS (ноябрь 2003 г.). «Tat-связывающий белок-1, компонент протеасомы 26S, вносит вклад в функцию убиквитин-лигазы E3 белка фон Хиппеля-Линдау». Природа Генетика. 35 (3): 229–37. Дои:10,1038 / ng1254. PMID  14556007. S2CID  22798700.
  28. ^ Ли З, Ван Д., На Х, Шон С.Р., Мессинг Э.М., Ву Г. (апрель 2003 г.). «Белок VHL привлекает новый белок домена KRAB-A для подавления транскрипционной активности HIF-1alpha». Журнал EMBO. 22 (8): 1857–67. Дои:10.1093 / emboj / cdg173. ЧВК  154465. PMID  12682018.
  29. ^ Танимото К., Макино Ю., Перейра Т., Поеллингер Л. (август 2000 г.). "Механизм регуляции индуцируемого гипоксией фактора-1 альфа белком-супрессором опухоли фон Хиппеля-Линдау". Журнал EMBO. 19 (16): 4298–309. Дои:10.1093 / emboj / 19.16.4298. ЧВК  302039. PMID  10944113.
  30. ^ Ю Ф, Уайт С.Б., Чжао Кью, Ли Ф.С. (август 2001 г.). «Связывание HIF-1альфа с VHL регулируется чувствительным к стимулам гидроксилированием пролина». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 98 (17): 9630–5. Дои:10.1073 / pnas.181341498. ЧВК  55503. PMID  11504942.
  31. ^ Jung JE, Kim HS, Lee CS, Shin YJ, Kim YN, Kang GH, Kim TY, Juhnn YS, Kim SJ, Park JW, Ye SK, Chung MH (октябрь 2008 г.). «STAT3 ингибирует деградацию HIF-1альфа за счет pVHL-опосредованного убиквитинирования». Экспериментальная и молекулярная медицина. 40 (5): 479–85. Дои:10.3858 / emm.2008.40.5.479. ЧВК  2679355. PMID  18985005.
  32. ^ Андре Х., Перейра Т.С. (октябрь 2008 г.). «Идентификация альтернативного механизма деградации индуцируемого гипоксией фактора-1альфа». Журнал биологической химии. 283 (43): 29375–84. Дои:10.1074 / jbc.M805919200. ЧВК  2662024. PMID  18694926.
  33. ^ Пак Ю.К., Ан Д.Р., О М., Ли Т., Ян Э. Г., Сон М., Пак Х. (июль 2008 г.). «Донор оксида азота, (+/-) - S-нитрозо-N-ацетилпеницилламин, стабилизирует трансактивный индуцируемый гипоксией фактор-1альфа, ингибируя рекрутинг фон Хиппеля – Линдау и гидроксилирование аспарагина». Молекулярная фармакология. 74 (1): 236–45. Дои:10.1124 / моль 108.045278. PMID  18426857. S2CID  31675735.
  34. ^ а б Ли З, На Х, Ван Д., Шон С. Р., Мессинг Э. М., Ву Г. (февраль 2002 г.). «Убиквитинирование нового деубиквитинирующего фермента требует прямого связывания с опухолевым супрессорным белком фон Хиппеля-Линдау». Журнал биологической химии. 277 (7): 4656–62. Дои:10.1074 / jbc.M108269200. PMID  11739384.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка