HSPA1L - HSPA1L

HSPA1L
Белок HSPA1L PDB 1hjo.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыHSPA1L, HSP70-1L, HSP70-HOM, HSP70T, hum70t, белок теплового шока семейства A (Hsp70) член 1, например
Внешние идентификаторыOMIM: 140559 MGI: 96231 ГомолоГен: 135835 Генные карты: HSPA1L
Расположение гена (человек)
Хромосома 6 (человек)
Chr.Хромосома 6 (человек)[1]
Хромосома 6 (человек)
Геномное расположение HSPA1L
Геномное расположение HSPA1L
Группа6п21.33Начните31,809,619 бп[1]
Конец31,815,283 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE HSPA1L 210189 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
ВидыЧеловекМышь
Entrez

3305

15482

Ансамбль

ENSMUSG00000007033

UniProt

P34931

P16627

RefSeq (мРНК)

NM_005527

NM_013558

RefSeq (белок)

NP_005518

NP_038586

Расположение (UCSC)Chr 6: 31,81 - 31,82 МбChr 17: 34.97 - 34.98 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Белок теплового шока 70 кДа 1 л это белок что у людей кодируется HSPA1L ген на хромосоме 6.[5][6][7] В составе белка теплового шока 70 (Hsp70 ) семья и шаперонный белок, это способствует правильному складыванию новых переведено и неправильно свернутые белки, а также стабилизируют или разрушают мутантные белки.[7][8] Его функции вносят вклад в биологические процессы, в том числе преобразование сигнала, апоптоз, белковый гомеостаз и рост клеток и дифференциация.[8][9] Это было связано с большим количеством раки, нейродегенеративные заболевания, ячейка старение и старение, и Болезнь трансплантат против хозяина.[8][9][10]

Структура

Этот ген кодирует белок теплового шока 70 кДа и расположен в главный комплекс гистосовместимости область класса III в кластере с двумя близкородственными генами, которые также кодируют изоформы белка теплового шока 70 кДа.[7] В аминокислота последовательность кодируемого белка на 90% гомологична изоформам HSPA1A и HSPA1B.[11] Как белок Hsp70, он имеет C-терминал белковый субстрат-связывающий домен и N-концевой АТФ -связывающий домен.[12][13][14][15] Субдомен-связывающий домен состоит из двух субдоменов, двухслойного субдомена β-сэндвича (SBDβ) и α-спирального субдомена (SBDα), которые соединены петлей Lα, β. SBDβ содержит карман для связывания пептида, тогда как SBDα служит крышкой, закрывающей щель для связывания субстрата. Связывающий домен АТФ состоит из четырех субдоменов, разделенных на две доли центральным карманом связывания АТФ / АДФ.[14] Два концевых домена связаны между собой консервативной областью, называемой петлей LL, 1, которая имеет решающее значение для аллостерическая регуляция. Неструктурированная область в самом конце C-терминала считается местом стыковки для ко-шапероны.[14][15]

Поскольку кДНК клон этого гена содержит 119 п.н. 5 'UTR, вполне вероятно что HSPA1L содержит один или несколько интроны в собственном 5 'UTR.[11]

Функция

В целом, HSPA1L широко распределяется по тканям в небольших количествах, но, в частности, он конститутивно и обильно экспрессируется в тканях. яичко.[15][16]

Наряду с другими белками теплового шока, этот белок стабилизирует существующие белки от агрегации и опосредует сворачивание вновь транслированных белков в цитозоль И в органеллы.[8][9] Чтобы правильно сворачивать ненативные белки, этот белок взаимодействует с гидрофобными пептидными сегментами белков АТФ-контролируемым образом. Хотя точный механизм до сих пор остается неясным, существует по крайней мере два альтернативных способа действия: кинетическое разделение и локальное развертывание. При кинетическом разделении Hsp70 повторно связываются и высвобождают субстраты в циклах, которые поддерживают низкие концентрации свободных субстрат. Это эффективно предотвращает агрегацию, позволяя свободным молекулам сворачиваться до нативного состояния. При локальном разворачивании циклы связывания и высвобождения вызывают локальное разворачивание в субстрате, что помогает преодолеть кинетические барьеры для сворачивания в нативное состояние. В конечном счете, его роль в сворачивании белка способствует его функции в передаче сигнала, апоптозу, гомеостазу белка, а также росту и дифференцировке клеток.[8][9]

Помимо процесса сворачивания, транспорта и деградации белков, этот член Hsp70 может сохранять функцию мутантных белков. Тем не менее, эффекты этих мутаций все еще могут проявляться, когда шапероны Hsp70 подавляются во время стрессовых условий.[8] Кроме того, этот белок увеличивает антиген -специфический опухолевый иммунитет за счет более эффективной презентации антигена цитотоксические Т-клетки.[9] Хотя он имеет близкую гомологию с HSPA1A и HSPA1B, он регулируется по-разному и не индуцируется нагреванием.[11]

Клиническое значение

Белки-члены Hsp70 являются важными составляющими апоптоза. Во время нормального эмбриологический процессов или во время повреждения клеток (например, ишемия-реперфузия во время сердечные приступы и удары ) или во время разработки и процессов в рак, апоптотическая клетка претерпевает структурные изменения, включая сжатие клеток, образование пузырей плазматической мембраны, ядерную конденсацию и фрагментацию ДНК и ядро. Далее следует фрагментация на апоптотические тельца, которые быстро удаляются фагоциты, тем самым предотвращая воспалительный ответ.[17] Это способ гибели клеток, определяемый характерными морфологическими, биохимическими и молекулярными изменениями. Сначала он был описан как «усадочный некроз», а затем этот термин был заменен на апоптоз, чтобы подчеркнуть его противоположную роль. митоз в кинетике тканей. На более поздних стадиях апоптоза вся клетка становится фрагментированной, образуя ряд апоптотических телец, связанных с плазматической мембраной, которые содержат ядерные и / или цитоплазматические элементы. Ультраструктурный вид некроз Совершенно иначе, основными признаками которого являются набухание митохондрий, разрушение плазматической мембраны и распад клеток. Апоптоз встречается во многих физиологический и патологический процессы. Он играет важную роль во время эмбриональный развитие как запрограммированная гибель клеток и сопровождает множество нормальных инволюционных процессов, в которых оно служит механизмом для удаления «нежелательных» клеток.

Белки-члены Hsp70, включая Hsp72, ингибируют апоптоз, воздействуя на каспаза -зависимый путь и против агентов, вызывающих апоптоз, таких как фактор некроза опухоли-α (TNFα), стауроспорин, и доксорубицин. Эта роль приводит к его вовлечению во многие патологические процессы, такие как онкогенез, нейродегенерация и старение. В частности, сверхэкспрессия HSP72 была связана с развитием некоторых видов рака, таких как гепатоцеллюлярная карцинома, рак желудка, рак толстой кишки, рак груди, и рак легких, что привело к его использованию в качестве прогностический маркер для этих видов рака.[9] Повышенный уровень Hsp70 в опухолевых клетках может увеличиваться злокачественная опухоль и устойчивость к терапии за счет образования комплексов и, следовательно, стабилизации онкофетальных белков и продуктов и их транспортировки во внутриклеточные участки, тем самым способствуя пролиферации опухолевых клеток.[8][9] В результате стратегии противоопухолевой вакцины для Hsp70 оказались очень успешными на животных моделях и прошли клинические испытания.[9] С другой стороны, сверхэкспрессия Hsp70 может смягчить эффекты нейродегенеративных заболеваний, таких как Болезнь Альцгеймера, Болезнь Паркинсона (PD), Болезнь Хантингтона, и спиноцеребеллярная атаксия, а также старение и старение клеток, наблюдаемые у долгожителей, подвергшихся воздействию теплового шока.[8] HSPA1L может бороться с БП путем совместной регуляции перемещение из Паркин к повреждению митохондрии, тем самым облегчая их удаление.[16]

HSPA1L также участвует в реакции «трансплантат против хозяина» (GVHD) и может служить диагностическим / прогностическим биомаркером.[10] Полиморфизмы в HSPA1L ген, особенно в домене связывания субстрата, были связаны с заболеванием.[15]

Взаимодействия

Было показано, что HSPA1L взаимодействовать с участием ПАРК2.[16]

использованная литература

  1. ^ а б c ENSG00000226704, ENSG00000236251, ENSG00000204390, ENSG00000206383 GRCh38: выпуск Ensembl 89: ENSG00000234258, ENSG00000226704, ENSG00000236251, ENSG00000204390, ENSG00000206 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000007033 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Ито Й, Андо А., Андо Х, Андо Дж, Сайджо Й, Иноко Х, Фудзимото Х (август 1998 г.). «Геномная структура сперматид-специфического гена гомолога hsp70, расположенного в районе класса III главного комплекса гистосовместимости мыши и человека». Журнал биохимии. 124 (2): 347–53. Дои:10.1093 / oxfordjournals.jbchem.a022118. PMID  9685725.
  6. ^ Исихара М., Оно С. (ноябрь 1997 г.). «Генетическое влияние на саркоидоз». Глаз. 11. 11 (2): 155–61. Дои:10.1038 / глаз.1997.44. PMID  9349405.
  7. ^ а б c «Ген Entrez: HSPA1L, подобный белку 1 теплового шока 70 кДа».
  8. ^ а б c d е ж г час Майер М.П., ​​Букау Б. (март 2005 г.). «Шапероны Hsp70: клеточные функции и молекулярный механизм». Клеточные и молекулярные науки о жизни. 62 (6): 670–684. Дои:10.1007 / s00018-004-4464-6. ЧВК  2773841. PMID  15770419.
  9. ^ а б c d е ж г час Ван X, Ван Цюй, Линь Х, Ли С., Сун Л., Ян И (февраль 2013 г.). «HSP72 и gp96 при гастроэнтерологическом раке». Clinica Chimica Acta; Международный журнал клинической химии. 417: 73–9. Дои:10.1016 / j.cca.2012.12.017. PMID  23266770.
  10. ^ а б Атарод С., Тернер Б., Пирс К.Ф., Ахмед С.С., Норден Дж., Богуниа-Кубик К., Ван XN, Коллин М., Дикинсон А.М. (февраль 2015 г.). «Повышенный уровень мРНК HSPA1L коррелирует с болезнью трансплантат против хозяина». Иммунология трансплантологии. 32 (3): 188–94. Дои:10.1016 / j.trim.2015.02.002. PMID  25680846.
  11. ^ а б c Ито Й, Андо А., Андо Х, Андо Дж, Сайджо Й, Иноко Х, Фудзимото Х (август 1998 г.). «Геномная структура гена-гомолога сперматид-специфического hsp70, расположенного в области класса III главного комплекса гистосовместимости мыши и человека». Журнал биохимии. 124 (2): 347–53. Дои:10.1093 / oxfordjournals.jbchem.a022118. PMID  9685725.
  12. ^ Ravagnan L, Gurbuxani S, Susin SA, Maisse C, Daugas E, Zamzami N, Mak T, Jäättelä M, Penninger JM, Garrido C, Kroemer G (сентябрь 2001 г.). «Белок теплового шока 70 противодействует фактору, вызывающему апоптоз». Nat. Cell Biol. 3 (9): 839–43. Дои:10.1038 / ncb0901-839. PMID  11533664. S2CID  21164493.
  13. ^ Чжан Б., Жун Р., Ли Х, Пэн Х, Сюн Л., Ван И, Ю Х, Мао Х (2015). «Белок теплового шока 72 подавляет апоптоз за счет повышения стабильности X-связанного ингибитора белка апоптоза при ишемии / реперфузии почек». Мол Мед Реп. 11 (3): 1793–9. Дои:10.3892 / mmr.2014.2939. ЧВК  4270332. PMID  25394481.
  14. ^ а б c Чжан П., Лей Джи, Мерфи М.Э., Джордж Д.Л., Марморштейн Р. (2014). «Кристаллическая структура индуцируемого стрессом домена связывания субстрата человеческого белка теплового шока 70 в комплексе с пептидным субстратом». PLOS ONE. 9 (7): e103518. Bibcode:2014PLoSO ... 9j3518Z. Дои:10.1371 / journal.pone.0103518. ЧВК  4110032. PMID  25058147.
  15. ^ а б c d Вишневска М., Карлберг Т., Лехтио Л., Йоханссон И., Котенева Т., Моче М., Шюлер Х. (11 января 2010 г.). «Кристаллические структуры доменов АТФазы четырех изоформ Hsp70 человека: HSPA1L / Hsp70-hom, HSPA2 / Hsp70-2, HSPA6 / Hsp70B 'и HSPA5 / BiP / GRP78». PLOS ONE. 5 (1): e8625. Bibcode:2010PLoSO ... 5,8625 Вт. Дои:10.1371 / journal.pone.0008625. ЧВК  2803158. PMID  20072699.
  16. ^ а б c Hasson SA, Kane LA, Yamano K, Huang CH, Sliter DA, Buehler E, Wang C, Heman-Ackah SM, Hessa T., Guha R, Martin SE, Youle RJ (декабрь 2013 г.). «Скрининг с высоким содержанием РНКи по всему геному выявляет регуляторы паркина выше митофагии». Природа. 504 (7479): 291–5. Bibcode:2013Натура.504..291H. Дои:10.1038 / природа12748. ЧВК  5841086. PMID  24270810.
  17. ^ Керр Дж. Ф., Уилли А. Х., Карри А. Р. (август 1972 г.). «Апоптоз: основной биологический феномен с широким спектром влияния на кинетику тканей». Британский журнал рака. 26 (4): 239–57. Дои:10.1038 / bjc.1972.33. ЧВК  2008650. PMID  4561027.

дальнейшее чтение

внешние ссылки