Кластерин - Clusterin
Кластерин (аполипопротеин J) представляет собой гетеродимер с дисульфидной связью 75-80 кДа. белок связанные с очисткой от клеточного мусора и апоптоз.[5] У человека кластерин кодируется CLU ген на хромосоме 8.[6] CLU - это молекулярный шаперон несет ответственность за помощь сворачивание белка из секретный белки, и три его изоформы были по-разному вовлечены в про- или антиапоптотический процессы. Благодаря этой функции CLU участвует во многих болезни относится к окислительный стресс, включая нейродегенеративные заболевания, раки, воспалительные заболевания, и старение.[7][8][9]
Структура
В CLU ген содержит девять экзоны и экспрессирует три изоформы альтернативно сращенный на первом экзоне.[7] Все закодированные изоформы белков локализуются в разных субклеточные компартменты: одна изоформа локализуется в ядро; вторая изоформа локализуется в цитоплазма; а третий секретируется из клетки.[7][9] Они также выполняют противоположные функции: ядерный CLU связывает Ku70 выпустить BAX и вызывают апоптоз, тогда как цитозольные и секреторные изоформы ингибируют апоптоз.[7][8] Ядерная изоформа кодирует белок 49 кДа, а секреторная изоформа, которая является основным транскриптом гена, кодирует белок 75-80 кДа после созревания (гликозилирование, секреция и димеризация ).[7][8] Зрелый белок представляет собой гетеродимерный, связанный дисульфидной связью, состоящий из 449 остатков. гликопротеин состоит из двух подразделения 40 кДа α- и β-цепей.[7][8][9]
Функция
Кластерин был впервые обнаружен в жидкости яичка барана, где он показал признаки кластеризации с клетками сертоли и эритроцитами крысы, отсюда и его название.[10]
CLU является членом малого белок теплового шока семья и, таким образом, молекулярный шаперон. В отличие от большинства других белков-шаперонов, которые помогают внутриклеточный белков, CLU - это Гольджи шаперон, который способствует сворачиванию секретируемых белков в АТФ -независимый способ.[9] Ген является высококонсервативным у видов, а белок широко распространен во многих тканях и органах, где он участвует в ряде биологических процессов, включая липид транспорт, переработка мембран, клеточная адгезия, запрограммированная гибель клеток, и дополнять -опосредованный лизис клеток.[7][8][9] Сверхэкспрессия секреторной изоформы CLU защищает клетку от апоптоза, вызванного клеточным стрессом, таким как химиотерапия, лучевая терапия, или же андроген /эстроген истощение. CLU способствует выживанию клеток несколькими способами, включая ингибирование BAX на митохондриальной мембране, активацию фосфатидилинозитол-3-киназа /протеинкиназа B путь, модуляция киназа, регулируемая внеклеточными сигналами (ERK) 1/2 сигнализация и матричная металлопептидаза-9 выражение, продвижение ангиогенез, и посредничество ядерного фактора каппа B (NF-κB ) путь. Между тем, его подавление позволяет p53 активация, которая затем искажает соотношение проапоптоз: антиапоптоз присутствующего Семейство bcl-2 членов, в результате чего митохондриальный дисфункция и гибель клеток. p53 может также транскрипционно репрессировать секреторный CLU для дальнейшего продвижения проапоптотического каскада.[7]
Клинические ассоциации
Два независимых полногеномные ассоциации исследований обнаружил статистическую связь между SNP в гене кластерина и риск иметь Болезнь Альцгеймера. Дальнейшие исследования показали, что у людей с болезнью Альцгеймера больше кластерина в крови, и что уровни кластерина в крови коррелируют с более быстрым когнитивным снижением у людей с болезнью Альцгеймера, но не обнаружили, что уровни кластерина предсказывают начало болезни Альцгеймера.[11][12][13][14] Помимо болезни Альцгеймера, CLU участвует в других нейродегенеративных заболеваниях, таких как Болезнь Хантингтона.[8]
CLU может способствовать онкогенезу, облегчая связывание BAX-KLU70 и, следовательно, предотвращая локализацию BAX в внешняя митохондриальная мембрана для стимуляции гибели клеток. В светлоклеточная почечно-клеточная карцинома, CLU управляет сигнализацией ERK 1/2 и матрицей металлопептидаза -9 экспрессия, способствующая развитию опухоли миграция клеток, вторжение и метастаз. В эпителиальный рак яичников, CLU продвигает ангиогенез и химиорезистент. Другие пути, в которых участвует CLU, чтобы преуменьшить значение апоптоза в опухолевых клетках, включают: Путь PI3K / AKT / mTOR и путь NF-κB. В отличие от большинства других видов рака, которые имеют повышенную регуляцию уровня CLU для увеличения выживаемости опухолевых клеток, яичко семинома имеет пониженную регуляцию уровня CLU, что повышает чувствительность к химиотерапевтическим процедурам. Другие виды рака, в которые вовлечена CLU, включают: рак молочной железы, панкреатический рак, гепатоцеллюлярная карцинома, и меланома.
Как видно из его ключевой роли в развитии рака, CLU может служить терапевтической мишенью для борьбы с ростом опухоли и химиорезистентностью. Исследования показали, что ингибирование CLU приводит к повышению эффективности химиотерапевтических агентов по уничтожению опухолевых клеток.[7] Особенно, Custirsen, антисмысловой олигонуклеотид, который блокирует транскрипт мРНК CLU, белок теплового шока 90 (HSP90 ) ингибиторной активности за счет подавления реакции теплового шока у кастратоустойчивых рак простаты, и в настоящее время находится в III фаза испытаний.[7][9]
Активность CLU также вовлечена в инфекционные заболевания, такие как гепатит С. CLU вызван стрессом гепатита C вирусная инфекция, что нарушает глюкоза регулирование. Затем белок-шаперон способствует сборке вируса гепатита С, стабилизируя его ядро и единицы NS5A.[9] Выражение CLU в почка также играет роль в почечные заболевания, Такие как нефропатический цистиноз, что является основной причиной Синдром Фанкони.[8] В дополнение к вышеуказанным заболеваниям, CLU был связан с другими состояниями, возникающими в результате окислительного повреждения, включая старение, гломерулонефрит, атеросклероз, и инфаркт миокарда.[8][9]
Взаимодействия
Было показано, что CLU взаимодействует с Ku70.[7]
Рекомендации
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000120885 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000022037 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ Джонс С.Е., Джомари К. (май 2002 г.). «Кластерин». Международный журнал биохимии и клеточной биологии. 34 (5): 427–31. Дои:10.1016 / S1357-2725 (01) 00155-8. PMID 11906815.
- ^ «Энтрез Джин: кластерин».
- ^ а б c d е ж грамм час я j k Колтай Т. (2014). «Кластерин: ключевой игрок в химиорезистентности рака и его ингибировании». ОнкоЦели и терапия. 7: 447–56. Дои:10.2147 / OTT.S58622. ЧВК 3964162. PMID 24672247.
- ^ а б c d е ж грамм час Сансанвал П., Ли Л., Сарвал М.М. (март 2015 г.). «Ингибирование внутриклеточного кластерина снижает гибель клеток при нефропатическом цистинозе». Журнал Американского общества нефрологов. 26 (3): 612–25. Дои:10.1681 / ASN.2013060577. ЧВК 4341467. PMID 25071085.
- ^ а б c d е ж грамм час Лин СС, Цай П., Сунь Х.Й., Сюй МС, Ли Дж. К., Ву И. К., Цао С. В., Чанг Т. Т., Янг К. С. (ноябрь 2014 г.). «Аполипопротеин J, молекулярный шаперон с повышенным уровнем глюкозы, стабилизирует ядро и NS5A, способствуя выработке вирионов вируса инфекционного гепатита С.». Журнал гепатологии. 61 (5): 984–93. Дои:10.1016 / j.jhep.2014.06.026. PMID 24996046.
- ^ Фриц И.Б., Бурдзи К., Сетчелл Б., Блащук О. (июнь 1983 г.). «Жидкость семенников Ram rete содержит белок (кластерин), который влияет на межклеточные взаимодействия in vitro». Биология размножения. 28 (5): 1173–88. Дои:10.1095 / биолрепрод28.5.1173. PMID 6871313.
- ^ Гарольд Д., Абрахам Р., Холлингворт П., Симс Р., Герриш А., Хамшер М.Л., Пахва Дж. С., Москвина В., Доузелл К., Уильямс А., Джонс Н., Томас С., Стреттон А., Морган А. Р., Лавстон С., Пауэлл Дж., Проитси П. , Люптон МК, Брейн С., Рубинштейн Д.К., Гилл М., Лоулор Б., Линч А., Морган К., Браун К.С., Пассмор П.А., Крейг Д., МакГиннесс Б., Тодд С., Холмс К., Манн Д., Смит А.Д., Лав С., Кехо П.Г., Харди Дж., Мид С., Фокс Н., Россор М., Коллиндж Дж., Майер В., Йессен Ф., Шюрманн Б., Хойн Р., ван ден Бюссе Х., Хойзер I, Корнхубер Дж., Вильтфанг Дж., Дихганс М., Фрелих Л., Хампель H, Hüll M, Rujescu D, Goate AM, Kauwe JS, Cruchaga C, Nowotny P, Morris JC, Mayo K, Sleegers K, Bettens K, Engelborghs S, De Deyn PP, Van Broeckhoven C, Livingston G, Bass NJ, Gurling H, McQuillin A, Gwilliam R, Deloukas P, Al-Chalabi A, Shaw CE, Tsolaki M, Singleton AB, Guerreiro R, Mühleisen TW, Nöthen MM, Moebus S, Jöckel KH, Klopp N, Wichmann HE, Carrasquillo MM, Pankratz В.С., Юнкин С.Г., Холманс П.А., О'Донован М., Оуэн М.Дж., Уильямс Дж. (Октябрь 2009 г.). «Полногеномное ассоциативное исследование выявляет варианты CLU и PICALM, связанные с болезнью Альцгеймера». Природа Генетика. 41 (10): 1088–93. Дои:10,1038 / нг.440. ЧВК 2845877. PMID 19734902. Сложить резюме – Журнал Тайм (2009-09-06).
- ^ Lambert JC, Heath S, Even G, Campion D, Sleegers K, Hiltunen M, Combarros O, Zelenika D, Bullido MJ, Tavernier B, Letenneur L, Bettens K, Berr C, Pasquier F, Fiévet N, Barberger-Gateau P, Engelborghs S, De Deyn P, Mateo I, Franck A, Helisalmi S, Porcellini E, Hanon O, de Pancorbo MM, Lendon C, Dufouil C, Jaillard C, Leveillard T, Alvarez V, Bosco P, Mancuso M, Panza F, Nacmias B, Bossù P, Piccardi P, Annoni G, Seripa D, Galimberti D, Hannequin D, Licastro F, Soininen H, Ritchie K, Blanché H, Dartigues JF, Tzourio C, Gut I, Van Broeckhoven C, Alpérovitch A, Lathrop M, Amouyel P (октябрь 2009 г.). «Полногеномное ассоциативное исследование выявляет варианты CLU и CR1, связанные с болезнью Альцгеймера». Природа Генетика. 41 (10): 1094–9. Дои:10,1038 / нг.439. PMID 19734903. S2CID 24530130.
- ^ Schrijvers EM, Koudstaal PJ, Hofman A, Breteler MM (апрель 2011 г.). «Кластерин плазмы и риск болезни Альцгеймера». JAMA. 305 (13): 1322–6. Дои:10.1001 / jama.2011.381. PMID 21467285.
- ^ «Белок плазмы, по-видимому, связан с развитием и тяжестью болезни Альцгеймера». 2010.
дальнейшее чтение
- Krumbiegel M, Pasutto F, Mardin CY, Weisschuh N, Paoli D, Gramer E, Zenkel M, Weber BH, Kruse FE, Schlötzer-Schrehardt U, Reis A (июнь 2009 г.). «Изучение функциональных генов-кандидатов на генетическую ассоциацию у немецких пациентов с синдромом псевдоэксфолиации и псевдоэксфолиативной глаукомой». Исследовательская офтальмология и визуализация. 50 (6): 2796–801. Дои:10.1167 / iovs.08-2339. PMID 19182256.
- Cerhan JR, Novak AJ, Fredericksen ZS, Wang AH, Liebow M, Call TG, Dogan A, Witzig TE, Ansell SM, Habermann TM, Kay NE, Slager SL (июнь 2009 г.). «Риск неходжкинской лимфомы в связи с вариациями зародышевой линии в генах комплемента». Британский журнал гематологии. 145 (5): 614–23. Дои:10.1111 / j.1365-2141.2009.07675.x. ЧВК 2820509. PMID 19344414.
- Тругак И.П., Гонос Е.С. (ноябрь 2002 г.). «Кластерин / аполипопротеин J при старении и раке человека». Международный журнал биохимии и клеточной биологии. 34 (11): 1430–48. Дои:10.1016 / S1357-2725 (02) 00041-9. PMID 12200037.
- Jenne DE, Tschopp J (апрель 1992 г.). «Кластерин: интригующие обличья широко выраженного гликопротеина». Тенденции в биохимических науках. 17 (4): 154–9. Дои:10.1016/0968-0004(92)90325-4. PMID 1585460.
- Столь А.Л., Кристофферссон А., Олин А.И., Олссон М.Л., Рудхуфт А.М., Проесманс В., Карпман Д. (июль 2009 г.). «Новая мутация в регуляторе комплемента кластерине при рецидивирующем гемолитико-уремическом синдроме». Молекулярная иммунология. 46 (11–12): 2236–43. Дои:10.1016 / j.molimm.2009.04.012. PMID 19446882.
- Балантину Э., Тругакос И.П., Хондроджанни Н., Маргаритис Л.Х., Гонос Э.С. (май 2009 г.). «Транскрипционная и посттрансляционная регуляция кластерина двумя основными клеточными протеолитическими путями». Свободная радикальная биология и медицина. 46 (9): 1267–74. Дои:10.1016 / j.freeradbiomed.2009.01.025. PMID 19353783.
- Вэй Л., Сюэ Т, Ван Дж., Чен Б., Лей И, Хуанг И, Ван Х, Синь Х (август 2009 г.). «Роль кластерина в прогрессировании, химиорезистентности и метастазировании рака яичников человека». Международный журнал рака. 125 (4): 791–806. Дои:10.1002 / ijc.24316. PMID 19391138. S2CID 23162609.
- Chou TY, Chen WC, Lee AC, Hung SM, Shih NY, Chen MY (май 2009 г.). «Подавление кластерина в клетках аденокарциномы легкого человека индуцирует переход от мезенхимы к эпителию посредством модуляции пути ERK / Slug». Сотовая связь. 21 (5): 704–11. Дои:10.1016 / j.cellsig.2009.01.008. PMID 19166932.
- Олсен Ш., Ма Л., Шнитцер Б., Фуллен Д. Р. (март 2009 г.). «Экспрессия кластерина при кожных CD30-положительных лимфопролиферативных заболеваниях и их гистологических имитаторах» (PDF). Журнал кожной патологии. 36 (3): 302–7. Дои:10.1111 / j.1600-0560.2008.01036.x. HDL:2027.42/73222. PMID 19220628. S2CID 8915250.
- Aigelsreiter A, Janig E, Sostaric J, Pichler M, Unterthor D, Halasz J, Lackner C, Zatloukal K, Denk H (апрель 2009 г.). «Экспрессия кластерина при холестазе, гепатоцеллюлярной карциноме и фиброзе печени». Гистопатология. 54 (5): 561–70. Дои:10.1111 / j.1365-2559.2009.03258.x. PMID 19413638. S2CID 21277859.
- Пуччи С., Маццарелли П., Паола М., Сести Ф., Фабиола С., Бутман Д.А., Дэвид Б.А., Спаньоли Л.Г., Луиджи С.Г. (февраль 2009 г.). «Интерлейкин-6 влияет на механизмы предотвращения клеточной смерти, воздействуя на взаимодействия Bax-Ku70-Clusterin при прогрессировании рака толстой кишки у человека». Клеточный цикл. 8 (3): 473–81. Дои:10.4161 / cc.8.3.7652. ЧВК 2853871. PMID 19177010.
- Trougakos IP, Lourda M, Antonelou MH, Kletsas D, Gorgoulis VG, Papassideri IS, Zou Y, Margaritis LH, Boothman DA, Gonos ES (январь 2009 г.). «Внутриклеточный кластерин подавляет митохондриальный апоптоз путем подавления активирующих p53 стрессовых сигналов и стабилизации цитозольного белкового комплекса Ku70-Bax». Клинические исследования рака. 15 (1): 48–59. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-08-1805. ЧВК 4483278. PMID 19118032.
- Боланд Дж. М., Фольпе А. Л., Хорник Дж. Л., Грогг К. Л. (август 2009 г.). «Кластерин экспрессируется в нормальных синовиоцитах и в теносиновиальных гигантоклеточных опухолях локализованного и диффузного типов: диагностические и гистогенетические последствия». Американский журнал хирургической патологии. 33 (8): 1225–9. Дои:10.1097 / PAS.0b013e3181a6d86f. PMID 19542874. S2CID 24444024.
- Chandra P, Plaza JA, Zuo Z, Diwan AH, Koeppen H, Duvic M, Medeiros LJ, Prieto VG (апрель 2009 г.). «Экспрессия кластерина коррелирует со стадией и наличием крупных клеток в грибовидном микозе». Американский журнал клинической патологии. 131 (4): 511–5. Дои:10.1309 / AJCPH43ZDVLSOSNB. PMID 19289586.
- Рицци Ф., Каккамо А. Э., Беллони Л., Беттуцци С. (май 2009 г.). «Кластерин - это полиубиквитинированный белок с коротким периодом полураспада, который контролирует судьбу клеток рака простаты». Журнал клеточной физиологии. 219 (2): 314–23. Дои:10.1002 / jcp.21671. PMID 19137541. S2CID 206047289.
- Liao FT, Lee YJ, Ko JL, Tsai CC, Tseng CJ, Sheu GT (май 2009 г.). «Вирус гепатита дельта эпигенетически усиливает экспрессию кластерина посредством ацетилирования гистонов в клетках гепатоцеллюлярной карциномы человека». Журнал общей вирусологии. 90 (Pt 5): 1124–34. Дои:10.1099 / vir.0.007211-0. PMID 19264665.
- Шаннан Б., Зейферт М., Бутман Д.А., Тильген В., Райхрат Дж. (Сентябрь 2006 г.). «Кластерин и репарация ДНК: новая функция при раке для ключевого игрока в апоптозе и контроле клеточного цикла». Журнал молекулярной гистологии. 37 (5–7): 183–8. Дои:10.1007 / s10735-006-9052-7. PMID 17048076. S2CID 20041580.
- Шаннан Б., Зайферт М., Лесков К., Уиллис Дж., Бутман Д., Тилген В., Райхрат Дж. (Январь 2006 г.). «Вызов и перспективы: роль кластерина в патогенезе, прогрессировании и терапии рака». Гибель клеток и дифференциация. 13 (1): 12–9. Дои:10.1038 / sj.cdd.4401779. PMID 16179938.
- Отова Т., Йошида Е., Сугая Н., Ясуда С., Нисимура И., Иноуэ К., Точиги М., Умекаге Т., Миягава Т., Нисида Н., Токунага К., Тани Х, Сасаки Т., Кайя Х, Окадзаки Ю. (февраль 2009 г.). «Общегеномное ассоциативное исследование панического расстройства среди населения Японии». Журнал генетики человека. 54 (2): 122–6. Дои:10.1038 / jhg.2008.17. PMID 19165232.
- Tunçdemir M, Ozturk M (декабрь 2008 г.). «Эффекты ингибитора АПФ и блокатора рецепторов ангиотензина на кластерин и апоптоз в ткани почек крыс с диабетом стрептозотоцина». Журнал молекулярной гистологии. 39 (6): 605–16. Дои:10.1007 / s10735-008-9201-2. PMID 18949565. S2CID 11598911.
внешняя ссылка
- Кластерин в Национальной медицинской библиотеке США Рубрики медицинской тематики (MeSH)
- Аполипопротеины и прикладные исследования