Полногеномное исследование ассоциации - Genome-wide association study

В генетика, а исследование ассоциации всего генома (Исследование GWA, или же GWAS), также известный как исследование ассоциации всего генома (Исследование WGA, или же WGAS), является наблюдательное исследование полногеномного набора генетические варианты у разных людей, чтобы увидеть, связан ли какой-либо вариант с признаком. GWAS обычно фокусируются на связях между однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) и признаки, подобные основным заболеваниям человека, но в равной степени могут применяться к любым другим генетическим вариантам и любым другим организмам.

Манхэттенский сюжет о GWAS
Иллюстрация Манхэттенский сюжет с изображением нескольких сильно связанных локусов риска. Каждая точка представляет собой SNP, на оси X показано расположение генома, а на оси Y - уровень ассоциации. Этот пример взят из исследования GWA, посвященного изучению микроциркуляция, поэтому вершины указывают на генетические варианты, которые чаще встречаются у лиц с сужениями мелких кровеносных сосудов.[1]

Применительно к человеческим данным исследования GWA сравнивают ДНК участников с разными фенотипы по определенному признаку или заболеванию. Этими участниками могут быть люди с заболеванием (случаи) и аналогичные люди без заболевания (контроль), или они могут быть людьми с разными фенотипами по определенному признаку, например, артериальному давлению. Этот подход известен как «сначала фенотип», в котором участники классифицируются первыми по их клиническим проявлениям, а не по клиническим проявлениям. генотип первый. Каждый человек дает образец ДНК, из которого миллионы генетические варианты читаются с использованием Массивы SNP. Если один тип варианта (один аллель ) чаще встречается у людей с этим заболеванием, вариант называется связанный с болезнью. Затем считается, что ассоциированные SNP маркируют область генома человека, которая может влиять на риск заболевания.

Исследования GWA исследуют весь геном, в отличие от методов, которые специально проверяют небольшое количество заранее определенных генетических областей. Следовательно, GWAS - это не ведомый кандидатом подход, в отличие от генные исследования, ориентированные на кандидатов. Исследования GWA идентифицируют SNP и другие варианты ДНК, связанные с заболеванием, но они не могут сами по себе указать, какие гены являются причинными.[2][3][4]

В первом успешном GWAS, опубликованном в 2002 году, изучается инфаркт миокарда.[5] Этот дизайн исследования был затем реализован в знаковом исследовании GWA 2005, в котором изучались пациенты с возрастная дегенерация желтого пятна, и нашли два SNP со значительно измененными частота аллеля по сравнению со здоровым контролем.[6] По состоянию на 2017 год, более 3000 исследований GWA на людях изучили более 1800 заболеваний и признаков, и были обнаружены тысячи ассоциаций SNP.[7] За исключением редких генетические заболевания эти ассоциации очень слабые, но, хотя они не могут объяснить большую часть риска, они дают представление о генах и путях, которые могут быть важны.

Фон

Исследования GWA обычно выявляют общие варианты с небольшой величиной эффекта (Нижний правый).[8]

Любые два человеческие геномы различаются миллионами разных способов. Есть небольшие вариации в отдельных нуклеотидах геномов (SNP ), а также многие более крупные вариации, такие как удаления, вставки и варианты числа копий. Любой из них может вызвать изменения в личных качествах человека или фенотип, который может быть любым, от риска заболевания до физических свойств, таких как рост.[9] Примерно в 2000 году, до введения исследований GWA, основным методом исследования были исследования наследования генетическая связь в семьях. Этот подход оказался очень полезным для единичные генные расстройства.[10][9][11] Однако для общих и сложных заболеваний результаты исследований генетической связи оказалось трудно воспроизвести.[9][11] Предлагаемой альтернативой исследованиям сцепления был генетическая ассоциация изучать. Этот тип исследования спрашивает, есть ли аллель из генетический вариант обнаруживается чаще, чем ожидалось, у лиц с интересующим фенотипом (например, с изучаемым заболеванием). Ранние расчеты статистической мощности показали, что этот подход может быть лучше, чем исследования сцепления при обнаружении слабых генетических эффектов.[12]

В дополнение к концептуальной структуре исследования GWA позволили несколько дополнительных факторов. Одним из них было появление биобанки, которые являются хранилищами генетического материала человека, что значительно снизило стоимость и сложность сбора достаточного количества биологических образцов для исследования.[13] Другой был Международный проект HapMap, который с 2003 года идентифицировал большинство общих SNP, опрошенных в исследовании GWA.[14] В структура гаплоблока идентифицированные проектом HapMap, также позволили сосредоточиться на подмножестве SNP, которые описывают большую часть вариации. Также разработка методов генотипирования всех этих SNP с использованием массивы генотипирования было важной предпосылкой.[15]

Методы

Пример расчета, иллюстрирующий методологию исследования GWA «случай-контроль». В аллель оценивается количество каждого измеренного SNP - в данном случае с критерий хи-квадрат - определить варианты связанный с рассматриваемой чертой. Цифры в этом примере взяты из исследования 2007 г. ишемическая болезнь сердца (CAD), который показал, что люди с G-аллелем SNP1 (rs1333049) были перепредставлены среди пациентов с ИБС.[16]

Наиболее распространенный подход исследований GWA - это case-control настройка, которая сравнивает две большие группы людей, одну здоровую контрольную группу и одну группу случаев, затронутых заболеванием. Все люди в каждой группе генотипированы по большинству общеизвестных SNP. Точное количество SNP зависит от технологии генотипирования, но обычно составляет один миллион или больше.[8] Затем для каждого из этих SNP исследуется, частота аллеля значительно отличается между случаем и контрольной группой.[17] В таких установках основной единицей для сообщения о величине эффекта является отношение шансов. Отношение шансов - это отношение двух шансов, которые в контексте исследований GWA представляют собой шансы случая для людей, имеющих определенный аллель, и шансы случая для людей, у которых нет этого же аллеля.

В качестве примера предположим, что существует два аллеля, T и C. Число лиц в группе случаев, имеющих аллель T, представлено буквой «A», а количество лиц в контрольной группе, имеющей аллель T, представлено буквой «B». . Точно так же количество индивидов в группе случаев, имеющих аллель C, представлено как «X», а количество индивидов в контрольной группе, имеющей аллель C, представлено как «Y». В этом случае отношение шансов для аллеля T равно A: B (что означает «от A к B» в стандартной терминологии шансов), деленное на X: Y, что в математической записи просто (A / B) / (X / Y).

Когда частота аллелей в группе случаев намного выше, чем в контрольной группе, отношение шансов выше 1, и наоборот для более низкой частоты аллелей. Кроме того, P-значение для значимости отношения шансов обычно рассчитывается с использованием простого критерий хи-квадрат. Нахождение отношений шансов, которые значительно отличаются от 1, является целью исследования GWA, поскольку оно показывает, что SNP связан с заболеванием.[17] Поскольку тестируется так много вариантов, стандартной практикой является требование, чтобы значение p было ниже, чем 5×10−8 вариант считать значимым.

Есть несколько вариантов этого подхода к случаю-контролю. Распространенной альтернативой исследованиям GWA методом случай-контроль является анализ количественных фенотипических данных, например высота или биомаркер концентрации или даже экспрессия гена. Аналогичным образом, альтернативная статистика, предназначенная для господство или же рецессивный могут использоваться образцы пенетрантности.[17] Расчеты обычно выполняются с использованием программное обеспечение для биоинформатики такие как SNPTEST и PLINK, которые также включают поддержку многих из этих альтернативных статистических данных.[16][18] GWAS фокусируется на влиянии отдельных SNP. Однако также возможно, что сложные взаимодействия между двумя или более SNP, эпистаз, может способствовать развитию сложных заболеваний. Из-за потенциально экспоненциального числа взаимодействий обнаружение статистически значимых взаимодействий в данных GWAS является сложной задачей как с точки зрения вычислений, так и с точки зрения статистики. Эта задача решалась в существующих публикациях, в которых используются алгоритмы, вдохновленные интеллектуальным анализом данных.[19] Более того, исследователи пытаются объединить данные GWA с другими биологическими данными, такими как сеть белок-белкового взаимодействия для получения более информативных результатов.[20][21]

Ключевым шагом в большинстве исследований GWA является вменение генотипов в SNP не на чипе генотипа, используемом в исследовании.[22] Этот процесс значительно увеличивает количество SNP, которые могут быть проверены на ассоциацию, увеличивает мощность исследования и облегчает метаанализ GWAS в различных когортах. Вменение генотипа выполняется статистическими методами, которые объединяют данные GWAS вместе с эталонной панелью гаплотипов. Эти методы используют преимущества совместного использования гаплотипов между людьми на коротких отрезках последовательности для определения аллелей. Существующие программные пакеты для вменения генотипа включают IMPUTE2,[23] Minimac, Бигль[24] и MaCH.[25]

Помимо расчета ассоциации, обычно учитываются любые переменные, которые потенциально могут путать результаты, достижения. Пол и возраст являются типичными примерами смешанных переменных. Кроме того, также известно, что многие генетические вариации связаны с географическими и историческими популяциями, в которых впервые возникли мутации.[26] Из-за этой связи исследования должны учитывать географическое и этническое происхождение участников, контролируя то, что называется стратификация населения. Если они этого не сделают, эти исследования могут дать ложноположительные результаты.[27]

После соотношений шансов и P-значения были рассчитаны для всех SNP, общий подход заключается в создании Манхэттенский сюжет. В контексте исследований GWA этот график показывает отрицательный логарифм P-значение в зависимости от местоположения в геноме. Таким образом, SNP с наиболее значимой ассоциацией выделяются на графике, обычно в виде стопки точек из-за структуры гаплоблока. Важно отметить, что порог значимости P-значения корректируется на множественное тестирование вопросы. Точный порог зависит от исследования.[28] но обычный порог 5×10−8 быть значимым перед лицом сотен тысяч и миллионов проверенных SNP.[8][17][29] Исследования GWA обычно проводят первый анализ в когорте открытий, за которым следует проверка наиболее значимых SNP в когорте независимых проверок.

Полученные результаты

График региональной ассоциации, показывающий отдельные SNP в Рецептор ЛПНП регион и их связь с ЛПНП-холестерин уровни. Этот тип графика похож на график Манхэттена в ведущем разделе, но для более ограниченного участка генома. В структура гаплоблока визуализируется с помощью цветовой шкалы и ассоциация уровень указан левой осью Y. Точка, представляющая SNP rs73015013 (вверху посередине), имеет высокое положение по оси Y, потому что этот SNP объясняет некоторые вариации в уровне холестерина ЛПНП.[30]

Были предприняты попытки создать исчерпывающие каталоги SNP, которые были идентифицированы в исследованиях GWA.[31] По состоянию на 2009 г. количество SNP, связанных с заболеваниями, исчисляется тысячами.[32]

Первое исследование GWA, проведенное в 2005 году, сравнивало 96 пациентов с возрастная дегенерация желтого пятна (ARMD) с 50 здоровыми контролями.[33] Он идентифицировал два SNP со значительно измененной частотой аллелей между двумя группами. Эти SNP были расположены в гене, кодирующем фактор дополнения H, что стало неожиданной находкой в ​​исследовании ARMD. Результаты этих первых исследований GWA впоследствии побудили к дальнейшим функциональным исследованиям в направлении терапевтического воздействия на систему комплемента при ARMD.[34] Еще одной знаковой публикацией в истории исследований GWA была Консорциум Wellcome Trust Case Control (WTCCC), крупнейшее исследование GWA, когда-либо проводившееся на момент его публикации в 2007 году. WTCCC включало 14 000 случаев семи распространенных заболеваний (~ 2 000 человек для каждого из ишемическая болезнь сердца, диабет 1 типа, диабет 2 типа, ревматоидный артрит, болезнь Крона, биполярное расстройство, и гипертония ) и 3000 общих элементов управления.[16] Это исследование было успешным в раскрытии многих новых генов болезней, лежащих в основе этих заболеваний.[16][35]

Со времени этих первых эпохальных исследований GWA прослеживаются две общие тенденции.[36] Один был направлен на все большие и большие размеры выборки. В 2018 году несколько полногеномных ассоциативных исследований достигли общего размера выборки более 1 миллиона участников, включая 1,1 миллиона в полногеномном исследовании уровень образования[37] и исследование бессонница содержащая 1,3 миллиона особей.[38] Причина в стремлении надежно выявлять SNP риска, у которых меньше отношения шансов и более низкая частота аллелей. Другая тенденция заключалась в использовании более узких фенотипов, таких как липиды крови, проинсулин или аналогичные биомаркеры.[39][40] Они называются промежуточные фенотипы, и их анализ может иметь значение для функциональных исследований биомаркеров.[41] Вариант GWAS использует участников первой степени родственники людей с болезнью. Этот тип исследования был назван исследованием общегеномных ассоциаций по доверенности (GWAX).[42]

Центральным пунктом дискуссий по исследованиям GWA было то, что большинство вариаций SNP, обнаруженных в исследованиях GWA, связаны лишь с небольшим повышенным риском заболевания и имеют лишь небольшую прогностическую ценность. Среднее отношение шансов составляет 1,33 на SNP риска, и лишь некоторые из них показывают отношение шансов выше 3,0.[2][43] Эти величины считаются небольшими, поскольку они не объясняют большую часть наследственных вариаций. Этот наследственный вариативность оценивается на основе исследований наследственности на основе монозиготный двойняшки.[44] Например, известно, что 80-90% различий в росте можно объяснить наследственными различиями, но исследования GWA учитывают лишь меньшую часть этой вариации.[44]

Клинические применения

Задача будущего успешного исследования GWA состоит в том, чтобы применить результаты таким образом, чтобы ускорить препарат, средство, медикамент и развитие диагностики, включая лучшую интеграцию генетических исследований в процесс разработки лекарств и акцент на роли генетических вариаций в поддержании здоровья в качестве основы для разработки новых наркотики и диагностика.[45] В нескольких исследованиях изучается использование маркеров риска-SNP как средства прямого повышения точности прогноз. Некоторые обнаружили, что точность прогноза улучшается,[46] в то время как другие сообщают лишь о незначительных преимуществах такого использования.[47] Как правило, проблема с этим прямым подходом заключается в небольшой величине наблюдаемых эффектов. Небольшой эффект в конечном итоге приводит к плохому разделению случаев и контролей и, следовательно, лишь небольшому улучшению точности прогноза. Таким образом, альтернативное применение - это возможность исследований GWA для выяснения патофизиология.[48]

Один из таких успехов связан с идентификацией генетического варианта, связанного с ответом на анти-гепатит С лечение от вирусов. Для лечения гепатита С генотипа 1: Пегилированный интерферон-альфа-2а или же Пегилированный интерферон-альфа-2b в сочетании с рибавирин, исследование GWA[49] показал, что SNP рядом с человеческим IL28B гена, кодирующего интерферон лямбда 3, связаны со значительными различиями в ответе на лечение. Более поздний отчет продемонстрировал, что те же генетические варианты также связаны с естественным очищением от вируса гепатита С генотипа 1.[50] Эти важные открытия способствовали развитию персонализированной медицины и позволили врачам принимать медицинские решения в зависимости от генотипа пациента.[51]

Цель выяснения патофизиологии также привела к повышенному интересу к связи между SNP риска и экспрессия гена близлежащих генов, так называемые выражение количественных признаков локусов (eQTL) исследования.[52] Причина в том, что исследования GWAS идентифицируют SNP риска, но не гены риска, и спецификация генов на шаг ближе к практическим действиям. мишени для наркотиков. В результате основные исследования GWA к 2011 году обычно включали обширный анализ eQTL.[53][54][55] Одним из самых сильных эффектов eQTL, наблюдаемых для SNP риска, идентифицированного с помощью GWA, является локус SORT1.[39] Функциональные последующие исследования этого локуса с использованием малая интерферирующая РНК и мыши с нокаутом генов пролили свет на метаболизм липопротеины низкой плотности, которые имеют важное клиническое значение для сердечно-сосудистые заболевания.[39][56][57]

Мерцательная аритмия

Например, метаанализ завершенное в 2018 году выявило 70 новых локусов, связанных с мерцательная аритмия. Выявлены различные варианты, связанные с фактор транскрипции кодирующие гены, такие как TBX3 и TBX5, NKX2-5 о PITX2, которые участвуют в регуляции сердечной проводимости, в ионный канал модуляция и сердечное развитие. Также были выявлены новые гены, участвующие в тахикардия (CASQ2 ) или связанные с изменением клетка сердечной мышцы коммуникация (ПКП2 ).[58]

Шизофрения

Хотя есть некоторые исследования с использованием вычислительной модели высокоточного прогнозирования взаимодействия с белками (HiPPIP), которые открыли 504 новых белок-белковые взаимодействия (ИПП), связанные с генами, связанными с шизофрения,[59][60] доказательства, подтверждающие генетическую основу шизофрении, на самом деле противоречивы и могут страдать от некоторых ограничений этого метода исследования.[61]

Применение в сельском хозяйстве

Этапы роста растений и компоненты урожая

Исследования GWA служат важным инструментом в селекции растений. Обладая большим объемом данных генотипирования и фенотипирования, GWAS является мощным инструментом для анализа сложных способов наследования признаков, которые являются важными компонентами урожайности, таких как количество зерен на колос, вес каждого зерна и структура растения. В исследовании GWAS яровой пшеницы GWAS выявил сильную корреляцию между урожайностью зерна и данными по выращиванию, биомассой и количеством зерен на колос. [62]

Патогены растений

Возникновение патогенов растений представляет серьезную угрозу здоровью растений и биоразнообразию. В связи с этим идентификация диких видов, обладающих естественной устойчивостью к определенным патогенам, может иметь жизненно важное значение. Кроме того, нам необходимо предсказать, какие аллели связаны с устойчивостью. Исследования GWA - мощный инструмент для выявления взаимосвязи определенных вариантов и устойчивости к патогенам растений, что полезно для создания новых устойчивых к патогенам сортов. [63]

Ограничения

Исследования GWA имеют несколько проблем и ограничений, которые можно устранить с помощью надлежащего контроля качества и настройки исследования. Отсутствие четко определенных групп случаев и контроля, недостаточный размер выборки, контроль множественное тестирование и контроль за стратификация населения общие проблемы.[3] В частности, статистическая проблема множественного тестирования, в которой было отмечено, что «подход GWA может быть проблематичным, потому что огромное количество выполненных статистических тестов представляет беспрецедентный потенциал для ложный положительный результат полученные результаты".[3] Было указано, что игнорирование этих исправимых проблем способствует общему пониманию проблем с методологией GWA.[64] В дополнение к таким легко решаемым проблемам, возникли некоторые более тонкие, но важные проблемы. Примером этого является широко известное исследование GWA, в котором изучались люди с очень большой продолжительностью жизни для выявления SNP, связанных с долголетием.[65] Публикация подверглась тщательной проверке из-за несоответствия между типами набор генотипов в случае и контрольной группе, что привело к ложному выделению нескольких SNP как связанных с долголетием.[66] Впоследствии исследование было убран,[67] но позже была опубликована измененная рукопись.[68]

Помимо этих предотвратимых проблем, исследования GWA привлекли более фундаментальную критику, в основном из-за их предположения, что общие генетические вариации играют большую роль в объяснении наследственных вариаций распространенных заболеваний.[69] Действительно, было подсчитано, что для большинства состояний наследуемость SNP, связанная с общими SNP, составляет <0,05.[70] Этот аспект исследований GWA вызвал критику, что, хотя он не мог быть известен проспективно, исследования GWA в конечном итоге не стоили затрат.[48] Исследования GWA также подвергаются критике за то, что широкое разнообразие индивидуальных ответов или компенсаторных механизмов на болезненное состояние нейтрализует и маскирует потенциальные гены или причинные варианты, связанные с заболеванием.[71] Кроме того, исследования GWA выявляют возможные варианты риска для популяции, из которой проводится их анализ, и, поскольку большинство исследований GWA основаны на европейских базах данных, отсутствует перевод идентифицированных вариантов риска на другие неевропейские группы населения.[72] Предлагаемые альтернативные стратегии включают анализ связей.[73][74] В последнее время стремительно падающая цена полного генома последовательность действий также предоставили реалистичную альтернативу массив генотипирования исследования GWA. Можно обсудить, если использование этого нового метода все еще будет называться исследованием GWA, но высокопроизводительное секвенирование действительно имеет потенциал для устранения некоторых недостатков GWA без секвенирования.[75]

Тонкое отображение

Массивы генотипирования, разработанные для GWAS, полагаются на нарушение равновесия по сцеплению для обеспечения охвата всего генома путем генотипирования подмножества вариантов. По этой причине указанные связанные варианты вряд ли будут фактическими причинными вариантами. Ассоциированные области могут содержать сотни вариантов, охватывающих большие области и включающих множество разных генов, что затрудняет биологическую интерпретацию локусов GWAS. Точное отображение - это процесс уточнения этих списков связанных вариантов до надежного набора, который, скорее всего, будет включать причинный вариант.

Для точного картирования необходимо, чтобы все варианты в ассоциированной области были генотипированы или вменены (плотный охват), очень строгий контроль качества, приводящий к высококачественным генотипам, и большие размеры выборки, достаточные для выделения высококоррелированных сигналов. Существует несколько различных методов для выполнения точного картирования, и все методы дают апостериорную вероятность того, что вариант в этом локусе является причинным. Поскольку требования часто трудно удовлетворить, все еще существует ограниченное количество примеров более широкого применения этих методов.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Ikram MK, Sim X, Xueling S, Jensen RA, Cotch MF, Hewitt AW и др. (Октябрь 2010 г.). Маккарти М.И. (ред.). «Четыре новых локуса (19q13, 6q24, 12q24 и 5q14) влияют на микроциркуляцию in vivo». PLOS Genetics. 6 (10): e1001184. Дои:10.1371 / journal.pgen.1001184. ЧВК  2965750. PMID  21060863.
  2. ^ а б Manolio TA (июль 2010 г.). «Общегеномные исследования ассоциации и оценка риска заболевания». Медицинский журнал Новой Англии. 363 (2): 166–76. Дои:10.1056 / NEJMra0905980. PMID  20647212.
  3. ^ а б c Пирсон Т.А., Манолио ТА (март 2008 г.). «Как интерпретировать исследование ассоциации всего генома». JAMA. 299 (11): 1335–44. Дои:10.1001 / jama.299.11.1335. PMID  18349094.
  4. ^ «Исследования общегеномной ассоциации». Национальный институт исследования генома человека.
  5. ^ Одзаки К., Охниши Ю., Иида А., Секин А., Ямада Р., Цунода Т. и др. (Декабрь 2002 г.). «Функциональные SNP в гене лимфотоксина-альфа, которые связаны с предрасположенностью к инфаркту миокарда». Природа Генетика. 32 (4): 650–4. Дои:10,1038 / ng1047. PMID  12426569. S2CID  21414260.
  6. ^ Klein RJ, Zeiss C, Chew EY, Tsai JY, Sackler RS, Haynes C и др. (Апрель 2005 г.). «Полиморфизм фактора комплемента H при возрастной дегенерации желтого пятна». Наука. 308 (5720): 385–9. Bibcode:2005Наука ... 308..385K. Дои:10.1126 / science.1109557. ЧВК  1512523. PMID  15761122.
  7. ^ "Каталог GWAS: Каталог опубликованных полногеномных ассоциативных исследований NHGRI-EBI". Европейская лаборатория молекулярной биологии. Европейская лаборатория молекулярной биологии. Получено 18 апреля 2017.
  8. ^ а б c Буш WS, Мур JH (2012). Lewitter F, Kann M (ред.). «Глава 11: Полногеномные исследования ассоциаций». PLOS вычислительная биология. 8 (12): e1002822. Bibcode:2012PLSCB ... 8E2822B. Дои:10.1371 / journal.pcbi.1002822. ЧВК  3531285. PMID  23300413.
  9. ^ а б c Страчан Т., Прочтите А (2011). Молекулярная генетика человека (4-е изд.). Наука о гирляндах. стр.467 –495. ISBN  978-0-8153-4149-9.
  10. ^ «Интернет-менделевское наследование в человеке». Архивировано из оригинал 5 декабря 2011 г.. Получено 6 декабря 2011.
  11. ^ а б Альтмюллер Дж., Палмер Л.Дж., Фишер Г., Щерб Х., Вайст М. (ноябрь 2001 г.). «Полногеномное сканирование сложных заболеваний человека: трудно найти истинную связь». Американский журнал генетики человека. 69 (5): 936–50. Дои:10.1086/324069. ЧВК  1274370. PMID  11565063.
  12. ^ Риш Н., Мерикангас К. (сентябрь 1996 г.). «Будущее генетических исследований сложных болезней человека». Наука. 273 (5281): 1516–7. Bibcode:1996Научный ... 273.1516R. Дои:10.1126 / science.273.5281.1516. PMID  8801636. S2CID  5228523.
  13. ^ Грили HT (2007). «Непростые этические и правовые основы крупномасштабных геномных биобанков». Ежегодный обзор геномики и генетики человека. 8: 343–64. Дои:10.1146 / annurev.genom.7.080505.115721. PMID  17550341.
  14. ^ Международный проект HapMap, Гиббс Р.А., Белмонт Дж. У., Харденбол П., Уиллис Т. Д., Ю Ф., Янг Х., Чан Л. Ю., Хуанг В. (декабрь 2003 г.). «Международный проект HapMap» (PDF). Природа. 426 (6968): 789–96. Bibcode:2003Натура 426..789Г. Дои:10.1038 / природа02168. HDL:2027.42/62838. PMID  14685227. S2CID  4387110.
  15. ^ Schena M, Shalon D, Davis RW, Brown PO (октябрь 1995 г.). «Количественный мониторинг паттернов экспрессии генов с помощью комплементарного ДНК-микрочипа». Наука. 270 (5235): 467–70. Bibcode:1995Научный ... 270..467S. Дои:10.1126 / science.270.5235.467. PMID  7569999. S2CID  6720459.
  16. ^ а б c d Консорциум Wellcome Trust Case Control, Burton PR (июнь 2007 г.). «Полногеномное ассоциативное исследование 14 000 случаев семи распространенных заболеваний и 3000 общих контрольных заболеваний». Природа. 447 (7145): 661–78. Bibcode:2007Натура.447..661Б. Дои:10.1038 / природа05911. ЧВК  2719288. PMID  17554300.
  17. ^ а б c d Кларк GM, Андерсон Калифорния, Петтерссон Ф.Х., Кардон Л.Р., Моррис А.П., Зондерван К.Т. (февраль 2011 г.). «Базовый статистический анализ в генетических исследованиях случай-контроль». Протоколы природы. 6 (2): 121–33. Дои:10.1038 / nprot.2010.182. ЧВК  3154648. PMID  21293453.
  18. ^ Перселл С., Нил Б., Тодд-Браун К., Томас Л., Феррейра М.А., Бендер Д. и др. (Сентябрь 2007 г.). «PLINK: набор инструментов для анализа ассоциаций всего генома и популяционного анализа». Американский журнал генетики человека. 81 (3): 559–75. Дои:10.1086/519795. ЧВК  1950838. PMID  17701901.
  19. ^ Ллинарес-Лопес Ф., Гримм Д.Г., Боденхам Д.А., Гератс У., Сугияма М., Роуэн Б., Боргвардт К. (июнь 2015 г.). «Общегеномное обнаружение интервалов генетической гетерогенности, связанных со сложными признаками». Биоинформатика. 31 (12): i240-9. Дои:10.1093 / биоинформатика / btv263. ЧВК  4559912. PMID  26072488.
  20. ^ Аяти М., Эртен С., Шанс М.Р., Коютюрк М. (декабрь 2015 г.). «MOBAS: идентификация белковых подсетей, связанных с заболеванием, с использованием оценки на основе модульности». Журнал EURASIP по биоинформатике и системной биологии. 2015 (1): 7. Дои:10.1186 / s13637-015-0025-6. ЧВК  5270451. PMID  28194175.
  21. ^ Аяти М., Коютюрк М. (1 января 2015 г.). «Оценка коллективной болезни ассоциации множественных геномных локусов». Материалы 6-й конференции ACM по биоинформатике, вычислительной биологии и информатике здравоохранения. BCB '15. Нью-Йорк, Нью-Йорк, США: ACM. С. 376–385. Дои:10.1145/2808719.2808758. ISBN  978-1-4503-3853-0. S2CID  5942777.
  22. ^ Марчини Дж., Хауи Б. (июль 2010 г.). «Вменение генотипа для полногеномных ассоциативных исследований». Природа Обзоры Генетика. 11 (7): 499–511. Дои:10.1038 / nrg2796. PMID  20517342. S2CID  1465707.
  23. ^ Хауи Б., Маркини Дж., Стивенс М. (ноябрь 2011 г.). «Вменение генотипа тысячам геномов». G3. 1 (6): 457–70. Дои:10.1534 / g3.111.001198. ЧВК  3276165. PMID  22384356.
  24. ^ Браунинг Б.Л., Браунинг С.Р. (февраль 2009 г.). «Единый подход к вменению генотипа и заключению фазы гаплотипа для больших наборов данных о троих и неродственных лицах». Американский журнал генетики человека. 84 (2): 210–23. Дои:10.1016 / j.ajhg.2009.01.005. ЧВК  2668004. PMID  19200528.
  25. ^ Ли Y, Виллер CJ, Ding J, Scheet P, Abecasis GR (декабрь 2010 г.). «MaCH: использование данных о последовательности и генотипе для оценки гаплотипов и ненаблюдаемых генотипов». Генетическая эпидемиология. 34 (8): 816–34. Дои:10.1002 / gepi.20533. ЧВК  3175618. PMID  21058334.
  26. ^ Новембре Дж., Джонсон Т., Брайк К., Куталик З., Бойко А.Р., Аутон А., Индап А., Кинг К.С., Бергманн С., Нельсон М.Р., Стивенс М., Бустаманте CD (ноябрь 2008 г.). «Гены отражают географию в Европе». Природа. 456 (7218): 98–101. Bibcode:2008Натура.456 ... 98N. Дои:10.1038 / природа07331. ЧВК  2735096. PMID  18758442.
  27. ^ Чарни Э (январь 2017 г.). «Гены, поведение и генетика поведения». Междисциплинарные обзоры Wiley. Наука о мышлении. 8 (1–2): e1405. Дои:10.1002 / wcs.1405. HDL:10161/13337. PMID  27906529.
  28. ^ Витковски К.М., Сонакья В., Бигио Б., Тонн М.К., Шик Ф., Аскано М., Наска С., Голд-фон Симсон Г. (январь 2014 г.). «Новый подход компьютерной биостатистики предполагает нарушение дефосфорилирования рецепторов фактора роста, связанное с тяжестью аутизма». Трансляционная психиатрия. 4 (1): e354. Дои:10.1038 / tp.2013.124. ЧВК  3905234. PMID  24473445.
  29. ^ Barsh GS, Copenhaver GP, Gibson G, Williams SM (июль 2012 г.). «Рекомендации по полногеномным ассоциативным исследованиям». PLOS Genetics. 8 (7): e1002812. Дои:10.1371 / journal.pgen.1002812. ЧВК  3390399. PMID  22792080.
  30. ^ Санна С., Ли Б., Мулас А., Сидор С., Канг Х.М., Джексон А.Ю. и др. (Июль 2011 г.). Гибсон Дж. (Ред.). «Точное картирование пяти локусов, связанных с холестерином липопротеинов низкой плотности, позволяет выявить варианты, которые удваивают объясненную наследуемость». PLOS Genetics. 7 (7): e1002198. Дои:10.1371 / journal.pgen.1002198. ЧВК  3145627. PMID  21829380.
  31. ^ Hindorff LA, Sethupathy P, Junkins HA, Ramos EM, Mehta JP, Collins FS, Manolio TA (июнь 2009 г.). «Возможные этиологические и функциональные последствия полногеномных ассоциативных локусов для болезней и признаков человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 106 (23): 9362–7. Bibcode:2009PNAS..106.9362H. Дои:10.1073 / pnas.0903103106. ЧВК  2687147. PMID  19474294.
  32. ^ Джонсон А.Д., О'Доннелл С.Дж. (январь 2009 г.). «База данных открытого доступа с результатами полногеномных ассоциаций». BMC Medical Genetics. 10: 6. Дои:10.1186/1471-2350-10-6. ЧВК  2639349. PMID  19161620.
  33. ^ Haines JL, Hauser MA, Schmidt S, Scott WK, Olson LM, Gallins P, Spencer KL, Kwan SY, Noureddine M, Gilbert JR, Schnetz-Boutaud N, Agarwal A, Postel EA, Pericak-Vance MA (апрель 2005 г.). «Вариант фактора комплемента H увеличивает риск возрастной дегенерации желтого пятна». Наука. 308 (5720): 419–21. Bibcode:2005Наука ... 308..419H. Дои:10.1126 / наука.1110359. PMID  15761120. S2CID  32716116.
  34. ^ Фридкис-Харели М., Сторек М., Мазсаров И., Ризитано А.М., Лундберг А.С., Хорват С.Дж., Холерс В.М. (октябрь 2011 г.). «Дизайн и разработка TT30, нового ингибитора C3 / C5 конвертазы, нацеленного на C3d, для лечения заболеваний, опосредованных альтернативным путем комплемента человека». Кровь. 118 (17): 4705–13. Дои:10.1182 / blood-2011-06-359646. ЧВК  3208285. PMID  21860027.
  35. ^ «Крупнейшее исследование генетики распространенных заболеваний, опубликованное сегодня» (Пресс-релиз). Консорциум Wellcome Trust Case Control. 6 июня 2007 г.. Получено 19 июн 2008.
  36. ^ Иоаннидис Дж. П., Томас Дж., Дейли М. Дж. (Май 2009 г.). «Подтверждение, увеличение и уточнение ассоциативных сигналов по всему геному». Природа Обзоры Генетика. 10 (5): 318–29. Дои:10.1038 / nrg2544. PMID  19373277. S2CID  6463743.
  37. ^ Ли Дж. Дж., Вэдов Р., Окбай А., Конг Э., Магциан О, Захер М., Нгуен-Вьет Т.А., Бауэрс П., Сидоренко Дж., Карлссон Линнер Р. и др. (Июль 2018). «Открытие генов и полигенное предсказание на основе общегеномного ассоциативного исследования уровня образования 1,1 миллиона человек». Природа Генетика. 50 (8): 1112–1121. Дои:10.1038 / s41588-018-0147-3. ЧВК  6393768. PMID  30038396.
  38. ^ Jansen PR, Watanabe K, Stringer S, Skene N, Bryois J, Hammerschlag AR, et al. (Январь 2018). «Полногеномный анализ бессонницы (N = 1,331,010) выявляет новые локусы и функциональные пути». Дои:10.1101/214973. Цитировать журнал требует | журнал = (помощь)
  39. ^ а б c Катиресан С., Виллер С.Дж., Пелосо Г.М., Демисси С., Мусунуру К., Шадт Э.Е. и др. (Январь 2009 г.). «Общие варианты в 30 локусах способствуют полигенной дислипидемии». Природа Генетика. 41 (1): 56–65. Дои:10,1038 / нг.291. ЧВК  2881676. PMID  19060906.
  40. ^ Strawbridge RJ, Дюпюи Дж., Прокопенко И., Баркер А., Альквист Э., Рыбин Д. и др. (Октябрь 2011 г.). «Общегеномная ассоциация выявляет девять распространенных вариантов, связанных с уровнями проинсулина натощак, и дает новое понимание патофизиологии диабета 2 типа». Сахарный диабет. 60 (10): 2624–34. Дои:10.2337 / db11-0415. ЧВК  3178302. PMID  21873549.
  41. ^ Данеш Дж., Пепис МБ (ноябрь 2009 г.). «С-реактивный белок и ишемическая болезнь сердца: есть ли причинная связь?». Тираж. 120 (21): 2036–9. Дои:10.1161 / CIRCULATIONAHA.109.907212. PMID  19901186.
  42. ^ Лю Дж. З., Эрлих Ю., Пикрелл Дж. К. (март 2017 г.). «Картирование ассоциации« случай-контроль »по доверенности с использованием семейной истории болезни». Природа Генетика. 49 (3): 325–331. Дои:10,1038 / нг.3766. PMID  28092683. S2CID  5598845.
  43. ^ Ку С.С., Лой Е.Ю., Павитан Ю., Чиа К.С. (апрель 2010 г.). «Стремление к полногеномным ассоциативным исследованиям: где мы сейчас?». Журнал генетики человека. 55 (4): 195–206. Дои:10.1038 / jhg.2010.19. PMID  20300123.
  44. ^ а б Махер Б. (ноябрь 2008 г.). «Личные геномы: случай отсутствия наследственности». Природа. 456 (7218): 18–21. Дои:10.1038 / 456018a. PMID  18987709.
  45. ^ Иадонато С.П., Катце М.Г. (сентябрь 2009 г.). «Геномика: вирус гепатита С становится личным». Природа. 461 (7262): 357–8. Bibcode:2009Натура.461..357I. Дои:10.1038 / 461357a. PMID  19759611. S2CID  7602652.закрытый доступ
  46. ^ Мюльшлегель Д.Д., Лю К.Ю., Перри Т.Е., Фокс А.А., Коллард С.Д., Шернан С.К., Body SC (сентябрь 2010 г.). «Вариант хромосомы 9p21 позволяет прогнозировать смертность после операции шунтирования коронарной артерии». Тираж. 122 (11 Прил.): S60–5. Дои:10.1161 / CIRCULATIONAHA.109.924233. ЧВК  2943860. PMID  20837927.
  47. ^ Пэйнтер Н.П., Часман Д.И., Паре Дж., Бьюринг Д.Э., Кук Н.Р., Милетич Дж. П., Ридкер П.М. (февраль 2010 г.). «Связь между оценкой генетического риска на основе литературы и сердечно-сосудистыми событиями у женщин». JAMA. 303 (7): 631–7. Дои:10.1001 / jama.2010.119. ЧВК  2845522. PMID  20159871.
  48. ^ а б Кузен-Франкель Дж (июнь 2010 г.). «Гены основных болезней сердца неуловимы». Наука. 328 (5983): 1220–1. Bibcode:2010Sci ... 328.1220C. Дои:10.1126 / science.328.5983.1220. PMID  20522751.закрытый доступ
  49. ^ Ge D, Fellay J, Thompson AJ, Simon JS, Shianna KV, Urban TJ, Heinzen EL, Qiu P, Bertelsen AH, Muir AJ, Sulkowski M, McHutchison JG, Goldstein DB (сентябрь 2009 г.). «Генетическая изменчивость IL28B предсказывает вирусный клиренс, вызванный лечением гепатита С». Природа. 461 (7262): 399–401. Bibcode:2009Натура.461..399G. Дои:10.1038 / природа08309. PMID  19684573. S2CID  1707096.
  50. ^ Thomas DL, Thio CL, Martin MP, Qi Y, Ge D, O'Huigin C, Kidd J, Kidd K, Khakoo SI, Alexander G, Goedert JJ, Kirk GD, Donfield SM, Rosen HR, Tobler LH, Busch MP, McHutchison JG, Goldstein DB, Carrington M (октябрь 2009 г.). «Генетическая изменчивость IL28B и спонтанное избавление от вируса гепатита С». Природа. 461 (7265): 798–801. Bibcode:2009Натура 461..798Т. Дои:10.1038 / природа08463. ЧВК  3172006. PMID  19759533.
  51. ^ Лу Ю.Ф., Гольдштейн Д.Б., Ангрист М., Каваллери Г. (июль 2014 г.). «Персонализированная медицина и генетическое разнообразие человека». Перспективы Колд-Спринг-Харбор в медицине. 4 (9): a008581. Дои:10.1101 / cshperspect.a008581. ЧВК  4143101. PMID  25059740.
  52. ^ Фолкерсен Л., Вант Хофт Ф., Черногубова Е., Агард Х. Э., Ханссон Г. К., Хедин Ю., Лиска Дж., Сиванен А. С., Паульссон-Берн Г., Паулссон-Берн Г., Франко-Сереседа А., Хамстен А., Габриэльсен А., Эрикссон П. (Август 2010 г.). «Ассоциация вариантов генетического риска с экспрессией проксимальных генов определяет новые гены восприимчивости к сердечно-сосудистым заболеваниям». Обращение: сердечно-сосудистая генетика. 3 (4): 365–73. Дои:10.1161 / CIRCGENETICS.110.948935. PMID  20562444.
  53. ^ Bown MJ, Jones GT, Harrison SC, Wright BJ, Bumpstead S, Baas AF и др. (Ноябрь 2011 г.). «Аневризма брюшной аорты связана с вариантом белка 1, связанного с рецепторами липопротеинов низкой плотности». Американский журнал генетики человека. 89 (5): 619–27. Дои:10.1016 / j.ajhg.2011.10.002. ЧВК  3213391. PMID  22055160.
  54. ^ Консорциум генетики ишемической болезни сердца (C4D) (март 2011 г.). «Полногеномное ассоциативное исследование европейцев и выходцев из Южной Азии выявило пять новых локусов ишемической болезни сердца». Природа Генетика. 43 (4): 339–44. Дои:10,1038 / нг.782. PMID  21378988. S2CID  39712343.закрытый доступ
  55. ^ Джонсон Т., Гонт Т.Р., Ньюхаус С.Дж., Падманабхан С., Томашевски М., Кумари М. и др. (Декабрь 2011 г.). «Локусы кровяного давления, идентифицированные с помощью геноцентрического массива». Американский журнал генетики человека. 89 (6): 688–700. Дои:10.1016 / j.ajhg.2011.10.013. ЧВК  3234370. PMID  22100073.
  56. ^ Dubé JB, Johansen CT, Hegele RA (июнь 2011 г.). «Сортилин: необычный подозреваемый в метаболизме холестерина: от определения GWAS до биохимических анализов in vivo, сортилин был идентифицирован как новый медиатор метаболизма липопротеинов человека». BioEssays. 33 (6): 430–7. Дои:10.1002 / bies.201100003. PMID  21462369.закрытый доступ
  57. ^ Бауэр Р.С., Стилиану И.М., Рейдер DJ (апрель 2011 г.). «Функциональная проверка новых путей метаболизма липопротеинов, определенных генетикой человека». Текущее мнение в липидологии. 22 (2): 123–8. Дои:10.1097 / MOL.0b013e32834469b3. PMID  21311327. S2CID  24020035.закрытый доступ
  58. ^ Розелли С., Чафин М., Вэн Л. (2018). «Исследование мультиэтнической полногеномной ассоциации фибрилляции предсердий». Природа Генетика. 50 (9): 1225–1233. Дои:10.1038 / s41588-018-0133-9. ЧВК  6136836. PMID  29892015.
  59. ^ Ганапатхираджу М.К., Тахир М., Ханден А., Саркар С.Н., Sweet RA, Нимгаонкар В.Л., Лошер С.Е., Бауэр Е.М., Чапарала С. (27 апреля 2016 г.). «Шизофрения взаимодействует с 504 новыми белок-белковыми взаимодействиями». NPJ Шизофрения. 2: 16012. Дои:10.1038 / npjschz.2016.12. ЧВК  4898894. PMID  27336055. Сложить резюме – psycentral.com.
  60. ^ Ганапатхираджу М., Чапарала С., Ло С. (апрель 2018 г.). «F200. Выяснение роли ресничек в нервно-психических заболеваниях с помощью интерактомного анализа». Бюллетень по шизофрении. 44 (Suppl_1): S298-9. Дои:10.1093 / schbul / sby017.731. ЧВК  5887623.
  61. ^ Johnson EC, Border R, Melroy-Greif WE, de Leeuw CA, Ehringer MA, Keller MC (ноябрь 2017 г.). «Нет доказательств того, что гены-кандидаты в шизофрению больше связаны с шизофренией, чем гены, не являющиеся кандидатами». Биологическая психиатрия. 82 (10): 702–708. Дои:10.1016 / j.biopsych.2017.06.033. ЧВК  5643230. PMID  28823710.
  62. ^ Туруспеков Ю., Байбулатова А., Ермекбаев К., Тохетова Л., Чудинов В., Середа Г. и др. (Ноябрь 2017 г.). «GWAS для стадий роста растений и компонентов урожая яровой пшеницы (Triticum aestivum L.), собранной в трех регионах Казахстана». BMC Биология растений. 17 (Приложение 1): 190. Дои:10.1186 / s12870-017-1131-2. ЧВК  5688510. PMID  29143598.
  63. ^ Бартоли С., Ру Ф (2017). "Общегеномные исследования ассоциации в патосистемах растений: подход к экологической геномике". Границы науки о растениях. 8: 763. Дои:10.3389 / fpls.2017.00763. ЧВК  5441063. PMID  28588588.
  64. ^ Пикрелл Дж., Барретт Дж., Макартур Д., Джостинс Л. (23 ноября 2011 г.). «Размер имеет значение, и другие уроки медицинской генетики». Распакованные геномы. Получено 7 декабря 2011.
  65. ^ Себастьяни П., Соловьев Н., Пука А., Хартли С. В., Мелиста Е., Андерсен С., Дворкис Д. А., Уилк Дж. Б., Майерс Р. Х., Штейнберг М. Х., Монтано М., Болдуин С. Т., Перлз Т. Т. (июль 2010 г.). «Генетические признаки исключительного долголетия у людей». Наука. 2010. Дои:10.1126 / science.1190532. PMID  20595579. (Отказано)закрытый доступ
  66. ^ MacArthur D (8 июля 2010 г.). «В исследовании« генов долголетия »выявлены серьезные недостатки». Проводной. Получено 7 декабря 2011.
  67. ^ Себастьяни П., Соловьев Н., Пука А., Хартли С. В., Мелиста Е., Андерсен С., Дворкис Д. А., Уилк Дж. Б., Майерс Р. Х., Стейнберг М. Х., Монтано М., Болдуин С. Т., Перлз Т. Т. (июль 2011 г.). «Отзыв». Наука. 333 (6041): 404. Дои:10.1126 / science.333.6041.404-а. PMID  21778381.закрытый доступ
  68. ^ Себастьяни П., Соловьев Н., Деван А.Т., Уолш К.М., Пука А., Хартли С.В., Мелиста Е., Андерсен С., Дворкис Д.А., Уилк Дж. Б., Майерс Р. Х., Стейнберг М. Х., Монтано М., Болдуин К. Т., Хох Дж., Перлс Т. Т. (18 января 2012). «Генетические признаки исключительного долголетия у людей». PLOS One. 7 (1): e29848. Bibcode:2012PLoSO ... 729848S. Дои:10.1371 / journal.pone.0029848. ЧВК  3261167. PMID  22279548.
  69. ^ Visscher PM, Brown MA, McCarthy MI, Yang J (январь 2012 г.). «Пять лет открытия GWAS». Американский журнал генетики человека. 90 (1): 7–24. Дои:10.1016 / j.ajhg.2011.11.029. ЧВК  3257326. PMID  22243964.
  70. ^ Патрон Дж., Серра-Кайуэла А., Хан Б., Ли С., Вишарт Д. (июль 2019 г.). «Оценка эффективности полногеномных ассоциативных исследований для прогнозирования риска заболевания». bioRxiv  10.1101/701086.
  71. ^ Santolini M, Romay MC, Yukhtman CL, Rau CD, Ren S, Saucerman JJ, Wang JJ, Weiss JN, Wang Y, Lusis AJ, Karma A (24 февраля 2018 г.). «Персонализированный мультиомный подход определяет гены, участвующие в сердечной гипертрофии и сердечной недостаточности». NPJ Системная биология и приложения. 4 (1): 12. Дои:10.1038 / с41540-018-0046-3. ЧВК  5825397. PMID  29507758.
  72. ^ Розенберг Н.А., Хуанг Л., Джеветт Е.М., Шпех З.А., Янкович И., Бёнке М. (май 2010 г.). «Полногеномные исследования ассоциации в различных популяциях». Природа Обзоры Генетика. 11 (5): 356–66. Дои:10,1038 / nrg2760. ЧВК  3079573. PMID  20395969.
  73. ^ Шам П.С., Черный С.С., Перселл С., Хьюитт Дж. К. (май 2000 г.). «Сила взаимосвязи по сравнению с анализом ассоциаций количественных признаков с использованием моделей дисперсионных компонентов для данных о родстве». Американский журнал генетики человека. 66 (5): 1616–30. Дои:10.1086/302891. ЧВК  1378020. PMID  10762547.
  74. ^ Борецкий И.Б. (2006). «Связь и исследования ассоциаций». Энциклопедия наук о жизни. eLS. John Wiley & Sons, Ltd. Дои:10.1038 / npg.els.0005483. ISBN  9780470015902.
  75. ^ Visscher PM, Годдард МЕНЯ, Деркс Э.М., Рэй Н.Р. (май 2012 г.). «Доказательная психиатрическая генетика, также известная как ложная дихотомия между распространенными и редкими вариантами гипотез». Молекулярная психиатрия. 17 (5): 474–85. Дои:10.1038 / mp.2011.65. PMID  21670730.закрытый доступ

внешняя ссылка