Вариант номера копии - Copy-number variation

Эта дупликация гена создал вариант количества копий. Хромосома теперь имеет две копии этого участка ДНК, а не одну.

Копировать вариант номера (CNV) - это явление, при котором участки генома повторяются, а количество повторов в геноме варьируется от человека к человеку.[1] Вариация номера копии - это тип структурная вариация: в частности, это тип дублирование или удаление событие, которое затрагивает значительное количество пар оснований.[2] Примерно две трети всего генома человека могут состоять из повторов.[3] и 4,8–9,5% генома человека можно классифицировать как вариации числа копий.[4] В млекопитающие вариации числа копий играют важную роль в создании необходимых вариаций в популяции, а также фенотипа болезни.[1]

Варианты количества копий в целом можно разделить на две основные группы: короткие повторы и длинные повторы. Однако четких границ между этими двумя группами нет, и классификация зависит от характера места представляет интерес. Короткие повторы включают в основном бинуклеотид повторы (два повторяющихся нуклеотида, например, A-C-A-C-A-C ...) и трехнуклеотидные повторы. Длинные повторы включают повторы целых генов. Эта классификация, основанная на размере повтора, является наиболее очевидным типом классификации, поскольку размер является важным фактором при изучении типов механизмов, которые, скорее всего, привели к возникновению повторов.[5] отсюда вероятное влияние этих повторов на фенотип.

Типы и хромосомные перестройки

Одним из наиболее известных примеров вариации количества коротких копий является трехнуклеотидный повтор пар оснований CAG в ген хантингтина (не ген Хантингтона), ген, ответственный за неврологическое расстройство болезнь Хантингтона.[6] В этом конкретном случае, когда тринуклеотид CAG повторится более 36 раз, болезнь Хантингтона, вероятно, разовьется у человека и, вероятно, будет унаследована его или ее потомством.[6] Число повторов тринуклеотида CAG коррелирует с возраст начала болезни Хантингтона.[7] Часто считается, что такие короткие повторы возникают из-за ошибок в полимераза активность во время репликация включая проскальзывание полимеразы, переключение шаблонов и переключение вилок, которые будут подробно обсуждены позже. Короткий размер повтора в этих вариациях числа копий приводит к ошибкам в полимеразе, поскольку эти повторяющиеся области склонны к неправильному распознаванию полимеразой, и реплицированные области могут реплицироваться снова, что приводит к дополнительным копиям повтора.[8] Кроме того, если эти тринуклеотидные повторы находятся в одном рамка чтения в кодирование части гена, это может привести к длинной цепи того же аминокислота, возможно создание белковые агрегаты в камере,[7] и если эти короткие повторы попадают в некодирующую часть гена, это может повлиять на экспрессия гена и регулирование. С другой стороны, в геноме реже выявляется переменное количество повторов целых генов. Одним из примеров повтора целого гена является альфа-амилаза 1 ген (AMY1), который кодирует альфа-амилазу, у которого есть значительные различия в количестве копий между разными популяциями с разными диетами.[9] Хотя конкретный механизм, который позволяет гену AMY1 увеличивать или уменьшать количество его копий, все еще является предметом дискуссий, некоторые гипотезы предполагают, что негомологичное соединение концов или соединение концов, опосредованное микрогомологией вероятно ответственен за эти повторы целого гена.[9] Повторение целых генов немедленно влияет на экспрессию этого конкретного гена, и тот факт, что изменение числа копий гена AMY1 связано с диетой, является замечательным примером недавней эволюционной адаптации человека.[9] Хотя это общие группы, в которые сгруппированы вариации количества копий, точное количество вариаций количества копий пар оснований, на которые влияют, зависит от конкретных интересующих локусов. В настоящее время, используя данные всех зарегистрированных вариаций количества копий, средний размер варианта количества копий составляет около 118 КБ, а медиана - около 18 КБ.[10]

Что касается структурной архитектуры вариаций числа копий, исследования предложили и определили горячие точки в геноме, где вариации числа копий в четыре раза больше.[2] Эти горячие точки были определены как регионы, содержащие длинные повторы, которые на 90–100% похожи, известные как сегментарные дупликации либо тандем или вкрапления, и, что наиболее важно, эти горячие точки имеют повышенную скорость хромосомная перестройка.[2] Считалось, что эти крупномасштабные хромосомные перестройки приводят к нормальному вариация и генетические заболевания, включая варианты количества копий.[1] Более того, эти горячие точки вариации числа копий согласованы во многих популяциях с разных континентов, подразумевая, что эти горячие точки были либо независимо приобретены всеми популяциями и передавались из поколения в поколение, либо они были приобретены в ранней эволюции человека до того, как популяции разделились, последнее кажется более вероятно.[1] И, наконец, в геноме, по-видимому, не происходит пространственных искажений местоположения, в котором вариации числа копий наиболее плотно распределены.[1] Хотя изначально он был обнаружен флуоресцентная гибридизация in situ и микросателлитный анализ повторения числа копий локализованы в очень повторяющихся регионах, таких как теломеры, центромеры, и гетерохроматин,[11] недавний полногеномные исследования пришли к другому выводу.[2] А именно субтеломерный регионы и перицентромерные регионы - это места, где обнаруживается большинство горячих точек хромосомных перестроек, и не наблюдается значительного увеличения вариаций числа копий в этой области.[2] Более того, эти области горячих точек хромосомной перестройки не имеют уменьшенного числа генов, опять же, подразумевая, что существует минимальное пространственное смещение геномного местоположения вариаций числа копий.[2]

Обнаружение и идентификация

Изначально считалось, что вариация числа копий занимает чрезвычайно малую и незначительную часть генома. цитогенетический наблюдения.[12] Вариации числа копий обычно были связаны только с небольшими тандемными повторами или конкретными генетическими нарушениями.[13] следовательно, вариации числа копий первоначально исследовались только с точки зрения конкретных локусов. Однако технологические разработки привели к появлению все большего числа высокоточных способов выявления и изучения вариаций количества копий. Изначально вариации числа копий изучались цитогенетическими методами, которые позволяют наблюдать физическую структуру хромосомы.[12] Один из этих методов - флуоресцентная гибридизация in situ (FISH), который включает введение флуоресцентных зондов, требующих высокой степени взаимодополняемость в геноме для связывания.[10] Сравнительная геномная гибридизация также часто использовался для обнаружения вариаций количества копий флуорофор визуализация, а затем сравнение длины хромосом.[10] Одним из основных недостатков этих ранних методов является то, что разрешение генома относительно низкое и могут быть обнаружены только большие повторы, такие как повторы целого гена.

Последние достижения в геномика Технологии привели к появлению многих важных методов с чрезвычайно высоким геномным разрешением, и в результате сообщалось о растущем числе вариаций числа копий в геноме.[10] Первоначально эти достижения были связаны с использованием бактериальная искусственная хромосома (BAC) массив с интервалом около 1 мегабазы ​​по всему гену,[14] BAC также могут обнаруживать вариации количества копий в горячих точках реорганизации, что позволяет обнаруживать 119 новых вариаций количества копий.[2] высокопроизводительное геномное секвенирование произвела революцию в области геномики человека и in silico были проведены исследования для обнаружения вариаций числа копий в геноме.[2] Контрольные последовательности сравнивали с другими представляющими интерес последовательностями с использованием фосмиды строго контролируя размер клонов фосмид 40kb.[15] Считывание конца секвенирования предоставит адекватную информацию для выравнивания эталонной последовательности с интересующей последовательностью, и любые несовпадения легко заметны, что позволяет сделать вывод, что это вариации числа копий в этой области клона.[15] Этот тип метода обнаружения обеспечивает высокое геномное разрешение и точное расположение повтора в геноме, а также может обнаруживать другие типы структурных изменений, такие как инверсии.[10]

Кроме того, есть еще один способ обнаружения изменения количества копий: однонуклеотидный полиморфизм (SNP).[10] Из-за обилия человеческих данных SNP направление обнаружения вариации количества копий изменилось, чтобы использовать эти SNP.[16] Опираясь на то, что человек рекомбинация относительно редко и что многие события рекомбинации происходят в определенных областях генома, известных как горячие точки рекомбинации, нарушение равновесия по сцеплению может использоваться для определения вариаций количества копий.[16] Были предприняты попытки связать вариации количества копий с конкретными гаплотип SNP, анализируя неравновесие по сцеплению, используя эти ассоциации, можно распознать вариации числа копий в геноме, используя SNP в качестве маркеров. Секвенирование нового поколения в настоящее время все чаще используются методы, включая короткое и долгое чтение, и они начали заменять методы на основе массивов для обнаружения вариаций количества копий.[17][18] В отличие от методов на основе массивов, методы обнаружения на основе секвенирования легко идентифицируют другие классы структурная вариация такие как инверсии и транслокации.

Молекулярный механизм

Существует два основных типа молекулярных механизмов образования вариаций числа копий: гомологичный на основе и на негомологичной основе.[5] Хотя было выдвинуто много предположений, большинство этих теорий являются предположениями и предположениями. Нет убедительных доказательств того, что конкретное изменение количества копий коррелирует с конкретным механизмом.

Схематическое изображение неаллельной гомологичной рекомбинации. Здесь Ген X представляет интересующий ген, а черная линия представляет хромосому. Когда две гомологичные хромосомы смещены и происходит рекомбинация, это может привести к дупликации гена.

Одна из наиболее известных теорий, которая приводит к вариациям числа копий, а также удаления и инверсии неаллельные гомологичные рекомбинации.[19] В течение мейотическая рекомбинация, гомологичные хромосомы объединяются в пары и образуют два концевых двухцепочечных разрыва, приводящих к Праздничные развязки. Однако в аберрантном механизме во время образования соединений Холлидея двухцепочечные разрывы смещены и кроссовер приземляется в неаллельные позиции на той же хромосоме. Когда соединение Холлидея разрешено, событие неравного кроссинговера позволяет переносить генетический материал между двумя гомологичными хромосомами, и в результате часть ДНК на обоих гомологах повторяется.[19] Поскольку повторяющиеся области больше не независимая сегрегация, удвоенная область хромосомы передается по наследству. Другой тип механизма, основанного на гомологичной рекомбинации, который может приводить к изменению числа копий, известен как репликация, индуцированная разрывом.[20] Когда в геноме неожиданно возникает двухцепочечный разрыв, клетка активирует пути, которые опосредуют восстановление разрыва.[20] Ошибки при восстановлении разрыва, аналогичные неаллельной гомологичной рекомбинации, могут приводить к увеличению числа копий конкретной области генома. Во время восстановления двухцепочечного разрыва сломанный конец может вторгнуться в его гомологичную хромосому вместо того, чтобы присоединиться к исходной цепи.[20] Как и в механизме неаллельной гомологичной рекомбинации, дополнительная копия конкретной области переносится на другую хромосому, что приводит к событию дупликации. Более того, когезин Обнаружено, что белки помогают в системе репарации двухцепочечных разрывов путем зажима двух концов в непосредственной близости, что предотвращает межхромосомную инвазию концов.[21] Если по какой-либо причине, например, активация рибосомальная РНК, влияет на активность когезина, тогда может наблюдаться локальное увеличение ошибок восстановления двухцепочечных разрывов.[21]

Другой класс возможных механизмов, которые, как предполагается, приводят к вариациям числа копий, основан на негомологичности. Чтобы различать этот механизм и механизмы, основанные на гомологии, необходимо понимать концепцию гомологии. Гомологичное спаривание хромосом происходит с использованием нитей ДНК, которые очень похожи друг на друга (~ 97%), и эти цепи должны быть длиннее определенной длины, чтобы избежать коротких, но очень похожих пар.[5] С другой стороны, негомологичные пары основаны только на нескольких парах оснований, сходных между двумя цепями, поэтому возможен обмен или дублирование генетических материалов в процессе восстановления двухцепочечных генов на негомологичной основе.[5]

Одним из типов механизма на основе негомологичности является негомологичное соединение концов или соединение концов микрогомологии механизм.[22] Эти механизмы также участвуют в репарации двухцепочечных разрывов, но не требуют гомологии или ограниченной микрогомологии.[5] Когда эти цепи восстанавливаются, часто в восстановленную цепь добавляются небольшие делеции или вставки. Возможно, что ретротранспозоны вставляются в геном через эту систему восстановления.[22] Если ретротранспозоны вставлены в неаллельную позицию на хромосоме, мейотическая рекомбинация может привести к рекомбинации вставки в ту же цепь, что и уже существующая копия той же области. Другой механизм - это цикл разрыва-слияния, который включает сестринские хроматиды которые оба потеряли свою теломерную область из-за двухцепочечных разрывов.[23] Предполагается, что эти сестринские хроматиды будут сливаться вместе, чтобы сформировать одну дицентрическая хромосома, а затем распадаются на два разных ядра.[23] Поскольку разделение дицентрической хромосомы вызывает двухцепочечный разрыв, концевые области могут сливаться с другими двухцепочечными разрывами и повторять цикл.[23] Слияние двух сестринских хроматид может вызвать инвертированную дупликацию, и когда эти события повторяются в течение цикла, инвертированная область будет повторяться, что приведет к увеличению числа копий.[23] Последний механизм, который может привести к изменению числа копий, - это проскальзывание полимеразы, которое также известно как переключение шаблона.[24] Во время нормальной репликации ДНК полимераза на отстающая нить требуется, чтобы постоянно разжимать и повторно зажимать область репликации.[24] Когда мелкомасштабные повторы в последовательности ДНК уже существуют, полимераза может быть «сбита с толку», когда она повторно зажимается для продолжения репликации, и вместо того, чтобы зажимать правильные пары оснований, она может сдвинуть несколько пар оснований и воспроизвести часть повторяющейся регион снова.[24] Обратите внимание, что хотя это экспериментально наблюдалось и является широко принятым механизмом, молекулярные взаимодействия, которые привели к этой ошибке, остаются неизвестными. Кроме того, поскольку этот тип механизма требует, чтобы полимераза прыгала вокруг нити ДНК, и маловероятно, что полимераза сможет повторно зажимать другой локус на расстоянии нескольких тысяч пар оснований, поэтому это более применимо к коротким повторам, таким как двухнуклеотидные или три -нуклеотидные повторы.[25]

Ген альфа-амилазы

График изменения рациона гомининов в периоды позднего палеолита, мезолита и неолита. Как видно, корнеплоды, богатые крахмалом, потреблялись около 20000 лет назад, когда количество диплоидных генов AMY1 увеличивалось.

Амилаза - это фермент в слюне, которая отвечает за расщепление крахмал в моносахариды, и один тип амилазы кодируется геном альфа-амилазы (AMY1).[9] Локус AMY1, а также фермент амилаза, являются одним из наиболее широко изученных и секвенированных генов в геноме человека. Его гомологи также встречаются у других приматов, и поэтому вполне вероятно, что примат Ген AMY1 является предком гена AMY1 человека и был адаптирован на ранних этапах эволюции приматов.[9] AMY1 - один из наиболее хорошо изученных генов, который имеет широкий диапазон вариабельного числа копий в разных популяциях человека.[9] Ген AMY1 также является одним из немногих изученных генов, которые продемонстрировали убедительные доказательства корреляции его функции белка с числом его копий.[9] Известно, что номер копии меняет транскрипция а также перевод уровни конкретного гена, однако исследования показали, что взаимосвязь между уровнями белка и числом копий различна.[26] В генах AMY1 американцев европейского происхождения обнаружено, что концентрация амилазы в слюне тесно связана с числом копий гена AMY1.[9] В результате была выдвинута гипотеза, что количество копий гена AMY1 тесно коррелирует с его функцией белка, которая заключается в переваривании крахмала.[9]

Было обнаружено, что количество копий гена AMY1 коррелирует с разными уровнями крахмала в рационах разных популяций.[9] 8 Популяции с разных континентов были разделены на рационы с высоким содержанием крахмала и рационы с низким содержанием крахмала, и их количество копий гена AMY1 было визуализировано с использованием FISH с высоким разрешением и КПЦР.[9] Было обнаружено, что популяции с высоким содержанием крахмала, которые состоят из популяций японцев, хадза и европейцев Америки, имели значительно более высокое (в 2 раза выше) среднее число копий AMY1, чем популяции с низким содержанием крахмала, включая популяции биака, мбути, датог, якуты.[9] Была высказана гипотеза, что уровень крахмала в обычном рационе, субстрате для AMY1, может напрямую влиять на количество копий гена AMY1.[9] Поскольку был сделан вывод, что количество копий AMY1 прямо коррелирует с амилазой слюны,[9] чем больше крахмала присутствует в ежедневном рационе населения, тем более благоприятным с точки зрения эволюции является наличие нескольких копий гена AMY1. Ген AMY1 был первым геном, который предоставил убедительные доказательства эволюции молекулярная генетика уровень.[26] Более того, используя сравнительная геномная гибридизация вариации числа копий целых геномов японской популяции сравнивали с таковой у якутской популяции.[9] Было обнаружено, что вариация числа копий гена AMY1 значительно отличается от вариации числа копий в других генах или областях генома, что позволяет предположить, что ген AMY1 находился под сильным селективным давлением, которое практически не влияло на другую копию. количество вариаций.[9] Наконец, изменчивость длины 783 микроспутники между двумя популяциями сравнивали с вариабельностью числа копий гена AMY1. Было обнаружено, что диапазон числа копий гена AMY1 был больше, чем у более 97% исследованных микросателлитов.[9] Это означает, что естественный отбор сыграли значительную роль в формировании среднего количества генов AMY1 в этих двух популяциях.[9] Однако, поскольку были изучены только 6 популяций, важно учитывать возможность того, что в их рационе или культуре могут быть другие факторы, помимо крахмала, которые влияли на количество копий AMY1.

Упрощенное филогенетическое дерево происхождения великих обезьян и количество диплоидных генов AMY1, которые есть у каждого вида. Показано, что количество гена AMY1 увеличивается после разделения с линией шимпанзе.

Хотя неясно, когда число копий гена AMY1 начало увеличиваться, известно и подтверждено, что ген AMY1 существовал у ранних приматов. Шимпанзе, ближайших эволюционных родственников человека, было обнаружено 2 диплоид копии гена AMY1, идентичные по длине гену AMY1 человека,[9] что значительно меньше, чем у людей. С другой стороны, бонобо, также близкий родственник современного человека, обнаружил более 2 диплоидных копий гена AMY1.[9] Тем не менее, гены AMY1 бонобо были секвенированы и проанализированы, и было обнаружено, что кодирующие последовательности генов AMY1 нарушаются, что может приводить к продукции дисфункциональной амилазы слюны.[9] Из результатов можно сделать вывод, что увеличение числа копий AMY1 бонобо, вероятно, не коррелирует с количеством крахмала в их рационе. Далее была выдвинута гипотеза, что увеличение количества копий началось недавно, во время раннего гоминин эволюция как ни один из большие обезьяны имел более двух копий гена AMY1, продуцирующего функциональный белок.[9] Кроме того, было высказано предположение, что увеличение количества копий AMY1 началось около 20000 лет назад, когда люди перешли от охотник-собиратель образ жизни сельскохозяйственный общества, когда люди в значительной степени полагались на корнеплоды с высоким содержанием крахмала.[9] Эта гипотеза, хотя и логична, не имеет экспериментальных доказательств из-за трудностей со сбором информации об изменении рациона человека, особенно о корнеплодах с высоким содержанием крахмала, поскольку их нельзя непосредственно наблюдать или тестировать. Недавние открытия в области секвенирования ДНК позволили исследователям секвенировать более старую ДНК, такую ​​как ДНК Неандертальцы с определенной степенью точности. Возможно, секвенирование ДНК неандертальцев может предоставить временной маркер увеличения числа копий гена AMY1 и дать представление о рационе человека и эволюции генов.

В настоящее время неизвестно, какой механизм привел к первоначальной дупликации гена амилазы, и это может означать, что вставка ретровирусный последовательности были связаны с негомологичным соединением концов, что вызвало дупликацию гена AMY1.[27] Однако в настоящее время нет доказательств в поддержку этой теории, и поэтому эта гипотеза остается предположением. Недавнее происхождение мультикопийного гена AMY1 подразумевает, что в зависимости от окружающей среды количество копий гена AMY1 может увеличиваться и уменьшаться очень быстро по сравнению с генами, которые не взаимодействуют напрямую с окружающей средой.[26] Ген AMY1 - отличный пример того, как дозировка гена влияет на выживание организма в данной среде. Множественные копии гена AMY1 дают тем, кто в большей степени полагается на диету с высоким содержанием крахмала, эволюционное преимущество, поэтому в популяции сохраняется высокое количество копий гена.[26]

Клетки мозга

Среди нейроны в человеческий мозг, часто возникают соматически полученные вариации числа копий.[28] Вариации числа копий демонстрируют широкую вариабельность (от 9 до 100% нейронов мозга в разных исследованиях). Большинство изменений имеют размер от 2 до 10 МБ, причем количество удалений намного превышает количество амплификаций.[28] Вариации числа копий в клетках мозга выше, чем в клетках других типов.[28] Вероятный источник изменения количества копий неверен восстановление повреждений ДНК.

Геномная дупликация и тройная репликация гена являются редкой причиной болезнь Паркинсона, хотя встречается чаще, чем точечные мутации.[29]

Семейства генов и естественный отбор

Возможный механизм того, как несколько копий гена могут привести к семейству белков в течение многих лет при естественном отборе. Здесь Ген X - это представляющий интерес ген, который дублирован, а Ген X1 и Ген X2 - это гены, которые приобрели мутации и стали функционально отличными от Гена X.

Недавно была дискуссия о связи вариаций количества копий с генные семьи. Семейства генов определяются как набор связанных генов, которые выполняют аналогичные функции, но имеют незначительные временные или пространственные различия, и эти гены, вероятно, происходят от одного наследственный ген.[26] Основная причина, по которой вариации числа копий связаны с семействами генов, заключается в том, что существует вероятность того, что гены в семье могли происходить от одного предкового гена, который дублировался в разные копии.[26] Мутации со временем накапливаются в генах и естественный отбор воздействуя на гены, некоторые мутации приводят к преимуществам окружающей среды, позволяя наследовать эти гены и, в конечном итоге, разделять чистые генные семейства. Примером семейства генов, которое могло быть создано из-за вариаций числа копий, является глобин генная семья. Семейство генов глобина представляет собой сложную сеть генов, состоящую из альфа и бета гены глобина, включая гены, которые экспрессируются как у эмбрионов, так и у взрослых, а также псевдогены.[30] Все эти глобиновые гены в семействе глобинов все хорошо законсервированы и отличаются только небольшой частью гена, что указывает на то, что они произошли от общего предкового гена, возможно, из-за дупликации исходного гена глобина.[30]

Исследования показали, что вариации числа копий значительно чаще встречаются в генах, кодирующих белки, которые напрямую взаимодействуют с окружающей средой, чем белки, которые участвуют в основных клеточных действиях.[31] Было высказано предположение, что эффект дозировки гена, сопровождающий изменение числа копий, может приводить к пагубным последствиям, если нарушаются основные клеточные функции, поэтому белки, участвующие в клеточных путях, подвергаются сильному воздействию. очищающий отбор.[31] Кроме того, белки функционируют вместе и взаимодействуют с белками других путей, поэтому важно рассматривать влияние естественного отбора на биомолекулярные пути, а не на отдельные белки. При этом было обнаружено, что белки на периферии пути обогащены вариациями числа копий, тогда как белки в центре пути обеднены вариациями числа копий.[32] Было объяснено, что белки на периферии пути взаимодействуют с меньшим количеством белков, и поэтому изменение дозировки белка, вызванное изменением числа копий, может иметь меньшее влияние на общий результат клеточного пути.[32]

В последние несколько лет исследователи, похоже, сместили свое внимание с обнаружения, локализации и секвенирования вариаций количества копий на углубленный анализ роли этих вариаций количества копий в геноме человека и в природе в целом. Доказательства необходимы для дальнейшего подтверждения взаимосвязи между вариациями числа копий и семействами генов, а также той роли, которую естественный отбор играет в формировании этих отношений и изменений. Кроме того, исследователи также стремятся выяснить молекулярные механизмы, участвующие в вариациях числа копий, поскольку это может раскрыть важную информацию о структурных вариациях в целом. Сделав шаг назад, можно сказать, что область структурных вариаций в геноме человека становится быстро развивающейся темой исследований. Эти данные исследований не только могут предоставить дополнительные доказательства эволюции и естественного отбора, но также могут быть использованы для разработки методов лечения широкого спектра генетических заболеваний.

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ а б c d е МакКэрролл С.А., Альтшулер Д.М. (июль 2007 г.). «Вариации числа копий и ассоциативные исследования болезней человека». Природа Генетика. 39 (7 приложение): S37-42. Дои:10,1038 / нг2080. PMID  17597780. S2CID  8521333.
  2. ^ а б c d е ж г час Шарп А.Дж., Локк Д.П., МакГрат С.Д., Ченг З., Бейли Дж. А., Валленте РУ и др. (Июль 2005 г.). «Сегментные дупликации и вариации числа копий в геноме человека». Американский журнал генетики человека. 77 (1): 78–88. Дои:10.1086/431652. ЧВК  1226196. PMID  15918152.
  3. ^ де Конинг А.П., Гу В., Кастое Т.А., Батцер М.А., Поллок Д.Д. (декабрь 2011 г.). «Повторяющиеся элементы могут составлять более двух третей генома человека». PLOS Genetics. 7 (12): e1002384. Дои:10.1371 / journal.pgen.1002384. ЧВК  3228813. PMID  22144907.
  4. ^ Заррей М., Макдональд-младший, Мерико Д., Шерер С.В. (март 2015 г.). «Карта вариаций числа копий генома человека». Обзоры природы. Генетика. 16 (3): 172–83. Дои:10.1038 / nrg3871. PMID  25645873. S2CID  19697843.
  5. ^ а б c d е Гастингс П.Дж., Лупски-младший, Розенберг С.М., Ира Г. (август 2009 г.). «Механизмы изменения числа копий гена». Обзоры природы. Генетика. 10 (8): 551–64. Дои:10.1038 / nrg2593. ЧВК  2864001. PMID  19597530.
  6. ^ а б «Новый ген, содержащий тринуклеотидный повтор, который расширяется и нестабилен на хромосомах болезни Хантингтона. Группа совместных исследований болезни Хантингтона» (PDF). Ячейка. 72 (6): 971–83. Март 1993 г. Дои:10.1016 / 0092-8674 (93) 90585-э. HDL:2027.42/30901. PMID  8458085. S2CID  802885.
  7. ^ а б Майерс Р.Х. (апрель 2004 г.). «Генетика болезни Хантингтона». NeuroRx. 1 (2): 255–62. Дои:10.1602 / Neurorx.1.2.255. ЧВК  534940. PMID  15717026.
  8. ^ Альбертини А.М., Хофер М., Калос М.П., ​​Миллер Дж. Х. (июнь 1982 г.). «О формировании спонтанных делеций: важность гомологии коротких последовательностей в генерации больших делеций». Ячейка. 29 (2): 319–28. Дои:10.1016/0092-8674(82)90148-9. PMID  6288254. S2CID  36657944.
  9. ^ а б c d е ж г час я j k л м п о п q р s т ты v ш Перри Г.Х., Домини Н.Дж., Кло К.Г., Ли А.С., Фиглер Х., Редон Р. и др. (Октябрь 2007 г.). «Диета и эволюция изменения числа копий гена амилазы человека». Природа Генетика. 39 (10): 1256–60. Дои:10,1038 / ng2123. ЧВК  2377015. PMID  17828263.
  10. ^ а б c d е ж Фримен Дж. Л., Перри Г. Х., Феук Л., Редон Р., МакКэрролл С. А., Альтшулер Д. М. и др. (Август 2006 г.). «Вариация числа копий: новый взгляд на разнообразие генома». Геномные исследования. 16 (8): 949–61. Дои:10.1101 / гр.3677206. PMID  16809666.
  11. ^ Бейли Дж. А., Гу З., Кларк Р. А., Райнерт К., Самонте Р. В., Шварц С. и др. (Август 2002 г.). «Недавние сегментарные дупликации в геноме человека». Наука. 297 (5583): 1003–7. Bibcode:2002Sci ... 297.1003B. Дои:10.1126 / science.1072047. PMID  12169732. S2CID  16501865.
  12. ^ а б Джейкобс П.А., Браун С., Грегсон Н., Джойс С., Уайт Н. (февраль 1992 г.). «Оценка частоты хромосомных аномалий, обнаруживаемых у невыбранных новорожденных с использованием умеренных уровней разбивки». Журнал медицинской генетики. 29 (2): 103–8. Дои:10.1136 / jmg.29.2.103. ЧВК  1015848. PMID  1613759.
  13. ^ Иноуэ К., Лупски-младший (2002). «Молекулярные механизмы геномных нарушений». Ежегодный обзор геномики и генетики человека. 3: 199–242. Дои:10.1146 / annurev.genom.3.032802.120023. PMID  12142364.
  14. ^ Яфрат А.Дж., Феук Л., Ривера М.Н., Листевник М.Л., Донахью П.К., Ци Й. и др. (Сентябрь 2004 г.). «Обнаружение крупномасштабных вариаций в геноме человека». Природа Генетика. 36 (9): 949–51. Дои:10,1038 / ng1416. PMID  15286789.
  15. ^ а б Tuzun E, Sharp AJ, Bailey JA, Kaul R, Morrison VA, Pertz LM, et al. (Июль 2005 г.). «Мелкомасштабные структурные вариации генома человека». Природа Генетика. 37 (7): 727–32. Дои:10,1038 / ng1562. PMID  15895083. S2CID  14162962.
  16. ^ а б Конрад Б., Антонаракис С.Е. (2007). «Дублирование генов: стремление к фенотипическому разнообразию и причина болезней человека». Ежегодный обзор геномики и генетики человека. 8: 17–35. Дои:10.1146 / annurev.genom.8.021307.110233. PMID  17386002.
  17. ^ Алкан С., Коу Б.П., Эйхлер Е.Е. (май 2011 г.). «Открытие структурных вариаций генома и генотипирование». Обзоры природы. Генетика. 12 (5): 363–76. Дои:10.1038 / nrg2958. ЧВК  4108431. PMID  21358748.
  18. ^ Sudmant PH, Rausch T., Gardner EJ, Handsaker RE, Abyzov A, Huddleston J, et al. (Октябрь 2015 г.). «Интегрированная карта структурных вариаций в 2 504 геномах человека». Природа. 526 (7571): 75–81. Bibcode:2015Натура 526 ... 75.. Дои:10.1038 / природа15394. ЧВК  4617611. PMID  26432246.
  19. ^ а б Pâques F, Haber JE (июнь 1999 г.). «Множественные пути рекомбинации, вызванные двухцепочечными разрывами у Saccharomyces cerevisiae». Обзоры микробиологии и молекулярной биологии. 63 (2): 349–404. Дои:10.1128 / MMBR.63.2.349-404.1999. ЧВК  98970. PMID  10357855.
  20. ^ а б c Bauters M, Van Esch H, Friez MJ, Boespflug-Tanguy O, Zenker M, Vianna-Morgante AM и др. (Июнь 2008 г.). «Непериодические дупликации MECP2, опосредованные разрывами ДНК, управляемыми геномной архитектурой, и репарацией репликации, индуцированной разрывом». Геномные исследования. 18 (6): 847–58. Дои:10.1101 / гр.075903.107. ЧВК  2413152. PMID  18385275.
  21. ^ а б Кобаяши Т., Гэнли А.Р. (сентябрь 2005 г.). «Регуляция рекомбинации посредством индуцированной транскрипцией диссоциации когезина в повторах рДНК». Наука. 309 (5740): 1581–4. Bibcode:2005Наука ... 309.1581K. Дои:10.1126 / science.1116102. PMID  16141077. S2CID  21547462.
  22. ^ а б Либер MR (январь 2008 г.). «Механизм соединения концов негомологической ДНК человека». Журнал биологической химии. 283 (1): 1–5. Дои:10.1074 / jbc.R700039200. PMID  17999957.
  23. ^ а б c d МакКлинток B (1951). «Хромосомная организация и генная экспрессия». Симпозиумы Колд-Спринг-Харбор по количественной биологии. 16: 13–47. Дои:10.1101 / sqb.1951.016.01.004. PMID  14942727.
  24. ^ а б c Смит К.Э., Льоренте Б., Саймингтон Л.С. (май 2007 г.). «Переключение шаблона во время репликации, вызванной разрывом». Природа. 447 (7140): 102–5. Bibcode:2007Натура.447..102С. Дои:10.1038 / природа05723. PMID  17410126. S2CID  7427921.
  25. ^ Би Х, Лю Л.Ф. (январь 1994 г.). «recA-независимая и recA-зависимая внутримолекулярная рекомбинация плазмид. Требование дифференциальной гомологии и эффект расстояния». Журнал молекулярной биологии. 235 (2): 414–23. Дои:10.1006 / jmbi.1994.1002. PMID  8289271.
  26. ^ а б c d е ж Korbel JO, Kim PM, Chen X, Urban AE, Weissman S, Snyder M, Gerstein MB (июнь 2008 г.). «Текущее волнение по поводу вариации числа копий: как это связано с дупликациями генов и семействами белков». Текущее мнение в структурной биологии. 18 (3): 366–74. Дои:10.1016 / j.sbi.2008.02.005. ЧВК  2577873. PMID  18511261.
  27. ^ Самуэльсон Л.К., Вибауэр К., Сноу К.М., Мейслер М.Х. (июнь 1990 г.). «Сайты вставки ретровирусов и псевдогенов показывают происхождение генов амилазы слюны человека и поджелудочной железы от одного гена во время эволюции приматов». Молекулярная и клеточная биология. 10 (6): 2513–20. Дои:10.1128 / mcb.10.6.2513. ЧВК  360608. PMID  1692956.
  28. ^ а б c Рорбак С., Сиддоуэй Б., Лю С.С., Чун Дж. (Ноябрь 2018 г.). «Геномный мозаицизм в развивающемся и взрослом мозге». Нейробиология развития. 78 (11): 1026–1048. Дои:10.1002 / dneu.22626. ЧВК  6214721. PMID  30027562.
  29. ^ Синглтон А.Б., Фаррер М., Джонсон Дж., Синглтон А., Гаага С., Качергус Дж. И др. (Октябрь 2003 г.). "Тройка локуса альфа-синуклеина вызывает болезнь Паркинсона". Наука. 302 (5646): 841. Дои:10.1126 / science.1090278. PMID  14593171. S2CID  85938327.
  30. ^ а б Goodman M, Koop BF, Czelusniak J, Weiss ML (декабрь 1984 г.). «Ген эта-глобина. Его долгая эволюционная история в семействе генов бета-глобина у млекопитающих». Журнал молекулярной биологии. 180 (4): 803–23. Дои:10.1016/0022-2836(84)90258-4. PMID  6527390.
  31. ^ а б Редон Р., Исикава С., Fitch KR, Феук Л., Перри Г. Х., Эндрюс Т. Д. и др. (Ноябрь 2006 г.). «Глобальные вариации числа копий в геноме человека». Природа. 444 (7118): 444–54. Bibcode:2006Натура.444..444R. Дои:10.1038 / природа05329. ЧВК  2669898. PMID  17122850.
  32. ^ а б Ким П.М., Корбель Дж.О., Герштейн МБ (декабрь 2007 г.). «Положительный отбор на периферии белковой сети: оценка с точки зрения структурных ограничений и клеточного контекста». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 104 (51): 20274–9. Bibcode:2007ПНАС..10420274К. Дои:10.1073 / pnas.0710183104. ЧВК  2154421. PMID  18077332.

дальнейшее чтение

внешние ссылки