Custirsen - Custirsen

Custirsen
Кастирсен 2D Molestructure.png
Клинические данные
Другие именаOGX-011, CC-8490
Идентификаторы
Количество CAS
DrugBank
ChemSpider
UNII
Химические и физические данные
ФормулаC231ЧАС312N78О119п20S20

Custirsen, псевдонимы, включая кастирсен натрия, OGX-011 и CC-8490, представляет собой исследуемый препарат, который проходил клинические испытания для лечения рака. Это антисмысловой олигонуклеотид (ASO) таргетинг кластерин выражение.[1] При метастатическом раке простаты кастирсен не показал улучшения в отношении выживаемости.[2][3]

Custirsen был разработан в сотрудничестве с OncoGenex Pharmaceuticals Inc. и Isis. В 2009 году OncoGenex Pharmaceuticals Inc. и Teva Pharmaceutical Industries Ltd согласилась разработать и коммерциализировать Custirsen.

Механизм действия

An антисмысловой олигонуклеотид (ASO) представляет собой одноцепочечную последовательность ДНК. дополнительный желаемому информационная РНК (мРНК) последовательность. Антисмысловая терапия направляет генные последовательности с использованием антисмысловых олигонуклеотидов путем связывания ASO с цепью мРНК. Это создает ингибирующий комплекс, который снижает уровень белка в плазме, предотвращая перевод.[4]

Кустирсен представляет собой фосфоротиоатный антисмысловой олигонуклеотид второго поколения. Фосфоротиоаты представляют собой олигонуклеотиды с ионом серы, замещающим молекулу кислорода в цепи. Они обладают высокой антисмысловой активностью за счет повышенной хиральность, стабильность нуклеазы, и растворимость.[5] Олигонуклеотиды второго поколения высокоспецифичны по отношению к последовательности мРНК-мишени, увеличивая близость соединения. Кустирсен действует как противораковое лекарство, связываясь с сайтом инициации мРНК кластерин ген, уменьшающий кластерин концентрации белка в плазме. Синтетическое добавление 2’-метоциэтил на каждом нуклеотиде, замыкающем фосфоротиоатный остов, вызывает:[4]

  • Повышенное сродство к последовательности гена-мишени РНК54
  • Повышенная устойчивость к пищеварению нуклеазы
  • Пониженная токсичность
  • Увеличенная ткань период полураспада примерно на семь дней
  • Уменьшает побочные эффекты, обеспечивая более высокие концентрации

Кластерин - это усиление регулирования во многих опухолях, включая простату, молочную железу, немелкоклеточные легкие, яичники и толстую кишку. Он был связан с развитием агрессивных опухолей, защищая клетки от апоптоз.[4] Он также активируется в ответ на стандартные методы лечения рака, включая химиотерапия, андрогенная депривационная терапия, и радиационная терапия. Это сопротивление вызвано ингибированием проапоптотический ген BLC2, предотвращение агрегации белков и повышенное NF-KB.[6]

Антиапоптотическая активность кластерина, способствующего росту опухоли, обусловлена ​​взаимодействием с белковыми комплексами. К ним относятся:[4]

  • Связывание кластерина со структурно измененным комплексом Ku70-Bax
  • Регуляция активности и передачи сигналов ядерного фактора (NF) -κB
  • Киназа ERK и AKT Киназа
  • Продвинутый эпителиально-мезенхимальный переход

Фармакокинетика

А метааналитическое исследование оценили 5588 концентраций Кустирсена в плазме у 631 субъекта в течение семи клинических исследований. Пациенты с раком получали несколько доз от 40 до 640 мг. внутривенно более двух часов, в то время как здоровые субъекты получали однократную или двойную дозу в дозе 320–640 мг.[7]

Модель с тремя отсеками

В фармакокинетика Кустирсена была описана трехкомпонентной моделью с исключением первого порядка, где:

  • Трехкамерная модель относится к распределению лекарства. Организм делится на центральный, периферический 1 и периферический 2. Скорость распределения лекарства соответственно от самой высокой до самой низкой.
  • Выведение первого порядка описывает скорость выведения препарата. В кинетике первого порядка выведение пропорционально концентрации лекарства, присутствующего в организме.

Для репрезентативного шестидесятишестилетнего подростка с массой тела (кг) восемьдесят два и уровнем Кустирсена в крови 0,933 мг / дл расчетные значения параметров были равны[7]:

Побочные эффекты

КТ рака простаты

В исследовании фазы I изучали максимально переносимую дозу Кустирсена у пациентов с рецидивирующие или рефрактерные глиомы высокой степени злокачественности.[8]

Рекомендуемая и безопасная доза Кустирсена была определена в схеме повышения одинаковых доз фазы I с участием 40 пациентов с опухолями, которые, как известно, повышают регуляцию кластерина с метастатическим или местно рецидивирующим заболеванием (простата, яичники, грудь). Кустирсен вводили внутривенно в дни 1, 3 и 5 с еженедельным введением дозы, начиная с 8 дня в течение четырех недель. Препарат все чаще вводили шестью группами доз по 40, 80, 160, 320, 480 и 640 мг.[8]

Результаты показали, что рекомендуемая доза Кустирсена составляла 640 мг, с максимальным уменьшением кластерина в плазме крови, происходящим при этой дозе. Исследователи обнаружили статистически значимое увеличение апоптотический индекс в простатэктомия образцы.[8]

Это исследование предоставило основу для дальнейших исследований Кустирсена, определив 640 мг как переносимую и биологически активную дозу.[8]

В этом исследовании не сообщалось о токсичности, ограничивающей дозу, в дозах до 480 мг включительно. У пациентов, получавших дозу 640 мг, наблюдались следующие побочные реакции.[4]:

Плевральный выпот левого легкого

У пациентов, получавших комбинированное лечение доцетакселом, четыре из шестнадцати пациентов испытали ограничивающую дозу токсичность в дозе 640 мг.[4]:

Исследования фазы III

В настоящее время проводится оценка исследований фазы III эффективности комбинированного лечения Кустирсена и химиотерапии для лечения метастатически-кастрационно-устойчивого рака простаты, а также Кустирсена в качестве биомаркера кластерина.

В исследовании Phase III SYNERGY изучалась возможность добавления Кустирсена к химиотерапии доцетакселом и преднизоном первой линии, и был сделан вывод об отсутствии заметного увеличения выживаемости по сравнению с группой лечения, не зависящей от Кустирсена. Исследователи также не обнаружили разницы в скорости прогрессирования рака. В отличие от предыдущих исследований, у субъектов в группе Кустирсена было больше побочных реакций на лечение, чем у участников в группе, не зависимой от Кустирсена.[4]

Результаты этого клинического исследования противоречат результатам предыдущих исследований. Тем не менее, исследователи предложили провести дальнейшие исследования на пациентах с метастатически-устойчивым к кастрации раком простаты с плохими прогностическими характеристиками, полагая, что существует терапевтический эффект Кустирсена у людей с этой особенностью заболевания.[9]

Рекомендации

  1. ^ Chi KN, Zoubeidi A, Gleave ME (декабрь 2008 г.). «Кустирсен (OGX-011): антисмысловой ингибитор кластерина второго поколения для лечения рака». Заключение эксперта по исследуемым препаратам. 17 (12): 1955–62. Дои:10.1517/13543780802528609. PMID  19012510.
  2. ^ Сидавей П. (июнь 2017 г.). «Рак простаты: Кустирсен не может улучшить результаты». Обзоры природы. Урология. 14 (6): 327. Дои:10.1038 / nrurol.2017.51. PMID  28352135.
  3. ^ Чжан Х, Лю Ц., Ли К., Ван К., Чжан Цюй, Цуй И (февраль 2019 г.). «Мета-анализ эффективности и безопасности кастирсена у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком простаты». Лекарство. 98 (6): e14254. Дои:10.1097 / MD.0000000000014254. ЧВК  6380863. PMID  30732140.
  4. ^ а б c d е ж грамм Higano CS (25 июня 2013 г.). «Возможное использование кастирсена для лечения рака простаты». ОнкоЦели и терапия. 6: 785–97. Дои:10.2147 / OTT.S33077. ЧВК  3699352. PMID  23836992.
  5. ^ Диас Н., Стейн CA (март 2002 г.). «Антисмысловые олигонуклеотиды: основные понятия и механизмы». Молекулярная терапия рака. 1 (5): 347–55. PMID  12489851.
  6. ^ Номер клинического исследования NCT01630733 для «Многонационального, рандомизированного, открытого исследования Кустирсена у пациентов с распространенным или метастатическим (стадия IV) немелкоклеточным раком легкого» в ClinicalTrials.gov
  7. ^ а б Эдвардс А.Ю., Элгарт А., Фаррелл С., Барнетт-Гриннес О., Рабинович-Гилатт Л., Шпигельштейн О. (сентябрь 2017 г.). «Популяционный фармакокинетический метаанализ кастирсена, антисмыслового олигонуклеотида, у онкологических пациентов и здоровых субъектов». Британский журнал клинической фармакологии. 83 (9): 1932–1943. Дои:10.1111 / bcp.13287. ЧВК  5555861. PMID  28294391.
  8. ^ а б c d «Испытание фазы I CC-8490 для лечения пациентов с рецидивирующими / рефрактерными глиомами высокой степени злокачественности - ICH GCP - Регистр клинических испытаний». ichgcp.net. Получено 2019-05-07.
  9. ^ Чи К.Н., Хигано С.С., Блюменштейн Б., Ферреро Дж. М., Ривз Дж., Фейерабенд С. и др. (Апрель 2017 г.). «Кустирсен в комбинации с доцетакселом и преднизоном для пациентов с метастатическим устойчивым к кастрации раком простаты (испытание SYNERGY): многоцентровое открытое рандомизированное испытание 3-й фазы». Ланцет. Онкология. 18 (4): 473–485. Дои:10.1016 / S1470-2045 (17) 30168-7. PMID  28283282.