Антисмысловая терапия - Antisense therapy

Антисмысловая терапия это форма лечения, которая использует антисмысловые олигонуклеотиды (ASO) нацелить информационная РНК (мРНК). ASO способны изменять экспрессию мРНК с помощью множества механизмов, включая рибонуклеаза H опосредованный распад пре-мРНК, прямая стерическая блокада и экзон модуляция контента через сращивание сайт связывания на пре-мРНК.[1] Несколько ASO были одобрены в США, Европейском Союзе и других странах.

Номенклатура

Общая основа для антисмысловых олигонуклеотидных препаратов - -rsen. Подэлемент -virsen обозначает противовирусные антисмысловые олигонуклеотиды.[2]

Фармакокинетика и фармакодинамика

Период полураспада и стабильность

В препаратах на основе ASO используются сильно модифицированные одноцепочечные цепи синтетических нуклеиновые кислоты которые обеспечивают широкое распространение в тканях с очень длительным периодом полураспада.[3][4][5] Например, многие препараты на основе ASO содержат фосфоротиоатные замены и 2'-модификации сахара для ингибирования нуклеаза деградация, обеспечивающая доставку к клеткам без использования транспортных средств.[6][7]

В естественных условиях Доставка

Фосфоротиоатные ASO могут быть доставлены в клетки без использования средства доставки. ASO не проникают в гематоэнцефалический барьер при системной доставке, но они могут распространяться по нервному тракту при введении в спинномозговая жидкость как правило интратекальное введение. Новые составы, в которых используются конъюгированные лиганды, значительно повышают эффективность доставки и специфическое нацеливание на клетки.[8]

Утвержденные методы лечения

Болезнь Баттена

Миласен был новым индивидуализированным терапевтическим агентом, который был разработан и одобрен FDA для лечения Болезнь Баттена. Эта терапия служит примером персонализированной медицины.[9][10]

В 2019 году был опубликован отчет, в котором подробно описывалась разработка миласена, антисмыслового олигонуклеотидного препарата для Болезнь Баттена, в рамках исследовательского клинического протокола с расширенным доступом, утвержденного Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA).[9] Миласен «сам по себе остается исследуемым лекарством, и он не подходит для лечения других пациентов с болезнью Баттена», потому что он был адаптирован для конкретной мутации одного пациента.[9] Однако это пример терапевтического вмешательства индивидуализированной геномной медицины.[9][11]

Цитомегаловирусный ретинит

Фомивирсен (продается как Vitravene), был одобрен FDA США в августе 1998 года в качестве средства для лечения цитомегаловирусный ретинит.[12]

Мышечная дистрофия Дюшенна

Несколько морфолино олигонуклеотиды были одобрены для лечения определенных групп мутаций, вызывающих Мышечная дистрофия Дюшенна. В сентябре 2016 г. Eteplirsen (ExonDys51) получил одобрение FDA[13] для лечения случаев, когда может быть полезно пропустить экзон 51 транскрипта дистрофина. В декабре 2019 г. голодирсен (Vyondys 53) получил одобрение FDA[14] для лечения случаев, когда может быть полезно пропустить экзон 53 транскрипта дистрофина. В августе 2020 г. Вилтоларсен (Viltepso) получил одобрение FDA для лечения случаев, когда пропуск экзона 53 транскрипта дистрофина может принести пользу.[15]

Синдром семейной хиломикронемии

Воланесорсен был одобрен Европейское агентство по лекарствам (EMA) для лечения синдром семейной хиломикронемии в мае 2019 года.[16][17]

Семейная гиперхолестеринемия

В январе 2013 г. Мипомерсен (продается как Kynamro) был одобрен FDA для лечения гомозиготных семейная гиперхолестеринемия.[18][19][20]

Наследственный транстиретин-опосредованный амилоидоз

Inotersen получил одобрение FDA для лечения наследственный транстиретин-опосредованный амилоидоз в октябре 2018 г.[21] Заявка на получение инотерсена была удовлетворена орфанный препарат обозначение.[21] Он был разработан Ionis Pharmaceuticals и имеет лицензию на Akcea Therapeutics.

Спинальная мышечная атрофия

В 2004 г. была разработана антисмысловая терапия для спинальная мышечная атрофия началось. В последующие годы антисмысловой олигонуклеотид позже названный Nusinersen был разработан Ionis Pharmaceuticals по лицензионному соглашению с Биоген. В декабре 2016 года компания nusinersen получила одобрение регулирующих органов от FDA[22][23] и вскоре после этого от других регулирующих органов по всему миру.

Исследовательские методы лечения

Текущие клинические испытания

По состоянию на 2020 год более 50 антисмысловых олигонуклеотидов проходили клинические испытания, в том числе более 25 в расширенные клинические испытания (фаза II или III).[24][25]

III фаза испытаний

Боковой амиотрофический склероз

Тоферсен (также известный как IONIS-SOD1Rx и BIIB067) в настоящее время проходит испытание фазы 3 для боковой амиотрофический склероз (БАС) из-за мутаций в SOD1 ген.[26] Результаты испытания 1/2 фазы были многообещающими.[27] Он разрабатывается компанией Biogen в соответствии с лицензионным соглашением с Ionis Pharmaceuticals.

Наследственный транстиретин-опосредованный амилоидоз

Препарат-аналог Inotersen разрабатывается Ionis Pharmaceuticals по лицензии Akcea Therapeutics для наследственного транстиретин-опосредованного амилоидоза. В этом составе ASO конъюгирован с N-ацетилгалактозамин обеспечивает специфическую доставку гепатоцитов, значительно снижает требования к дозе и профиль побочных эффектов при одновременном повышении уровня транстиретин уменьшение пациентов.

болезнь Хантингтона

Томинерсен (также известный как IONIS-HTTRx и RG6042) в настоящее время проходит испытание фазы 3 для болезнь Хантингтона.[27] Его разрабатывают Рош по лицензионному соглашению с Ionis Pharmaceuticals.

Испытания фазы I и II

Клинические испытания продолжаются для нескольких заболеваний и состояний, включая:

Акромегалия, возрастная дегенерация желтого пятна, Болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, аутосомно-доминантный пигментный ретинит, бета-талассемия, сердечно-сосудистые заболевания, центроядерная миопатия, коагулопатии, кистозный фиброз, Мышечная дистрофия Дюшенна, сахарный диабет, дистрофический буллезный эпидермолиз, синдром семейной хиломикронемии, лобно-височная деменция, Дистрофия Фукса, гепатит Б, наследственный ангионевротический отек, гипертония, IgA нефропатия, Наследственная оптическая нейропатия Лебера, множественная системная атрофия, неалкогольная жировая болезнь печени, болезнь Паркинсона, рак простаты, Болезнь Штаргардта, STAT3-экспрессия раки, Синдром Ашера.

Доклиническая разработка

Несколько ASO в настоящее время исследуются на моделях заболеваний для Болезнь Александра,[28] ATXN2 (ген) и FUS (ген) боковой амиотрофический склероз, Синдром ангельмана,[29] Болезнь Лафора, лимфома, множественная миелома, миотоническая дистрофия, болезнь Паркинсона,[30] Болезнь Пелицея-Мерцбахера,[31][32] и прионная болезнь,[33] Синдром Ретта,[34] спиноцеребеллярная атаксия 3 типа.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Morcos PA (июнь 2007 г.). «Достижение целевого и поддающегося количественной оценке изменения сплайсинга мРНК с морфолино-олигонуклеотидами». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 358 (2): 521–7. Дои:10.1016 / j.bbrc.2007.04.172. PMID  17493584.
  2. ^ Международные непатентованные наименования (INN) биологических и биотехнологических веществ
  3. ^ Вайс Б. (ред.): Антисмысловые олигодезоксинуклеотиды и антисмысловая РНК: новые фармакологические и терапевтические агенты, CRC Press, Boca Raton, FL, 1997. ISBN  0849385520 ISBN  9780849385520
  4. ^ Вайс Б., Давидкова Г., Чжоу Л.В. (март 1999 г.). «Технология антисмысловой РНК для изучения и модуляции биологических процессов». Клеточные и молекулярные науки о жизни. 55 (3): 334–58. Дои:10.1007 / с000180050296. PMID  10228554. S2CID  9448271.
  5. ^ Гудчайлд Дж (2011). Лечебные олигонуклеотиды. Методы Мол. Биол. 764. С. 1–15. Дои:10.1007/978-1-61779-188-8_1. ISBN  978-1-61779-187-1. PMID  21748630.
  6. ^ Беннетт CF, Суэйзи EE (2010). «Терапевтические средства, направленные на РНК: молекулярные механизмы антисмысловых олигонуклеотидов как терапевтическая платформа». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии. 50: 259–93. Дои:10.1146 / annurev.pharmtox.010909.105654. PMID  20055705.
  7. ^ Xu L, Anchordoquy T (январь 2011 г.). «Тенденции доставки лекарств в клинических испытаниях и трансляционной медицине: проблемы и возможности в доставке терапевтических средств на основе нуклеиновых кислот». Журнал фармацевтических наук. 100 (1): 38–52. Дои:10.1002 / jps.22243. ЧВК  3303188. PMID  20575003.
  8. ^ Беннетт CF, Суэйзи EE (2010). «Терапевтические средства, направленные на РНК: молекулярные механизмы антисмысловых олигонуклеотидов как терапевтическая платформа». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии. 50: 259–93. Дои:10.1146 / annurev.pharmtox.010909.105654. PMID  20055705.
  9. ^ а б c d Ким, Джинкук; Ху, Чунгуан; Муфавад эль-Ачкар, Кристель; Блэк, Лорен Э .; Дувиль, Жюли; Ларсон, Остин; Пендергаст, Мэри К .; Goldkind, Сара Ф .; Lee, Eunjung A .; Кунихольм, Эшли; Суси, Обри (2019-10-09). «Индивидуальная для пациента олигонуклеотидная терапия редкого генетического заболевания». Медицинский журнал Новой Англии. 0 (17): 1644–1652. Дои:10.1056 / NEJMoa1813279. ISSN  0028-4793. ЧВК  6961983. PMID  31597037.
  10. ^ Галлахер, Джеймс (12.10.2019). «Уникальный препарат для девочки со смертельным заболеванием мозга». Получено 2019-10-14.
  11. ^ «Препарат был создан только для одного ребенка, вселяя надежду на будущее индивидуализированной медицины». www.wbur.org. Получено 2019-10-14.
  12. ^ «Пакет одобрения лекарственных средств: Витравен (интравитреальный инъекционный препарат натрия фомивирсена) NDA № 20-961». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). Получено 22 сентября 2020.
  13. ^ Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, Силвер-Спрингс, Мэриленд. Пресс-релиз: FDA ускоряет одобрение первого препарата от мышечной дистрофии Дюшенна, 19 сентября 2016 г. В архиве 2 августа 2019 г. Wayback Machine
  14. ^ «FDA ускорило одобрение первого целевого лечения редкой мутации мышечной дистрофии Дюшенна». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (Пресс-релиз). 12 декабря 2019. В архиве с оригинала 13 декабря 2019 г.. Получено 12 декабря 2019.
  15. ^ «FDA одобрило целевое лечение редкой мутации мышечной дистрофии Дюшенна». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (Пресс-релиз). 12 августа 2020 г.. Получено 12 августа 2020.
  16. ^ «Акча и Ионис объявляют об одобрении Waylivra (volanesorsen) в Европейском Союзе» (Пресс-релиз). Akcea Therapeutics. 7 мая 2019. Получено 22 сентября 2020 - через GlobeNewswire.
  17. ^ "Вайливра ЕПАР". Европейское агентство по лекарствам (EMA). Получено 22 сентября 2020.
  18. ^ «Пакет одобрения лекарственных средств: Кинамро (мипомерсен натрия) для инъекций NDA № 203568». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). Получено 22 сентября 2020. Сложить резюме (PDF).
  19. ^ Поллак А (29 января 2013 г.). «F.D.A. одобряет генетический препарат для лечения редких заболеваний». Нью-Йорк Таймс.
  20. ^ «FDA одобряет новый орфанный препарат Kynamro для лечения наследственного холестеринового расстройства». Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Пресс-релиз). 29 января 2013 г.[мертвая ссылка ]
  21. ^ а б «Обозначение и одобрение орфанного препарата Inotersen». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 24 июля 2012 г. В архиве с оригинала 19 декабря 2019 г.. Получено 18 декабря 2019. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  22. ^ Вадман М. (23 декабря 2016 г.). «Обновлено: FDA одобрило лекарство, которое спасает младенцев со смертельным нейродегенеративным заболеванием». Наука. Дои:10.1126 / science.aal0476.
  23. ^ Грант C (27.12.2016). "Неожиданное одобрение лекарств - это праздничный подарок для Biogen". Wall Street Journal. ISSN  0099-9660. Получено 2016-12-27.
  24. ^ Беннетт CF, Суэйзи EE (2010). «Терапевтические средства, направленные на РНК: молекулярные механизмы антисмысловых олигонуклеотидов как терапевтическая платформа». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии. 50: 259–93. Дои:10.1146 / annurev.pharmtox.010909.105654. PMID  20055705.
  25. ^ Уоттс Дж. К., Кори Д. Р. (январь 2012 г.). «Замалчивание генов болезней в лаборатории и клинике». Журнал патологии. 226 (2): 365–79. Дои:10.1002 / путь.2993. ЧВК  3916955. PMID  22069063.
  26. ^ Миллер, Тимоти М .; Пестронк, Алан; Дэвид, Уильям; Ротштейн, Джеффри; Симпсон, Эрика; Appel, Stanley H .; Андрес, Патрисия Л .; Махони, Кэти; Оллред, Пегги; Александр, Кэти; Оструу, Лайл У. (2013-05-01). «Антисмысловой олигонуклеотид против SOD1, вводимый интратекально пациентам с семейным боковым амиотрофическим склерозом SOD1: рандомизированное исследование фазы 1 с участием человека». Ланцетная неврология. 12 (5): 435–442. Дои:10.1016 / S1474-4422 (13) 70061-9. ISSN  1474-4422. ЧВК  3712285. PMID  23541756.
  27. ^ а б Миллер, Тимоти; Cudkowicz, Merit; Шоу, Памела Дж .; Андерсен, Питер М .; Атасси, Назем; Бучелли, Роберт С .; Гендже, Анджела; Гласс, Джонатан; Ладха, Шафик; Ludolph, Albert L .; Марагакис, Николас Дж. (09.07.2020). «Фаза 1-2 испытания антисмыслового олигонуклеотида тоферсена для SOD1 ALS». Медицинский журнал Новой Англии. 383 (2): 109–119. Дои:10.1056 / NEJMoa2003715. ISSN  0028-4793. PMID  32640130.
  28. ^ Hagemann, Tracy L .; Пауэрс, Берит; Мазур, Курт; Ким, Аниза; Уилер, Стивен; Хунг, Джин; Суэйзи, Эрик; Мессинг, Олби (2018). «Антисмысловое подавление глиального фибриллярного кислого белка как лечение болезни Александра». Анналы неврологии. 83 (1): 27–39. Дои:10.1002 / ana.25118. ISSN  1531-8249. ЧВК  5876100. PMID  29226998.
  29. ^ Менг, Линьян; Уорд, Аманда Дж .; Чун, Сын; Беннет, К. Франк; Beaudet, Arthur L .; Риго, Франк (февраль 2015). «На пути к терапии синдрома Ангельмана путем воздействия на длинную некодирующую РНК». Природа. 518 (7539): 409–412. Bibcode:2015Натура.518..409М. Дои:10.1038 / природа13975. ISSN  1476-4687. ЧВК  4351819. PMID  25470045.
  30. ^ Цянь, Хао; Канг, Синьцзян; Ху, Цзин; Чжан, Дунъян; Лян, Чжэнъюй; Мэн, Фань; Чжан, Сюань; Сюэ, Юаньчао; Маймон, Рой; Дауди, Стивен Ф .; Деварадж, Нил К. (июнь 2020 г.). «Изменение модели болезни Паркинсона с помощью преобразованных in situ черных нейронов». Природа. 582 (7813): 550–556. Bibcode:2020Натура.582..550Q. Дои:10.1038 / с41586-020-2388-4. ISSN  1476-4687. PMID  32581380. S2CID  220051280.
  31. ^ Elitt, Matthew S .; Барбар, Лилианна; Шик, Х. Элизабет; Пауэрс, Берит Э .; Маэно-Хикичи, Юка; Мадхаван, Маюр; Аллан, Кевин С.; Nawash, Baraa S .; Геворгян, Артур С .; Хунг, Стивен; Невин, Захари С. (01.07.2020). «Подавление протеолипидного белка спасает болезнь Пелицея-Мерцбахера». Природа. 585 (7825): 397–403. Дои:10.1038 / s41586-020-2494-3. ISSN  1476-4687. PMID  32610343. S2CID  220309225.
  32. ^ «Исследования находят новый подход к лечению некоторых неврологических заболеваний». medicalxpress.com. Получено 2020-07-23.
  33. ^ Раймонд, Грегори Дж .; Чжао, Хиен Тран; Раса, Брент; Raymond, Lynne D .; Уильямс, Кэти; Суэйзи, Эрик Э .; Граффам, Саманта; Ле, Джейсон; Кэрон, Тайлер; Статопулос, Жаклин; О’Киф, Ронда (22 августа 2019 г.). «Антисмысловые олигонуклеотиды увеличивают выживаемость мышей, инфицированных прионами». JCI Insight. 4 (16). Дои:10.1172 / jci.insight.131175. ISSN  0021-9738. ЧВК  6777807. PMID  31361599.
  34. ^ Штайнберг, Йехезкель; Чен, Хун-мэй; Суонн, Джон В .; Хао, Шуанг; Тан, Бин; У, Чжэньюй; Тан, Цзяньжун; Ван, Ин-Вуй; Лю, Чжандун; Риго, Франк; Зогби, Худа Ю. (декабрь 2015 г.). «Изменение фенотипов у мышей с дупликацией MECP2 с использованием генетического спасения или антисмысловых олигонуклеотидов». Природа. 528 (7580): 123–126. Bibcode:2015Натура.528..123S. Дои:10.1038 / природа16159. ISSN  1476-4687. ЧВК  4839300. PMID  26605526.

внешняя ссылка