Наследственный ангионевротический отек - Hereditary angioedema

Наследственный ангионевротический отек
Другие именаНаследственный ангионевротический отек (HANE),[1] семейный ангионевротический отек[2]
Опухшая рука во время приступа наследственного отека Квинке..jpg
Опухшая правая рука во время приступа наследственного ангионевротического отека.
СпециальностьГематология
СимптомыРецидивирующие приступы сильная опухоль[3]
Обычное началоДетство[3]
ПродолжительностьПриступы длятся несколько дней[3]
ТипыТип I, II, III[3]
ПричиныГенетическое расстройство (аутосомно-доминантный )[3]
Диагностический методИзмерение C4 и С1-ингибитор уровни.[2]
Дифференциальная диагностикаКишечная непроходимость, другие виды ангионевротический отек[2]
ПрофилактикаИнгибитор С1[1]
УходПоддерживающая терапия, лекарства[1]
МедикаментИнгибитор С1, экалантид, icatibant[1]
Прогноз25% риск смерти при поражении дыхательных путей (без лечения)[2]
Частота~ 1 из 50 000[3]

Наследственный ангионевротический отек (HAE) является заболеванием, которое приводит к повторяющимся приступам сильная опухоль.[3] Отек чаще всего поражает руки, ноги, лицо, кишечник и дыхательные пути.[3] и обычно не зудит.[2] Если поражен кишечник, боль в животе и рвота может возникнуть.[1] Набухание дыхательных путей может привести к их закупорке.[1] Без профилактическое лечение, приступы обычно происходят каждые две недели и длятся несколько дней.[3]

Существует три основных типа HAE.[3] Типы I и II вызваны мутацией в SERPING1 ген, который производит белок-ингибитор С1, тогда как тип III часто возникает из-за мутации в F12 (фактор XII) ген.[3] Результат - повышенный уровень брадикинин, что способствует отеку.[3] Состояние может быть унаследовано от родителей человека в аутосомно-доминантный образ или возникать как новая мутация.[3] Триггеры приступа могут включать незначительную травму или стресс, но атаки часто происходят без очевидного предшествующего события.[3] Диагностика типов I и II основана на измерении C4 и уровни С1-ингибитора.[2]

Лечение НАО включает меры по предотвращению приступов и лечение приступов, если они возникают.[1] Во время приступа поддерживающая терапия Такие как внутривенные жидкости и поддержка дыхательных путей может потребоваться.[1] Препараты с ингибиторами С1 могут использоваться как для профилактики, так и для лечения, в то время как экалантид и icatibant можно использовать для лечения острых приступов.[1]

HAE поражает примерно 1 из 50 000 человек.[3] Заболевание обычно впервые замечается в детстве.[3] Типы I и II одинаково влияют на женщин и мужчин,[4] в то время как тип III поражает женщин чаще, чем мужчин.[2] Когда поражены дыхательные пути, без лечения риск смерти составляет около 25%.[2] Лечение дает хорошие результаты.[2] Состояние было впервые описано в 1888 году канадским врачом. Уильям Ослер.[5]

Признаки и симптомы

Симптомы обычно начинаются в период полового созревания, но могут возникнуть и раньше. У этих людей периодически возникают отеки конечностей, половых органов, лица, губ, гортани или желудочно-кишечного тракта. Некоторые пациенты описывают ощущение наполнения, но не боли или зуда в пораженной области, за исключением пациентов с вздутием живота, которые часто испытывают острую боль в животе. Другие испытывают сильную боль, которая исходит от костей наружу вместе с сильным зудом под кожей и сильным жаром, независимо от целевой области.

Припухлость вокруг горла или гортани может вызвать затруднение дыхания, если отек закупоривает дыхательные пути. Известно, что это приводит к большому количеству смертей у людей, страдающих этим расстройством. Эпизоды, поражающие желудочно-кишечный тракт, могут вызвать ряд осложнений, включая обезвоживание из-за неспособности что-либо сдерживать (что, в зависимости от продолжительности эпизода, может оказаться фатальным). Симптомы отека желудочно-кишечного тракта, включая сильную рвоту, сильную боль в средней части тела, обезвоживание и сильное истощение.

Некоторые, страдающие НАО, страдают от приступов «блуждающих». Эти атаки будут сосредоточены вокруг конечности. Например: если рука больного опухла, она пройдет через нормальный цикл отека, прежде чем «переместится» либо на соединительную конечность (в данном случае запястье на предплечье), либо на противоположную руку. У больных с этим симптомом эпизоды могут длиться дольше, а их триггеры труднее отследить.

Патогенез

Потому что HAE - это аутосомно-доминантный При заболевании не существует разницы между полами в передаче, и оба пола с равной вероятностью получат мутировавший ген от своих родителей. Например, отец (индивидуум A) с мутированным геном HAE болен, а его жена (индивидуум B) с 2 немутантными копиями гена ингибитора C1 и не болеет. Возможность скрещивания между ними дает следующие возможности: двое из их потомков будут болеть (HEA), а другие нет.[6][7]

Пораженный отец, у которого есть HAE, имеет мутацию в одном из его генов (C1-INH). У каждого из его детей, независимо от пола, будет 50% шанс унаследовать от него мутировавший ген C1-INH. HAE обычно называют «доминантным» состоянием, потому что требуется только мутация в одном из двух генов C1-INH носителя, чтобы вызвать заболевание.[8][9]

Распространенность НАО относительно низка - от 1 на 10 000 до 1 на каждые 50 000 человек. Большинство людей с HAE приобретают мутацию ингибитора C1-эстеразы (C1-INH) от одного из своих родителей. Родитель с HAE обычно имеет 50% вероятность передачи этого состояния одному из своих детей любого пола, как показано на рисунке (HEA Inheritance). Люди, не болевшие ранее, могут приобрести НАО в результате спонтанных изменений в сперматозоидах или яйцеклетке. В обзоре пациентов, у которых в семье не было HAE в анамнезе, но которые имеют относительно низкие уровни мутированного C1-INH со стойким ангионевротическим отеком, 25% новых пациентов, у которых были HAE, имели изменения C1-INH, которые не проявляют признаков наследства.

Диагностика

Дополнение тесты
C4 (C )FB (А )C3CH50Условия
 · ↓↓↓ПСЖ, C3 NeF AA
↓ · ↓ · HAE, C4D
 ·  ·  · ↓TCPD
↓ · /↓↓↓SLE
↑↑↑↑воспаление

Распознать HAE часто бывает сложно из-за большой вариабельности проявления болезни. Течение болезни разнообразно и непредсказуемо даже у одного пациента в течение его жизни. Это заболевание может быть похоже на другие формы ангионевротического отека, вызванного аллергией или другими заболеваниями, но оно значительно отличается по причине и лечению. Когда HAE ошибочно диагностируется как аллергия, его обычно лечат стероидами и адреналином, препаратами, которые обычно неэффективны при лечении эпизода HAE. Другие неправильные диагнозы привели к ненужной исследовательской операции для пациентов с вздутием живота, а другие пациенты с НАО сообщают, что их боль в животе была ошибочно признана психосоматической.

HAE составляет лишь небольшую часть всех случаев отека Квинке. Чтобы избежать потенциально фатальных последствий, таких как обструкция верхних дыхательных путей и ненужные операции на брюшной полости, важность правильного диагноза нельзя переоценить.[10]

НАО следует рассматривать, если у пациента:

  • Рецидивирующий ангионевротический отек (без крапивницы)
  • Рецидивирующие эпизоды боли в животе и рвоты
  • Отек гортани
  • Положительный семейный анамнез ангионевротического отека[11][12]

Анализ крови, который лучше всего сдавать во время приступа, может использоваться для диагностики состояния. Измерение: сывороточный фактор комплемента 4 (C4), антигенный белок ингибитора C1 (C1-INH), функциональный уровень ингибитора C1 (C1-INH), если таковой имеется. Анализ уровней ингибитора комплемента C1 может играть роль в диагностике. C4 и C2 - дополнительные компоненты.

Типы

Существует три типа дефицита ингибитора С1:[13]

НАО I типа в первую очередь вызвано дефицитом белков крови (Ингибиторы C1-эстеразы ), которые обычно подавляют активацию система комплемента. Возникающая в результате чрезмерная стимуляция этой системы приводит к воспалительному процессу. анафилатоксины, который влияет на поток жидкостей организма между сосудистой системой и тканями тела. Этот недостаток является причиной примерно 80–85% случаев.

НАО II типа является менее частой формой этого заболевания и составляет 15–20% случаев. При этом типе продуцируются атипичные белки-ингибиторы C1, которые менее способны подавлять активацию системы комплемента. Как и НАО I типа, это приводит к чрезмерной стимуляции этой системы.

НАО III типа встречается редко и только недавно было зарегистрировано. В отличие от типов I и II, эта форма не связана с дефицитом С1-ингибитора. Этот тип в основном поражает женщин и, по-видимому, зависит от контакта с эстрогенами, а также от заместительной гормональной терапии (например, оральных контрацептивов). Его патогенез связан с повышенной активностью фермента кининогеназы, что приводит к повышению уровня брадикинин. У других пациентов с HAE типа III есть изменения в гене F12, который кодирует белок, который участвует в крови. коагуляция.[14] Некоторые пациенты с HAE типа III имеют мутацию в гене F12, который продуцирует белок, участвующий в свертывании крови.[15] На основании результатов генетического теста в 4 затронутых немецких семьях считается, что этот тип состояния вызван вызывающим болезнь геном в хромосоме 5q.35.2-q35.3.[16]

Профилактика

Лечение с Ингибиторы АПФ противопоказан в этом состоянии, так как эти препараты могут привести к накоплению брадикинина, что может спровоцировать приступы заболевания.[17][18]

Долгосрочное

Людям, у которых эпизоды возникают не реже одного раза в месяц или которые подвержены высокому риску развития отека гортани, требуется долгосрочная профилактика. Существует несколько клинических испытаний фазы III, посвященных профилактике и лечению НАО. Это привело к лицензированию pdC1INH во многих частях мира; антагонисты рецепторов брадикинина (icatibant ) в Европе; калликреин ингибиторы (экалантид и ланаделумаб ) В Соединенных Штатах; и заместительная терапия рекомбинантным C1-INH (rhC1INH; conestat alfa) в Европе. Транексамовая кислота было показано, что это относительно неэффективная терапия. Даназол Профилактика остается вариантом, но терапевтические агенты в настоящее время все больше используются для профилактики из-за побочных эффектов даназола.[19] Для людей, которым требуется длительная профилактика, домашняя терапия, которая позволяет людям самостоятельно вводить продукт, считается неотъемлемой частью обеспечения нормального качества жизни пациентов.

В 2018 году США Управление по контролю за продуктами и лекарствами одобренный ланаделумаб, инъекционный моноклональное антитело, для предотвращения приступов HAE типов I и II у пациентов старше 12 лет. Ланаделумаб подавляет ферменты плазмы. калликреин, что высвобождает кинины брадикинин и каллидин из их кининоген прекурсоров и вырабатывается в избытке у лиц с HAE I и II типов.[20][21]

В ближайщем будущем

Краткосрочная профилактика обычно проводится перед операцией или стоматологическим лечением. В Германии для этого используется концентрат C1-INH, который вводят за 1–1,5 часа до процедуры. В странах, где концентрат С1-ингибитора недоступен или доступен только в экстренных случаях (отек гортани), лечение высокими дозами андрогенов проводится в течение 5-7 дней.

Управление

Целью неотложного лечения является остановка прогрессирования отек как можно быстрее, что может спасти жизнь, особенно если опухоль находится в гортань. В Германии наиболее неотложное лечение заключается в применении концентрата ингибитора C1 из донорской крови, который необходимо вводить внутривенно; однако в большинстве европейских стран концентрат ингибитора C1 доступен только пациентам, участвующим в специальных программах. В экстренных ситуациях, когда концентрат ингибитора С1 недоступен, свежезамороженная плазма (FFP) можно использовать как альтернативу, так как он также содержит ингибитор C1.

Другие методы лечения могут стимулировать синтез ингибитора C1 или снизить потребление ингибитора C1. Очищенный ингибитор C1, полученный из крови человека, используется в Европе с 1979 года. В настоящее время в США доступно несколько препаратов для лечения ингибитором C1. Управление по контролю за продуктами и лекарствами и два ингибитора C1 теперь доступны в Канаде. Berinert P (CSL Behring), пастеризованный, был одобрен F.D.A. в 2009 г. по поводу острых приступов. Cinryze (ViroPharma), имеющий нанофильтрацию, был одобрен F.D.A. в 2008 году для профилактики. Руконест (Фарминг) - рекомбинантный ингибитор С1, одобренный в США и Европе, который не несет риска передачи инфекционных заболеваний, вызванных патогенами, передающимися через кровь человека.[22]

Лекарство экаллантид ингибирует калликреин в плазме и одобрен F.D.A. (но не в Европе) для острых приступов в 2009 г. Икатибант подавляет брадикинин Рецептор B2, и был одобрен в Европе и США.[22][23]При HAE в будущем, возможно, придется избегать определенных стимулов, которые ранее приводили к приступам. Он не отвечает на антигистаминные препараты, кортикостероиды, или же адреналин.

Прогноз

Около 25% пострадавших умирают в первые два десятилетия жизни, в основном из-за отсутствия лечения.[24]

Эпидемиология

Данные о эпидемиология ангионевротического отека ограничено. Заболеваемость НАО составляет 1 на 10 000–50 000 человек в США и Канаде. Смертность оценивается в 15–33%, главным образом в результате отека гортани и удушья. HAE приводит к 15 000–30 000 обращений в отделения неотложной помощи в год.[25][26]

Общество и культура

В ряде стран мира существуют национальные ассоциации пациентов с НАО и их семей. Эти национальные ассоциации являются членами глобальной организации HAEi - Международной организации пациентов с дефицитом ингибитора C1. HAEi посвящен повышению осведомленности о недостатках ингибитора C1 во всем мире. Это некоммерческая международная сеть, созданная для содействия сотрудничеству, координации и обмену информацией между специалистами по HAE и национальными ассоциациями пациентов с HAE, чтобы облегчить доступность эффективной диагностики и лечения дефицита ингибитора C1 во всем мире.[27]

Assistance Fund Inc. - это американская некоммерческая организация, которая предлагает помощь с доплатой за лекарства, которые лечат HAE, и открыта для всех американских граждан или иммигрантов, прибывших на берег, имеющих страховку.

Исследование

В настоящее время продолжается клиническая разработка нескольких новых активных веществ, которые по-разному вмешиваются в процесс заболевания.

24 июня 2010 г. компания Pharming Group NV объявила, что Европейское агентство по лекарствам принял положительное мнение о Conestat Alfa (торговое название Ruconest), a С1-ингибитор для лечения приступов острого ангионевротического отека.[28]

Экаллантид, пептидный ингибитор калликреин получил статус сироты по поводу НАО и показал положительные результаты в исследованиях III фазы.[29]

Икатибант (продается как Firazyr) является селективным рецептор брадикинина антагонист, одобренный в Европе и одобренный FDA в США в августе 2011 года.[30] После первоначальных пограничных результатов этот препарат показал свою эффективность в исследованиях III фазы.[31] Cinryze был одобрен FDA в октябре 2008 года.[32]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я «Наследственный ангионевротический отек». ГАРД. 2017. В архиве из оригинала 4 июля 2017 г.. Получено 10 июля 2017.
  2. ^ а б c d е ж грамм час я «Орфанет: наследственный ангионевротический отек». www.orpha.net. Август 2011 г. В архиве из оригинала 9 октября 2015 г.. Получено 10 июля 2017.
  3. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п Справка, Genetics Home (5 июля 2017 г.). «наследственный ангионевротический отек». Справочник по генетике. В архиве с оригинала 10 июля 2017 г.. Получено 10 июля 2017.
  4. ^ «Наследственный ангионевротический отек - NORD (Национальная организация редких заболеваний)». NORD (Национальная организация по редким заболеваниям). 2008. В архиве из оригинала 14 июля 2017 г.. Получено 10 июля 2017.
  5. ^ Левин, Алексей В .; Энзенауэр, Роберт В. (2017). Глаз при детских системных заболеваниях. Springer. п. 71. ISBN  9783319183893. В архиве из оригинала от 10.09.2017.
  6. ^ Ферраро, М. Ф .; Морено, А. С .; Castelli, E.C .; Donadi, E. A .; Пальма, М. С .; Arcuri, H.A .; Lange, A. P .; Борк, К .; Sarti, W .; Арруда, Л. К. Аллергия. Октябрь 2011 г. 66 Выпуск 10, с. 1384-1390. 7п. 2 диаграммы, 1 диаграмма. DOI: 10.1111 / j.1398-9995.2011.02658.x.
  7. ^ Бафунно, Валерия; Бова, Мария; Лоффредо, Стефания; Дивелла, Кьяра; Петрароли, Анжелика; Мароне, Джанни; Монтинаро, Винченцо; Маргальоне, Маурицио; Тригиани, Массимо. Анналы генетики человека. Март 2014 г. 78 Выпуск 2, с. 73-82. 10шт. DOI: 10.1111 / ahg.12052.
  8. ^ [Показания и интерпретация генетических тестов у пациентов с наследственным ангионевротическим отеком. Вейлер ЧР, ван Деллен Р.Г. Mayo Clin Proc. Июль 2006; 81 (7): 958-72. Рассмотрение.]
  9. ^ «Архивная копия». Архивировано из оригинал на 2014-05-06. Получено 2014-05-05.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (связь)
  10. ^ «Архивная копия» (PDF). Архивировано из оригинал (PDF) на 2014-11-03. Получено 2014-11-03.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (связь)
  11. ^ Zingale LC, Beltrami L, Zanichelli A и др. (Октябрь 2006 г.). «Ангионевротический отек без крапивницы: большое клиническое исследование». CMAJ. 175 (9): 1065–70. Дои:10.1503 / cmaj.060535. ЧВК  1609157. PMID  17060655.
  12. ^ «Диагностический алгоритм». HAE Canada. Архивировано из оригинал на 2014-11-03. Получено 2014-11-03.
  13. ^ Гомпельс М.М., Лок Р.Дж., Абинун М., Бетьюн, Калифорния, Дэвис Дж., Граттан С., Фэй А.С., Лонгхерст Х.Дж., Моррисон Л., Прайс А, Прайс М, Уоттерс Д. (март 2005 г.). «Недостаток ингибитора C1: согласованный документ» (PDF). Клиническая и экспериментальная иммунология. 139 (3): 379–94. Дои:10.1111 / j.1365-2249.2005.02726.x. ЧВК  1809312. PMID  15730382. Архивировано из оригинал (PDF) на 2009-04-20.
  14. ^ "Дополнительная информация". HAE UK. Архивировано из оригинал на 2014-04-22.
  15. ^ [Наследственный ангионевротический отек III типа: определен, но не изучен. Kaplan A. Ann Allergy Asthma Immunol. 2012 сентябрь; 109 (3): 153-4. DOI: 10.1016 / j.anai.2012.07.007. Рефератов нет.]
  16. ^ "Запись в OMIM - № 610618 - АНГИОЕДЕМА, НАСЛЕДИЕ, ТИП III; HAE3". www.omim.org. Получено 2018-12-21.
  17. ^ Дендорфер А., Вольфрам С., Вагеманн М., Кадри Ф., Доминик П. (май 2001 г.). «Пути деградации брадикинина в крови и плазме нормотензивных и гипертензивных крыс». Являюсь. J. Physiol. Heart Circ. Физиол. 280 (5): H2182–8. Дои:10.1152 / ajpheart.2001.280.5.H2182. PMID  11299220.
  18. ^ Куоппала А., Линдстедт К.А., Сааринен Дж., Кованен П.Т., Кокконен Дж.О. (апрель 2000 г.). «Инактивация брадикинина ангиотензин-превращающим ферментом и карбоксипептидазой N в плазме человека». Являюсь. J. Physiol. Heart Circ. Физиол. 278 (4): H1069–74. Дои:10.1152 / ajpheart.2000.278.4.H1069. PMID  10749699.
  19. ^ Наследственный ангионевротический отек: за пределами международного консенсуса - около декабря 2010 г. - Канадское общество аллергии и клинической иммунологии, лекция доктора Дэвида МакКурти
  20. ^ https://www.drugs.com/newdrugs/fda-approves-takhzyro-lanadelumab-flyo-hereditary-angioedema-4809.html
  21. ^ https://www.medscape.com/viewarticle/901177?nlid=124645_3901&src=wnl_newsalrt_180824_MSCPEDIT&uac=23521PV&impID=1721425&faf=1
  22. ^ а б Морган
  23. ^ Фиразыр [вкладыш в упаковке]. Лексингтон, Массачусетс: Shire Orphan Therapies, Inc; 2011 г.
  24. ^ Варга, Лилиан; Фаркас, Генриетта (01.11.2008). «Лечение наследственного ангионевротического отека I и II типа с помощью Rhucin®, рекомбинантного человеческого ингибитора C1». Обзор клинической иммунологии. 4 (6): 653–661. Дои:10.1586 / 1744666X.4.6.653. ISSN  1744-666X. PMID  20477114. S2CID  11656834.
  25. ^ Из: Система здравоохранения Pinnacle, больница Гаррисберга, отделение внутренней медицины, 111 South Front Street, Harrisburg, PA 17101, обновленная информация о лечении для нее
  26. ^ «Новости о лечении наследственного ангионевротического отека» Буянцева, Лариса, Сардана, Нити и Крейг, Тимати
  27. ^ «Сайт HAEi». Архивировано из оригинал на 2012-10-22. Получено 2017-09-10.
  28. ^ Фарминг: Фарминг получил положительное заключение Европейского агентства по лекарственным средствам о Rhucin Название продукта в Европе изменено на Ruconest
  29. ^ Леманн А (август 2008 г.). «Экаллантид (DX-88), плазменный ингибитор калликреина для лечения наследственного ангионевротического отека и предотвращения кровопотери при кардиоторакальной хирургии с помпой». Мнение эксперта Biol Ther. 8 (8): 1187–99. Дои:10.1517/14712598.8.8.1187. PMID  18613770. S2CID  72623604.
  30. ^ Jerini AG (15 июля 2008 г.). «Джерини получает одобрение Европейской комиссии на использование фиразыра (икатибанта) для лечения HAE - пресс-релиз». Архивировано из оригинал в 2018-09-29. Получено 2008-07-28.
  31. ^ Бернштейн JA (январь 2008 г.). «Наследственный ангионевротический отек: обзор современного состояния, VIII: текущее состояние новых методов лечения». Анна. Аллергия Астма Иммунол. 100 (1 Дополнение 2): S41–6. Дои:10.1016 / S1081-1206 (10) 60585-6. PMID  18220151.
  32. ^ Рейтер: ОБНОВЛЕНИЕ 1-США очищает препарат Lev Pharma от редких опухолей В архиве 2009-09-09 на Wayback Machine

дальнейшее чтение

  • Буссе П.Дж., Кристиансен СК (март 2020 г.). «Наследственный ангионевротический отек». N. Engl. J. Med. 382 (12): 1136–48. Дои:10.1056 / NEJMra1808012. PMID  32187470.

внешняя ссылка

Классификация
Внешние ресурсы