Дефицит антитрипсина альфа-1 - Alpha-1 antitrypsin deficiency

«AATD» перенаправляется сюда. Для управления армии США см. Управление прикладных авиационных технологий.

Дефицит антитрипсина альфа-1
Другие именадефицит α1-антитрипсина
A1AT.png
Структура Альфа-1 антитрипсин
СпециальностьПульмонология, медицинская генетика
СимптомыОдышка, хрипы, желтоватая кожа[1]
ОсложненияХОБЛ, цирроз, неонатальная желтуха, панникулит[1]
Обычное началоОт 20 до 50 лет[1]
ПричиныМутация в СЕРПИНА1 ген[1]
Диагностический методНа основании симптомов анализы крови, генетические тесты[2]
Дифференциальная диагностикаАстма[1]
УходЛекарства, трансплантация легких, пересадка печени[2]
МедикаментБронходилататоры, ингаляционные стероиды, антибиотики, внутривенные инфузии белка A1AT[2]
ПрогнозПродолжительность жизни ~ 50 лет (курящие), почти нормально (некурящие)[3]
Частота1 из 2500 (европейцы)[1]

Дефицит антитрипсина альфа-1 (A1AD или же AATD) это генетическое расстройство что может привести к заболевание легких или же болезнь печени.[1] Проблемы с легкими возникают обычно в возрасте от 20 до 50 лет.[1] Это может привести к одышка, хрипы, или повышенный риск легочные инфекции.[1][2] Осложнения могут включать: хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), цирроз, неонатальная желтуха, или же панникулит.[1]

A1AD возникает из-за мутации в СЕРПИНА1 ген, который приводит к недостаточному альфа-1 антитрипсин (A1AT).[1] Факторы риска заболеваний легких включают курение сигарет и пыль из окружающей среды.[1] Базовый механизм включает разблокировку нейтрофильная эластаза и накопление аномального A1AT в печени.[1] это аутосомно-доминантный, что означает, что один неисправный аллель имеет тенденцию вызывать более легкое заболевание, чем два дефектных аллеля.[1] Диагноз подозревается на основании симптомов и подтверждается анализы крови или же генетические тесты.[2]

Лечение заболевания легких может включать: бронходилататоры, ингаляционные стероиды, а при заражении антибиотики.[2] Внутривенные инфузии белка A1AT или при тяжелом заболевании трансплантация легких также может быть рекомендован.[2] У людей с тяжелым заболеванием печени трансплантация печени может быть вариант.[2][4] Рекомендуется избегать курения.[2] Вакцинация от грипп, пневмококк, и гепатит также рекомендуется.[2] Средняя продолжительность жизни курящих - 50 лет, среди не курящих - почти нормальная.[3]

Заболевание поражает примерно 1 из 2500 человек европейского происхождения.[1] Серьезный дефицит встречается примерно у 1 из 5000.[5] В Азиаты это необычно.[1] Считается, что около 3% людей с ХОБЛ страдают этим заболеванием.[5] Дефицит антитрипсина альфа-1 был впервые описан в 1960-х годах.[6]

Признаки и симптомы

У людей с A1AD может развиться хроническая обструктивная болезнь легких (эмфизема ) в возрасте от 30 до 40 лет, даже не имея в анамнезе курение, хотя курение значительно увеличивает риск.[7] Симптомы могут включать: одышка (при напряжении, а затем и в покое), хрипы, и мокрота производство. Симптомы могут напоминать рецидивирующие респираторные инфекции или астма.[8]

Более тяжелые формы A1AD могут включать нарушение функции печени, что приводит к цирроз и печеночная недостаточность (15%). У новорожденных дефицит альфа-1-антитрипсина может привести к раннему началу желтуха с последующей длительной желтухой. Это основная причина трансплантация печени у новорожденных.[9]

Состояния, связанные с дефицитом альфа-1-антитрипсина, возникающие из-за нехватки ААТ в кровотоке, что позволяет не подавлять воспаление в легких и накопление мутировавших ААТ в печени.

Помимо ХОБЛ и хронических заболеваний печени, α1-антитрипсина была связана с некротизирующим действием панникулит (состояние кожи) и с гранулематоз Вегенера при котором воспаление кровеносных сосудов может поражать ряд органов, но преимущественно легкие и почки.[10]

Генетика

Ингибитор серпин-пептидазы, клада A, член 1 (СЕРПИНА1) - это ген, кодирующий белок альфа-1 антитрипсин. СЕРПИНА1 был локализован на хромосоме 14q32. Более 75 мутаций СЕРПИНА1 были идентифицированы, многие из которых имеют клинически значимые эффекты.[11] Наиболее частой причиной серьезного дефицита PiZ является замена одной пары оснований, приводящая к глютаминовая кислота к лизин мутация в положении 342 (dbSNP: rs28929474), в то время как PiS вызывается мутацией глутаминовой кислоты в валин в положении 264 (dbSNP: rs17580). Были описаны другие более редкие формы[нужна цитата ].

Патофизиология

Микрофотография биопсии печени пациента с дефицитом альфа-1-антитрипсина. На PAS с окрашиванием диастазой видны устойчивые к диастазе розовые шарики, характерные для этого заболевания.
Смотрите также: Альфа-1 антитрипсин

A1AT производится в печень, и одна из его функций - защита легкие из нейтрофильная эластаза, фермент, который может разрушать соединительную ткань.[7] Нормальный уровень альфа-1-антитрипсина в крови может варьироваться в зависимости от аналитического метода, но обычно составляет около 1,0–2,7 г / л.[12] У лиц с PiSS, PiMZ и PiSZ генотипы уровень A1AT в крови снижается до 40–60% от нормального уровня; обычно этого достаточно, чтобы защитить легкие от воздействия эластаза у людей, которые не курят. Однако у людей с генотипом PiZZ уровни A1AT составляют менее 15% от нормы, и они могут развиваться. панлобулярная эмфизема в молодости. От 10 до 15% этих людей разовьются фиброз печени или же цирроз печени, потому что A1AT не секретируется должным образом и поэтому накапливается в печени.[13] А биопсия печени в таких случаях раскроет PAS -положительный, диастаза -устойчивые гранулы. В отличие от гликогена и других муцинов, которые чувствительны к диастазе (т.е. обработка диастазой отключает окрашивание PAS), гепатоциты с дефицитом A1AT будут окрашиваться PAS даже после обработки диастазой - состояние, таким образом, называемое «устойчивостью к диастазе».[нужна цитата ]

Сигаретный дым особенно опасен для людей с A1AD.[7] Помимо увеличения воспалительный реакция в дыхательные пути, сигаретный дым непосредственно инактивирует альфа-1-антитрипсин путем окисляющий существенный метионин остатки сульфоксид формы, уменьшая фермент активность в 2000 раз.[нужна цитата ]

Диагностика

Эмфизема из-за дефицита альфа-1-антитрипсина
Компьютерная томография легкого, показывающего эмфизема и пузыри в нижних долях у субъекта с дефицитом антитрипсина типа ZZ альфа-1. Также наблюдается повышенная плотность легких в областях со сдавлением легочной ткани буллами.

У многих пациентов дефицит A1AT остается недиагностированным. Пациентов обычно называют больными ХОБЛ без основной причины. По оценкам, около 1% всех пациентов с ХОБЛ действительно имеют дефицит A1AT. Пациентам с ХОБЛ без объяснения причин рекомендуется тестирование. болезнь печени необъяснимые бронхоэктазы, гранулематоз Вегенера или некротический панникулит.[10] Американские руководства рекомендуют обследовать всех людей с ХОБЛ.[10] тогда как британские руководящие принципы рекомендуют это только для людей, которые заболевают ХОБЛ в молодом возрасте с ограниченным анамнезом курения или с семейным анамнезом.[14] Первоначальный проведенный тест - уровень A1AT в сыворотке. Низкий уровень A1AT подтверждает диагноз, и впоследствии необходимо провести дальнейшую оценку с фенотипированием белка A1AT и генотипированием A1AT.[15]

Поскольку электрофорез белков не позволяет полностью различить A1AT и другие минорные белки в положении альфа-1 (агарозный гель), антитрипсин можно более прямо и конкретно измерить с помощью нефелометрический или же иммунотурбидиметрический метод. Таким образом, электрофорез белков полезен для скрининга и выявления людей, которые могут иметь дефицит. A1AT дополнительно анализируется изоэлектрическая фокусировка (IEF) в диапазоне pH 4,5-5,5, где белок мигрирует в геле в соответствии с его изоэлектрическая точка или заряжать в градиенте pH. Нормальный A1AT обозначается M, поскольку он мигрирует к центру такого геля IEF. Другие варианты менее функциональны и называются A-L и N-Z, в зависимости от того, работают ли они. проксимальный или же дистальный в диапазон М. Наличие девиантных полос на IEF может означать наличие дефицита альфа-1-антитрипсина. Поскольку количество выявленных мутации превысило количество букв в алфавите, к последним открытиям в этой области были добавлены индексы, как и в случае мутации Питтсбурга, описанной выше. Поскольку у каждого человека есть две копии гена A1AT, гетерозигота с двумя разными копиями гена может иметь две разные полосы, показывающие электрофокусировку, хотя гетерозигота с одним нулевым мутантом, который отменяет экспрессию гена, будет показывать только одну полосу. В результатах анализа крови результаты IEF обозначаются, например, как PiMM, где Pi обозначает ингибитор протеазы, а «MM» - характер полосатости этого человека.[нужна цитата ]

Другие методы обнаружения включают использование иммуноферментные анализы in vitro и радиальный иммунодиффузия. Уровни альфа-1-антитрипсина в крови зависят от генотипа. Некоторые мутантные формы не могут правильно складываться и, таким образом, нацелены на разрушение в протеасома, в то время как другие имеют тенденцию полимеризовать, после этого сохраняется в эндоплазматический ретикулум. Уровни некоторых распространенных генотипов в сыворотке:[нужна цитата ]

  • PiMM: 100% (нормальный)
  • PiMS: 80% нормального уровня A1AT в сыворотке.
  • PiSS: 60% нормального уровня A1AT в сыворотке.
  • ПиМЗ: 60% нормального уровня A1AT в сыворотке крови.
  • PiSZ: 40% нормального сывороточного уровня A1AT
  • PiZZ: 10–15% (тяжелый дефицит альфа-1-антитрипсина)

Уход

Основная статья: Альфа-1 антитрипсин § Медицинское использование

Лечение заболевания легких может включать: бронходилататоры, ингаляционные стероиды, а при заражении антибиотики.[2] Внутривенные инфузии белка A1AT или при тяжелом заболевании трансплантация легких также может быть рекомендован.[2] Пациентам с тяжелым заболеванием печени возможна трансплантация печени.[2] Отказ от курения и вакцинация от грипп, пневмококк, и гепатит также рекомендуется.[2]

Люди с заболеванием легких, вызванным A1AD, могут получать внутривенные инфузии альфа-1-антитрипсина, полученного из донорской плазмы человека. Считается, что эта увеличивающая терапия останавливает течение болезни и предотвращает дальнейшее повреждение легких. Долгосрочные исследования эффективности заместительной терапии A1AT отсутствуют.[16] В настоящее время пациентам рекомендуется начинать увеличивающую терапию только после появления симптомов эмфиземы.[15]

По состоянию на 2015 год в США, Канаде и нескольких европейских странах было четыре производителя внутривенной увеличивающей терапии. Внутривенная терапия является стандартным способом проведения дополнительной терапии. Исследователи изучают ингаляционные методы лечения.[нужна цитата ]

Аугментационная терапия не подходит людям с заболеваниями печени. Лечение поражения печени, связанного с A1AD, направлено на облегчение симптомов заболевания. В тяжелых случаях может потребоваться трансплантация печени.[нужна цитата ]

Эпидемиология

Распространение PiZZ в Европе

Люди Севера Европейский и Иберийский предки подвергаются наибольшему риску развития A1AD. Четыре процента из них несут PiZ аллель; от 1 к 625 до 1 к 2000 г. гомозиготный.

Другое исследование выявило частоту 1 из 1550 человек и частоту гена 0,026. Наибольшая распространенность варианта PiZZ была зарегистрирована в странах Северной и Западной Европы со средней частотой гена 0,0140.[17]

История

A1AD был открыт в 1963 году Карлом-Бертилем Лореллом (1919–2001) в Лундский университет в Швеции.[18]Лорелл вместе с резидентом Стеном Эрикссоном сделали открытие, отметив отсутствие α1 группа на протеине электрофорез в пяти из 1500 образцов; У трех из пяти пациентов была обнаружена эмфизема в молодом возрасте.

Связь с болезнь печени был сделан шесть лет спустя, когда Харви Шарп и другие. описал A1AD в контексте заболевания печени.[19]

Исследование

Рекомбинантные и ингаляционные формы A1AT изучаются. Другие экспериментальные методы лечения направлены на предотвращение полимер образование в печени.[20]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п «дефицит альфа-1-антитрипсина». Домашний справочник по генетике. Январь 2013. Получено 12 декабря 2017.
  2. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п «Дефицит антитрипсина Альфа-1». ГАРД. 2016. Получено 12 декабря 2017.
  3. ^ а б Стрэдлинг, Джон; Стэнтон, Эндрю; Rahman, Najib M .; Nickol, Annabel H .; Дэвис, Хелен Э. (2010). Оксфордские истории болезни респираторной медицины. ОУП Оксфорд. п. 129. ISBN  9780199556373.
  4. ^ Кларк, ВК (май 2017 г.). «Трансплантация печени при дефиците антитрипсина альфа-1». Клиники болезней печени. 21 (2): 355–365. Дои:10.1016 / j.cld.2016.12.008. PMID  28364818.
  5. ^ а б Марчнюк, ДД; Эрнандес, П.; Балтер, М; Бурбо, Дж; Чепмен, КР; Ford, GT; Lauzon, JL; Мальтийцы, F; О'Доннелл, Делавэр; Goodridge, D; Странно, C; Пещера, AJ; Curren, K; Мутхури, S; Клиническая ассамблея канадского торакального общества по ХОБЛ, группа экспертов по дефициту альфа-1 антитрипсина (2012 г.). «Целевое тестирование на дефицит антитрипсина альфа-1 и усиление терапии: клиническое руководство Канадского торакального общества». Канадский респираторный журнал. 19 (2): 109–16. Дои:10.1155/2012/920918. ЧВК  3373286. PMID  22536580.
  6. ^ Кёнлейн, Томас; Велте, Т. (2007). Дефицит альфа-1-антитрипсина: клинические аспекты и лечение. UNI-MED Verlag AG. п. 16. ISBN  9781848151154.
  7. ^ а б c Кумар В., Аббас А.К., Фаусто Н., ред. (2005). Патологические основы болезни Роббинса и Котрана (7-е изд.). Elsevier / Saunders. С. 911–2. ISBN  978-0-7216-0187-8.
  8. ^ Вестбо Дж (2013). «Диагностика и оценка» (PDF). Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких. Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких. С. 9–17. Архивировано из оригинал (PDF) 28 марта 2016 г.
  9. ^ Патель, Дхирен; Текман, Джеффри Х. (ноябрь 2018 г.). "Болезнь печени, вызванная дефицитом альфа-1-антитрипсина". Клиники болезней печени. 22 (4): 643–655. Дои:10.1016 / j.cld.2018.06.010. PMID  30266154.
  10. ^ а б c Sandhaus, Роберт А.; Турино, Жерар; Brantly, Mark L .; Кампос, Майкл; Кросс, Кэрролл Э .; Гудман, Кеннет; Хогарт, Д. Кайл; Knight, Shandra L .; Акции, Джеймс М. (2016). «Диагностика и лечение дефицита антитрипсина альфа-1 у взрослых». Хронические обструктивные болезни легких. 3 (3): 668–682. Дои:10.15326 / jcopdf.3.3.2015.0182. ЧВК  5556762. PMID  28848891.
  11. ^ Сильверман, Эдвин К .; Sandhaus, Роберт А. (25 июня 2009 г.). «Дефицит альфа1-антитрипсина». Медицинский журнал Новой Англии. 360 (26): 2749–2757. Дои:10.1056 / NEJMcp0900449. ISSN  0028-4793. PMID  19553648.
  12. ^ Донато, Лесли; Дженкинс; и другие. (2012). «Референсные и интерпретационные диапазоны для количественного определения α1-антитрипсина по фенотипу у взрослых и детей». Американский журнал клинической патологии. 138 (3): 398–405. Дои:10.1309 / AJCPMEEJK32ACYFP. PMID  22912357. Получено 17 января 2014.
  13. ^ Townsend, S.A; Эдгар, Р.Г .; Эллис, П.Р .; Кантас, Д; Ньюсом, П.Н.; Тернер, А.М. (2018). «Систематический обзор: естественная история дефицита альфа-1-антитрипсина и связанных с ним заболеваний печени». Пищевая фармакология и терапия. 47 (7): 877–885. Дои:10.1111 / apt.14537. PMID  29446109.
  14. ^ «Хроническая обструктивная болезнь легких у детей старше 16 лет: диагностика и лечение». www.nice.org.uk. Национальный институт здравоохранения и передового опыта. Декабрь 2018 г.. Получено 11 августа 2019.
  15. ^ а б Сильверман EK, Sandhaus RA (2009). «Дефицит альфа1-антитрипсина». Медицинский журнал Новой Англии. 360 (26): 2749–2757. Дои:10.1056 / NEJMcp0900449. PMID  19553648.
  16. ^ Gøtzsche, Peter C .; Йохансен, Хелле Крог (20 сентября 2016 г.). «Внутривенное введение альфа-1-антитрипсина для лечения пациентов с дефицитом альфа-1-антитрипсина и заболеваниями легких». Кокрановская база данных систематических обзоров. 9: CD007851. Дои:10.1002 / 14651858.CD007851.pub3. ISSN  1469-493X. ЧВК  6457738. PMID  27644166.
  17. ^ Луизетти, М; Сеерсхольм, Н. (февраль 2004 г.). «Дефицит альфа1-антитрипсина. 1: эпидемиология дефицита альфа1-антитрипсина». Грудная клетка. 59 (2): 164–9. Дои:10.1136 / торакс.2003.006494. ЧВК  1746939. PMID  14760160.
  18. ^ Лорелл CB, Эрикссон S (1963). «Электрофоретический альфа-1-глобулин в сыворотке крови при дефиците альфа-1-антитрипсина». Сканд Дж Клин Лаб Инвест. 15 (2): 132–140. Дои:10.1080/00365516309051324.
  19. ^ Шарп Х, Бриджес Р., Кривит В., Фрейер Э (1969). «Цирроз, связанный с дефицитом альфа-1-антитрипсина: ранее нераспознанное наследственное заболевание». J Lab Clin Med. 73 (6): 934–9. PMID  4182334.
  20. ^ Моханка М., Хемасуван Д., Столлер Дж. К. (июнь 2012 г.). «Обзор увеличивающей терапии дефицита альфа-1 антитрипсина». Мнение эксперта Biol Ther. 12 (6): 685–700. Дои:10.1517/14712598.2012.676638. PMID  22500781. S2CID  25391936.

внешняя ссылка

Классификация
Внешние ресурсы