С1-ингибитор - C1-inhibitor

SERPING1
C1-ignitor.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыSERPING1, C1IN, C1INH, C1NH, HAE1, HAE2, член семейства G серпинов 1
Внешние идентификаторыOMIM: 606860 MGI: 894696 ГомолоГен: 44 Генные карты: SERPING1
Расположение гена (человек)
Хромосома 11 (человек)
Chr.Хромосома 11 (человек)[1]
Хромосома 11 (человек)
Геномное расположение SERPING1
Геномное расположение SERPING1
Группа11q12.1Начинать57,597,387 бп[1]
Конец57,614,848 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE SERPING1 200986 в fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

710

12258

Ансамбль

ENSG00000149131

ENSMUSG00000023224

UniProt

P05155

P97290

RefSeq (мРНК)

NM_001032295
NM_000062

NM_009776

RefSeq (белок)

NP_000053
NP_001027466

NP_033906

Расположение (UCSC)Chr 11: 57,6 - 57,61 МбChr 2: 84,77 - 84,78 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

С1-ингибитор (C1-дюйм, Ингибитор С1 эстеразы) это ингибитор протеазы принадлежащий к серпин надсемейство.[5] Его основная функция - подавление система комплемента для предотвращения спонтанной активации, а также в качестве основного регулятора контактной системы.[6][7] С1-ингибитор - это белок острой фазы что циркулирует в кровь на уровнях около 0,25 грамм /L. Во время воспаления уровень повышается примерно в 2 раза. C1-ингибитор необратимо связывается с протеазами C1r и C1s в комплексе C1 классического пути комплемента и инактивирует их. Протеазы MASP-1 и MASP-2 в MBL также инактивируются комплексы лектинового пути. Таким образом, C1-ингибитор предотвращает протеолитическое расщепление более поздних компонентов комплемента C4 и C2 посредством C1 и MBL. Хотя C1-ингибитор назван в честь его ингибирующей активности комплемента, он также ингибирует протеазы фибринолитического, свертывающего и кининового путей. Обратите внимание, что С1-ингибитор является наиболее важным физиологическим ингибитором плазмы. калликреин, fXIa и fXIIa.

Протеомика

С1-ингибитор - самый большой член среди серпин надсемейство белков. Можно отметить, что, в отличие от большинства членов семьи, С1-ингибитор имеет 2-домен структура. В C-терминал Серпиновый домен аналогичен другим серпинам, который является частью С1-ингибитора, обеспечивающей ингибирующую активность. В N-концевой домен (также иногда называемый N-концевой хвост) не является важным для ингибитора C1 ингибирования протеаз. Этот домен не похож на другие белки. C1-ингибитор высоко гликозилированный, содержащие как N-, так и O-гликаны. N-концевой домен особенно сильно гликозилирован.[7]

Генетика

С1-ингибитор человека ген (SERPING1) находится на одиннадцатой хромосома (11q11-q13.1).[8][9]

Роль в болезни

Дефицит этого белка связан с наследственный ангионевротический отек («наследственный ангионевротический отек») или отек из-за утечки жидкости из кровеносных сосудов в соединительную ткань.[10] Дефицит С1-ингибитора способствует активации калликреина в плазме, что приводит к выработке вазоактивного пептида. брадикинин. Кроме того, расщепление C4 и C2 не контролируется, что приводит к автоактивации системы комплемента. В своей наиболее распространенной форме он проявляется в виде заметного отека лица, рта и / или дыхательных путей, который возникает спонтанно или при минимальных триггерах (например, легкой травме), но такой отек может возникнуть в любой части тела. В 85% случаев уровень С1-ингибитора низкий, в то время как в 15% белок циркулирует в нормальных количествах, но не функционирует. Помимо приступов отека лица и / или болей в животе, он также предрасполагает к: аутоиммунные заболевания, наиболее заметно Красная волчанка, из-за его негативного воздействия на факторы 3 и 4 комплемента. Мутации в гене, кодирующем С1-ингибитор, SERPING1, также может играть роль в развитии возрастных дегенерация желтого пятна.[11]

Несмотря на неконтролируемую автоактивацию, важно отметить, что уровни ключевых дополнительных компонентов низкий во время острого приступа, потому что они потребляются - действительно, низкие уровни C4 являются ключевым диагностическим тестом для наследственного ангионевротического отека. Эта ситуация аналогична низкому уровню факторов свертывания крови, обнаруженному у диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДИК).

Медицинское использование

С1-ингибитор
Клинические данные
Торговые наименованияCinryze, Ruconest, Berinert, другие
Другие именаРВГ-19303
AHFS /Drugs.comМонография
Данные лицензии
Беременность
категория
  • нас: C (риск не исключен)[12]
Маршруты
администрация		Внутривенно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Идентификаторы
DrugBank
UNII

Наследственный ангионевротический отек

Ингибитор С1, полученный из крови, эффективен, но несет риск, связанный с использованием любого продукта крови человека. CinryzeИнгибитор C1 фармацевтического класса был одобрен для использования HAE в 2008 году.[13] Это высокоочищенный, пастеризованный и нанофильтрованный плазменный ингибитор С1-эстеразы; он был одобрен для рутинной профилактики приступов ангионевротического отека у подростков и взрослых пациентов с НАО.[14]

Рекомбинантный C1-ингибитор, полученный из молока трансгенных кроликов, Conestat alfa (торговое название Ruconest), одобрен для лечения острых приступов HAE у взрослых.[15][16]

В то время как терапия ингибитором C1 остро применялась в Европе более 35 лет у пациентов с дефицитом ингибитора C1, появились новые методы лечения острых приступов: ингибитор калликреина плазмы и антагонист рецептора брадикинина. icatibant.

Также были представлены другие продукты, включая продукты, полученные из плазмы, такие как Berinert и HAEgarda. автоинжектор.[17][18][19][20]

Для других условий

Активация каскада комплемента может вызвать повреждение клеток, поэтому ингибирование каскада комплемента может работать как лекарство в определенных условиях.[21] Когда у кого-то есть острое сердечно-сосудистое заболевание, например, недостаток кислорода в клетках сердца вызывает некроз в клетках сердца: умирающие клетки сердца выплескивают свое содержимое во внеклеточную среду, что запускает каскад комплемента. Активация каскада комплемента привлекает фагоциты, которые пропускают перекись и другие реагенты, что может увеличить повреждение выживших клеток сердца. Подавление каскада комплемента может уменьшить это повреждение.

Синтез

С1-ингибитор содержится в крови человека; поэтому его можно изолировать от сданная кровь. Риски передачи инфекционных заболеваний (вирусы, прионы и т. Д.) И относительная дороговизна изоляции препятствовали широкому использованию. Также возможно производство рекомбинантный технологии, но кишечная палочка (наиболее часто используемый организм для этой цели) не обладает эукариотической способностью гликозилировать белки; поскольку C1-ингибитор особенно сильно гликозилирован, эта сиалированная рекомбинантная форма будет иметь короткую циркулирующую жизнь (углеводы не имеют отношения к функции ингибитора). Следовательно, C1-ингибитор также был получен в гликозилированной форме с использованием трансгенных кроликов.[22] Эта форма рекомбинантного C1-ингибитора также была назначена орфанный препарат состояние отсроченной функции трансплантата после трансплантации органов и синдрома утечки капилляров.[23]

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000149131 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000023224 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Ло Р. Х., Чжан К., Макгоуэн С., Пряжка А. М., Сильверман Г. А., Вонг В. и др. (2006). «Обзор надсемейства серпинов». Геномная биология. 7 (5): 216. Дои:10.1186 / gb-2006-7-5-216. ЧВК  1779521. PMID  16737556.
  6. ^ Дэвис А.Е. (сентябрь 2004 г.). «Биологические эффекты ингибитора С1». Новости и перспективы наркотиков. 17 (7): 439–46. Дои:10.1358 / dnp.2004.17.7.863703. PMID  15514703.
  7. ^ а б Cicardi M, Zingale L, Zanichelli A, Pappalardo E, Cicardi B (ноябрь 2005 г.). «Ингибитор С1: молекулярные и клинические аспекты». Семинары Springer по иммунопатологии. 27 (3): 286–98. Дои:10.1007 / s00281-005-0001-4. PMID  16267649. S2CID  24583403.
  8. ^ Терио А., Уэйли К., Макфаден А. Р., Бойд Э., Коннор Дж. М. (апрель 1990 г.). «Региональное отнесение гена C1-ингибитора человека к 11q11-q13.1». Генетика человека. 84 (5): 477–9. Дои:10.1007 / BF00195824. PMID  2323781. S2CID  21989261.
  9. ^ Carter PE, Duponchel C, Tosi M, Fothergill JE (апрель 1991 г.). «Полная нуклеотидная последовательность гена ингибитора C1 человека с необычно высокой плотностью элементов Alu». Европейский журнал биохимии. 197 (2): 301–8. Дои:10.1111 / j.1432-1033.1991.tb15911.x. PMID  2026152.
  10. ^ Дэвис А.Е. (январь 2008 г.). «Наследственный ангионевротический отек: современный обзор, III: механизмы наследственного ангионевротического отека». Анналы аллергии, астмы и иммунологии. 100 (1 приложение 2): S7-12. Дои:10.1016 / S1081-1206 (10) 60580-7. PMID  18220146.
  11. ^ Эннис С., Джомари С., Маллинз Р., Кри А., Чен Х, Маклеод А., Джонс С., Коллинз А., Стоун Е., Лотери А. (ноябрь 2008 г.). «Связь между геном SERPING1 и возрастной дегенерацией желтого пятна: двухэтапное исследование случай-контроль». Ланцет. 372 (9652): 1828–34. Дои:10.1016 / S0140-6736 (08) 61348-3. ЧВК  5983350. PMID  18842294.
  12. ^ «Использование ингибитора C1-эстеразы (человека) во время беременности». Drugs.com. 26 ноября 2018 г.. Получено 20 апреля 2020.
  13. ^ "Синрайз". НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами. 12 июля 2017. Архивировано 22 июля 2017 года.. Получено 20 апреля 2020.CS1 maint: неподходящий URL (связь)
  14. ^ "Монография Cinryze для профессионалов". Drugs.com. 23 декабря 2019 г.. Получено 20 апреля 2020.
  15. ^ Drugs.com: Ruconest 2100 U порошок для приготовления раствора для инъекций
  16. ^ Краткое описание характеристик продукта Ruconest
  17. ^ Мерфи Э., Донахью С., Омерт Л., Лица С., Тима Т.Дж., Чиао Дж., Ламри В. (январь 2019 г.). «Обучение пациентов самостоятельному введению нового подкожного концентрата С1-ингибитора при наследственном ангионевротическом отеке». Сестринский Открытый. 6 (1): 126–135. Дои:10.1002 / nop2.194. ЧВК  6279717. PMID  30534402.
  18. ^ Ли ХХ (7 сентября 2016 г.). «Самостоятельно вводимые концентраты ингибиторов C1-эстеразы для лечения наследственного ангионевротического отека: удобство использования и приемлемость для пациентов». Предпочтения пациентов и приверженность лечению. 10: 1727–37. Дои:10.2147 / PPA.S86379. ЧВК  5019432. PMID  27660422.
  19. ^ Генри Ли Х, Ридл М., Кашкин Дж. (Апрель 2019 г.). «Обновленная информация об использовании заместительной терапии ингибитора C1-эстеразы в остром и профилактическом лечении наследственного ангионевротического отека». Клинические обзоры по аллергии и иммунологии. 56 (2): 207–218. Дои:10.1007 / s12016-018-8684-1. PMID  29909591. S2CID  49269933.
  20. ^ «Ингибитор С1-эстеразы человека». DrugBank.
  21. ^ Калиези С., Виллемин В.А., Зеерледер С., Редондо М., Эйзеле Б., Hack CE (март 2000 г.). «Ингибитор C1-эстеразы: противовоспалительное средство и его потенциальное использование при лечении заболеваний, отличных от наследственного ангионевротического отека». Фармакологические обзоры. 52 (1): 91–112. PMID  10699156.
  22. ^ Колес К., ван Беркель PH, Пипер Ф.Р., Нуйенс Дж. Х., Маннесс М. Л., Флигентхарт Дж. Ф., Камерлинг Дж. П. (январь 2004 г.). «N- и O-гликаны рекомбинантного человеческого ингибитора С1, экспрессированные в молоке трансгенных кроликов». Гликобиология. 14 (1): 51–64. Дои:10.1093 / glycob / cwh010. PMID  14514717.
  23. ^ Бернштейн JA (январь 2008 г.). «Наследственный ангионевротический отек: обзор современного состояния, VIII: текущее состояние новых методов лечения». Анналы аллергии, астмы и иммунологии. 100 (1 Приложение 2): S41-6. Дои:10.1016 / S1081-1206 (10) 60585-6. PMID  18220151.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка

  • Человек SERPING1 расположение генома и SERPING1 страница сведений о генах в Браузер генома UCSC.
  • "SERPING1". Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.
  • В МЕРОПЫ онлайн-база данных пептидаз и их ингибиторов: I04.024
  • B02AB03 (ВОЗ)
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB за UniProt: P05155 (Ингибитор протеазы С1 плазмы) на PDBe-KB.