Ингибитор активатора плазминогена-2 - Plasminogen activator inhibitor-2

SERPINB2
Белок SERPINB2 PDB 1by7.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыSERPINB2, HsT1201, PAI, PAI-2, PAI2, PLANH2, член семейства В серпинов 2
Внешние идентификаторыOMIM: 173390 MGI: 97609 ГомолоГен: 20571 Генные карты: SERPINB2
Расположение гена (человек)
Хромосома 18 (человек)
Chr.Хромосома 18 (человек)[1]
Хромосома 18 (человек)
Геномное расположение SERPINB2
Геномное расположение SERPINB2
Группа18q21.33-q22.1Начните63,871,692 бп[1]
Конец63,903,888 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE SERPINB2 204614 в fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

5055

18788

Ансамбль

ENSG00000197632

ENSMUSG00000062345

UniProt

P05120

P12388

RefSeq (мРНК)

NM_002575
NM_001143818

NM_001174170
NM_011111

RefSeq (белок)

NP_001137290
NP_002566

NP_001167641
NP_035241

Расположение (UCSC)Chr 18: 63,87 - 63,9 МбChr 1: 107,51 - 107,54 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Ингибитор активатора плазминогена-2 (плацентарный PAI, SerpinB2, PAI-2), а сериновая протеаза ингибитор серпин надсемейство, это коагуляция фактор, который инактивирует tPA и урокиназа. Он присутствует в большинстве клеток, особенно моноциты /макрофаги. PAI-2 существует в двух формах: внеклеточный 60 кДа. гликозилированный форма и внутриклеточная форма 43 кДа.

Фибринолиз (упрощенно). Синие стрелки обозначают стимуляцию, а красные стрелки - ингибирование.

Он присутствует только в обнаруживаемых количествах в крови во время беременность, поскольку он производится плацента, и может частично объяснить повышенную скорость тромбоз во время беременности. Большая часть экспрессированного PAI-2 остается несекретированной из-за присутствия неэффективного внутреннего сигнального пептида.

Взаимодействия

Сообщалось, что PAI-2 связывает ряд внутриклеточных и внеклеточных белков. Является ли физиологическая функция PAI-2 ингибированием внеклеточной протеазы урокиназы и / или обладает ли PAI-2 внутриклеточной активностью, остается спорным. По крайней мере, одна из физиологических функций PAI-2 может включать регуляцию адаптивного иммунитета.[5]

Структура и полимеризация

Как и другие серпины, PAI-2 имеет три бета-листа (A, B, C) и девять альфа-спиралей (hA-hI).[6][7] Была решена структура мутантов PAI-2, в которых 33-аминокислотная петля, соединяющая спирали C и D, удалена. Эта CD-петля особенно гибкая и ее трудно стабилизировать, поскольку известно, что петля перемещается на расстояние до 54 Å во время образования внутримолекулярных дисульфидных связей.[8] Помимо CD-петли, примечательные мотивы включают петлю реактивного центра (RCL), охватывающую аминокислоты 379–383, и N-концевую гидрофобную сигнальную последовательность.

Петля реактивного центра (RCL) ингибитора активатора плазминогена-2. PyMol рендеринг PDB 2ARR.

Несмотря на сходные ингибирующие мишени, PAI-2 филогенетически далек от своего аналога. ингибитор активатора плазминогена-1 (ПАИ-1). Как член семейства серпинов, связанных с овальбумином, PAI-2 генетически похож на курицу. овальбумин (Gallus gallus) и является близким гомологом млекопитающих.[9] И яичный альбумин, и PAI-2 подвергаются секреции с помощью нерасщепленных секреторных сигнальных пептидов, хотя секреция PAI-2 относительно гораздо менее эффективна.[10]

PAI-2 существует в трех полимерных состояниях: мономерном, полимеригенном и полимерном (неактивное состояние). Полимеризация происходит по так называемому механизму «петлевой лист», при котором RCL одной молекулы последовательно вставляется в A-бета-лист следующей молекулы. Этот процесс происходит предпочтительно, когда PAI-2 находится в своей полимергенной форме, которая стабилизируется дисульфидной связью между Cys-79 (расположенный в CD-петле) и Cys-161.[11] Когда PAI-2 находится в своей мономерной форме, CD-петля значительно не в своем положении для этой дисульфидной связи, и она должна перемещаться на расстояние 54 Å, чтобы стать достаточно близкой к Cys-161. Тем не менее, поскольку CD-петля достаточно гибкая, мономерная и полимергенная формы полностью взаимопревращаемы, и одно состояние может иметь преимущество перед другим, изменяя окислительно-восстановительное окружение белка.[8] Полимеризация PAI-2 происходит спонтанно в физиологических условиях, например в цитозоле плацентарных клеток.[12] Цитозольный PAI-2 имеет тенденцию быть мономерным, тогда как PAI-2 в секреторных органеллах (которые, как правило, более окислительны, чем цитозоль) более склонен к полимеризации.[11] По этим совокупным причинам считается, что PAI-2 может воспринимать окислительно-восстановительный потенциал окружающей среды и реагировать на него.[8]

Механизм

PAI-2 использует сдерживание суицида механизм (общий механизм для серпинов) необратимой инактивации tPA и урокиназы.[6] Во-первых, целевая сериновая протеаза присоединяется к PAI-2 и катализирует расщепление RCL между остатками Arg-380 и Thr-381. На этом этапе возможны два исхода: протеаза ускользает, оставляя неактивный PAI-2; или протеаза образует постоянный ковалентно связанный комплекс с PAI-2, в котором протеаза значительно искажена.

Биологические функции

Хотя внеклеточный (гликозилированный) PAI-2 регулирует фибринолиз, остается неясным, является ли эта ингибирующая роль основной функцией PAI-2. PAI-2 преимущественно внутриклеточный. Секреторный сигнальный пептид PAI-2 относительно неэффективен, возможно, из-за эволюционного дизайна, поскольку различные мутации сигнальной последовательности могут значительно повысить эффективность секреции.[10] PAI-2 не обнаруживается в плазме взрослых и обычно обнаруживается только во время беременности, в миеломоноцитарные лейкозы, или в десневой щелевой жидкости; кроме того, PAI-2 является более медленным ингибитором, чем его аналог PAI-1, на порядки величины (на основе констант скорости второго порядка).[13] С другой стороны, подробные внутриклеточные роли PAI-2 окончательно не установлены.

PAI-2 активируется как во время беременности, так и во время иммунных реакций. Во время беременности PAI-2 особенно присутствует в децидуальный и амниотическая жидкость, где он может защитить мембраны от переваривания и помочь в ремоделировании тканей плода и матки.[14] PAI-2 помогает PAI-1 в регулировании фибринолиза и может помочь предотвратить сверхэкспрессию PAI-1, что увеличивает риск тромбоза.[14][15] В течение беременности концентрация PAI-2 в плазме повышается с почти неопределяемых уровней до 250 нг / мл (в основном в гликозилированной форме).[13]

Среди иммунных клеток макрофаги являются основными продуцентами PAI-2, поскольку оба В-клетки и Т-клетки не производят значительных объемов.[16] PAI-2 играет роль в воспалительных реакциях и инфекциях, потенциально в подавлении Т-лимфоцитов, которые секретируют IgG2c и интерферон II типа.[16]

Благодаря своему положению на 18 хромосоме близко к bcl-2 протоонкогена и некоторых других серпинов, роль PAI-2 в апоптоз был исследован, но текущие доказательства остаются неубедительными.[13][17] Недавнее исследование предполагает, что PAI-2 может быть прямой мишенью и активатором p53, и может напрямую стабилизировать стр.21; кроме того, экспрессия PAI-2 увеличивается в стареющих фибробластах и ​​может задерживать рост молодых фибропластов.[18]

Возможная роль в развитии рака

Роль PAI-2 в росте и метастазировании рака сложна, так как PAI-2 может оказывать опухолевое и ингибирующее действие. Примечательно, что именно высокая экспрессия PAI-2 опухолевыми клетками, а не организмом-хозяином, влияет на рост рака.[19] Раковые клетки могут способствовать экспорту PAI-2 через микрочастицы.[19]

PAI-2 обеспечивает защиту раковых клеток от гибели клеток, вызванной плазмином, которая может оказывать смертельное действие на опухоли. Эта защита особенно важна при метастазах в мозг, которые имеют тенденцию выражать высокие уровни PAI-2 и нейросерпин, и рост которых может быть частично ингибирован нокаутом PAI-2.[20] Благодаря высокой экспрессии в опухолевых клетках PAI-2 использовался для отслеживания и изучения распространения ангиотропных клеток меланомы.[21]

Хотя экспрессия PAI-2 может способствовать метастазированию в мозг, в других случаях высокая экспрессия PAI-2 значительно снижает метастазирование в легкие и другие органы.[19][22] Конкретные эффекты PAI-2 на метастазирование могут зависеть от типа рака и его расположения в организме.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000197632 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000062345 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Шредер WA, майор L, Suhrbier A (2011). «Роль SerpinB2 в иммунитете». Критические обзоры в иммунологии. 31 (1): 15–30. Дои:10.1615 / critrevimmunol.v31.i1.20. PMID  21395508.
  6. ^ а б Ло Р. Х., Чжан К., Макгоуэн С., Пряжка А. М., Сильверман Г. А., Вонг В., Росадо С. Дж., Лангендорф К. Г., Пайк Р. Н., Берд П. И., Виссток Дж. К. (2006). «Обзор суперсемейства серпинов». Геномная биология. 7 (5): 216. Дои:10.1186 / gb-2006-7-5-216. ЧВК  1779521. PMID  16737556.
  7. ^ Ди Джусто Д.А., Сазерленд А.П., Янкова Л., Харроп С.Дж., Курми П.М., King GC (ноябрь 2005 г.). «Ингибитор активатора плазминогена-2 обладает высокой толерантностью к замене остатка P8 - значение для серпиновой механистической модели и прогнозирования активности nsSNP». Журнал молекулярной биологии. 353 (5): 1069–80. Дои:10.1016 / j.jmb.2005.09.008. PMID  16214170.
  8. ^ а б c Лобов С., Вильчинска М., Бергстрём Ф., Йоханссон Л. Б., Нью-Йорк (декабрь 2004 г.). «Структурные основы окислительно-восстановительного конформационного переключателя в серпине PAI-2». Журнал молекулярной биологии. 344 (5): 1359–68. Дои:10.1016 / j.jmb.2004.10.010. PMID  15561148.
  9. ^ Е Р.Д., Ахерн С.М., Ле Бо М.М., Лебо Р.В., Сэдлер Дж. Э. (Апрель 1989 г.). "Структура гена ингибитора активатора плазминогена человека-2. Ближайший гомолог куриного овальбумина у млекопитающих". Журнал биологической химии. 264 (10): 5495–502. PMID  2494165.
  10. ^ а б Белин Д., Гусман Л.М., Бост С., Конакова М., Сильва Ф., Беквит Дж. (Январь 2004 г.). «Функциональная активность эукариотических сигнальных последовательностей в Escherichia coli: семейство овальбумина ингибиторов сериновой протеазы». Журнал молекулярной биологии. 335 (2): 437–53. Дои:10.1016 / j.jmb.2003.10.076. PMID  14672654.
  11. ^ а б Вильчинская М., Лобов С., Ольссон П.И., Нью-Йорк (апрель 2003 г.). «Редокс-чувствительная петля регулирует полимеризацию ингибитора активатора плазминогена типа 2 (PAI-2)». Журнал EMBO. 22 (8): 1753–61. Дои:10.1093 / emboj / cdg178. ЧВК  154470. PMID  12682008.
  12. ^ Микус П., Нью-Йорк (апрель 1996 г.). «Внутриклеточная полимеризация ингибитора серпинового активатора плазминогена типа 2». Журнал биологической химии. 271 (17): 10048–53. Дои:10.1074 / jbc.271.17.10048. PMID  8626560.
  13. ^ а б c Круитхоф Е.К., Бейкер М.С., Банн С.Л. (декабрь 1995 г.). «Биологические и клинические аспекты ингибитора активатора плазминогена типа 2». Кровь. 86 (11): 4007–24. Дои:10.1182 / blood.v86.11.4007.bloodjournal86114007. PMID  7492756.
  14. ^ а б Астедт Б., Линдофф С., Лекандер I (1998). «Значение ингибитора активатора плазминогена плацентарного типа (PAI-2) при беременности». Семинары по тромбозу и гемостазу. 24 (5): 431–5. Дои:10.1055 / с-2007-996035. PMID  9834009.
  15. ^ Томпсон П.Н., Чо Э., Блюменсток Ф.А., Шах Д.М., Саба TM (октябрь 1992 г.). «Отскок повышения фибронектина после повреждения ткани и ишемии: роль синтеза фибронектина». Американский журнал физиологии. 263 (4, п. 1): G437–45. Дои:10.1152 / ajpgi.1992.263.4.G437. PMID  1415704.
  16. ^ а б Шредер В.А., Ле ТТ, Майор Л., Стрит С., Гарднер Дж., Лэмбли Э., Марки К., Макдональд К.П., Фиш Р.Дж., Томас Р., Зурбье А. (март 2010 г.). «Физиологическая функция связанного с воспалением SerpinB2 - регуляция адаптивного иммунитета». Журнал иммунологии. 184 (5): 2663–70. Дои:10.4049 / jimmunol.0902187. PMID  20130210.
  17. ^ Ли Дж. А., Кокран Б. Дж., Лобов С., Рэнсон М. (июнь 2011 г.). «Сорок лет спустя роль ингибитора активатора плазминогена типа 2 / SERPINB2 все еще остается загадкой». Семинары по тромбозу и гемостазу. 37 (4): 395–407. Дои:10.1055 / с-0031-1276589. PMID  21805446.
  18. ^ Се Х.Х., Чен Ю.С., Джан-младший, Лин Дж.Дж. (октябрь 2017 г.). «Ингибитор сериновой протеазы serpinB2 связывает и стабилизирует p21 в стареющих клетках». Журнал клеточной науки. 130 (19): 3272–3281. Дои:10.1242 / jcs.204974. PMID  28794016.
  19. ^ а б c Шредер В.А., Майор Л.Д., Ле Т.Т., Гарднер Дж., Свит М.Дж., Янчаускене С., Зурбье А. (июнь 2014 г.). «SerpinB2, экспрессируемый опухолевыми клетками, присутствует на микрочастицах и подавляет метастазирование». Онкология. 3 (3): 500–13. Дои:10.1002 / cam4.229. ЧВК  4101741. PMID  24644264.
  20. ^ Valiente M, Obenauf AC, Jin X, Chen Q, Zhang XH, Lee DJ, Chaft JE, Kris MG, Huse JT, Brogi E, Massagué J (февраль 2014 г.). «Серпины способствуют выживанию раковых клеток и сосудистой кооптации при метастазах в мозг». Клетка. 156 (5): 1002–16. Дои:10.1016 / j.cell.2014.01.040. ЧВК  3988473. PMID  24581498.
  21. ^ Бентолила Л.А., Пракаш Р., Михик-Пробст Д., Вадера М., Кляйнман Г.К., Кармайкл Т.С., Пео Б., Барнхилл Р.Л., Лугасси С. (апрель 2016 г.). «Визуализация ангиотропизма / сосудистой ко-опции в мышиной модели меланомы головного мозга: значение для прогрессирования меланомы по внесосудистым путям». Научные отчеты. 6: 23834. Дои:10.1038 / srep23834. ЧВК  4822155. PMID  27048955.
  22. ^ Мюллер Б.М., Ю. Ю. Б., Лейг В.Е. (январь 1995 г.). «Сверхэкспрессия ингибитора активатора плазминогена 2 в клетках меланомы человека подавляет спонтанные метастазы у мышей scid / scid». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 92 (1): 205–9. Дои:10.1073 / пнас.92.1.205. ЧВК  42846. PMID  7816818.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка