Ингибитор апоптоза - Inhibitor of apoptosis

Ингибиторы апоптоза представляют собой группу белков, которые в основном действуют на внутренний путь, блокируя запрограммированную гибель клеток, что часто может приводить к рак или другие эффекты для клетки, если мутировавший или неправильно регулируется. Многие из этих ингибиторов блокируют каспасы, семья цистеиновые протеазы которые играют важную роль в апоптозе. Некоторые из этих ингибиторов включают Семейство bcl-2, вирусный ингибитор crmA и IAP.

Апоптоз, или запрограммированная гибель клеток, - это строго регулируемый процесс, используемый многими многоклеточными организмами. Как и любой регулируемый процесс, апоптоз может либо активироваться, либо подавляться множеством химических факторов. Апоптоз может быть вызван двумя основными путями; внешний и внутренний. Внешний путь в основном включает внеклеточные сигналы, запускающие механизмы внутриклеточного апоптоза путем связывания с рецепторы в клеточная мембрана и отправка сигналов извне клетки. Внутренние пути вовлекают внутреннюю передачу сигналов клетки, главным образом, через митохондрии.[1]

Семейство bcl-2

Кристаллическая структура Bcl-2 с видимыми доменами

В Bcl-2 Семейство белков может либо ингибировать, либо способствовать апоптозу, и его члены характеризуются гомологичными Bcl-2 домены BH1, BH2, BH3 и BH4. Комбинации доменов в белках определяют его роль в процессе апоптоза. Члены семейства, ингибирующие апоптоз, включают сам Bcl-2, Bcl-XL и Bcl-w, которые обладают всеми четырьмя доменами.[2] Bcl-2 является наиболее известным из антиапоптотических членов и классифицируется как онкоген. Исследования показали, что онкоген Bcl-2 может ингибировать апоптоз двумя способами; либо непосредственно контролируя активацию каспаз, либо нарушая каналы, которые позволяют проапоптотическим факторам покидать митохондрии.

Активность в ячейке

Что касается активации каспаз, существует ген, называемый ced-9 в C. elegans который защищает от гибели клеток, принадлежащих к семейству Bcl-2. ced-9 кодирует белок, структурно похожий на Bcl-2, который связывается с другим белком ced-4, а гомолог из АПАФ-1 в организме человека и предотвращает активацию каспазы ced-3, что необходимо для уничтожения клетки.[3] У людей APAF-1 фактически не взаимодействует с Bcl-2; скорее он активируется цитохром с, высвобождение которого из митохондрий регулируется Bcl-2. BAX и BAK являются мультидоменными проапоптоическими членами семейства Bcl-2, которые лежат в цитозоле и митохондриях соответственно. После активации нескольких стимулов, приводящих к гибели клетки, BAX также перемещается в митохондрии, где выполняет там свои функции. Было обнаружено, что Bcl-2 и Bcl-xl секвестрируют молекулы домена BH3 в митохондриях, что предотвращает активацию BAX и BAK.[4]

crmA

Модификатор цитокинового ответа А
Crmaedit.png
crmA структура с видимым доменом
Идентификаторы
ОрганизмВирус коровьей оспы
СимволCrmA
Альт. символыИнгибитор сериновой протеиназы 2
Entrez1486086
RefSeq (Prot)NP_619988.1
UniProtP07385
Прочие данные
Хромосомагеномный: 0,19 - 0,19 МБ

crmA, или модификатор ответа цитокинов A, представляет собой коровья оспа серпин который ингибирует каспазы 1, 6 и 8, образуя комплексы с этими каспазами, что делает их неспособными выполнять свои апоптотические функции. Коровья оспа - это ортопокс-вирус что увеличивает их шансы на выживание и заражение за счет ингибирования конкретных каспаз и предотвращения воспалительные реакции и апоптоз.[5]

  • Ингибируя каспазу 1, также известную как интерлейкин 1β конвертирующий фермент (ICE), crmA предотвращает образование цитокинов интерлейкина 1β, предотвращая воспалительную реакцию. Хотя свободно плавающий crmA относительно нестабилен, он становится невероятно стабильным после связывания с каспазой 1, образуя необратимый стабильный комплекс.[6]
  • Каспаза 8 инициирует апоптоз, активируя каспазы «палача», пронумерованные 3, 6 и 7. Ингибируя каспазу 8, crmA предотвращает активацию других каспаз. Ингибирование каспазы 8 также предотвращает сигналы клеточной гибели путем лигирования TNF супер член семьи, известный как рецепторы смерти, этот сигнал для апоптоза через каспазу 8.[6]

Серпины обычно подавляют сериновые протеазы с помощью механизма ингибирования суицидного субстрата, в котором серпин претерпевает резкое изменение структуры с образованием промежуточного ацильного фермента. Петля реактивного центра протеазы связана с центральной бета-петлей серпина, задерживая протеазу в состоянии, когда она больше не может выполнять свои каталитические функции. Исследования показали, что crmA использует метод, аналогичный серпиновому ингибированию сериновых протеаз, для ингибирования каспаз цистеиновых протеаз.[5]

ИПД

В Ингибиторы белков апоптоза (IAP) представляют собой семейство функционально и структурно связанных белков, которые служат эндогенными ингибиторами запрограммированной гибели клеток (апоптоз ). Общей чертой всех IAP является наличие BIR (Baculovirus IAP Repeat, домен из 70 аминокислот) в одной-трех копиях. Семейство IAP человека состоит из 8 членов, и гомологи IAP были идентифицированы у многих организмов.

Первые идентифицированные члены IAP были из бакуловирус IAP, Cp-IAP и Op-IAP, которые связываются с каспазами и ингибируют их в качестве механизма, который способствует их эффективному инфицированию и циклу репликации в хозяине. Позже были обнаружены еще пять человеческих IAP, среди которых XIAP, cIAP1 , C-IAP2, NAIP, Ливин и Survivin.

Лучше всего охарактеризован IAP XIAP, который связывает каспаза-9, каспаза-3 и каспаза-7, тем самым подавляя их активацию и предотвращая апоптоз. Также было показано, что cIAP1 и cIAP2 связывают каспазы, хотя то, как IAP механически ингибируют апоптоз на молекулярном уровне, полностью не изучено.

Активность XIAP блокируется привязкой к ДИАБЛО (Smac) и HTRA2 (Omi) белки, высвобождаемые из митохондрий после проапоптотических стимулов.[7]

С середины 2000-х годов был достигнут значительный прогресс в разработке небольших молекул, имитирующих эндогенный лиганд IAP Smac. Один недавний пример, опубликованный в 2013 году, описывает синтез и тестирование пептидомиметиков, структура которых основана на связывающем мотиве IAP тетрапептида AVPI, присутствующем на N-конце зрелого Smac. Эти пептидомиметические соединения были особо отмечены за их исключительно высокий уровень связывания с Ливином, одним из важных членов семейства IAP, которому еще не было уделено много внимания с точки зрения открытия лекарств.[8]

LCL161 - это лекарство, которое способствует гибели раковых клеток за счет антагонизма IAP. Клинические испытания продолжаются, но получили неоднозначную реакцию. Клиническое исследование фазы I показало, что LCL161 хорошо переносится при лечении пациентов с запущенными солидными опухолями, хотя у них рвота, тошнота, усталость, и потеря аппетита.[9] Другое исследование показало, что LCL161 снижает выживаемость и способствует эндотоксический шок при использовании в MYC-управляемом лимфома.[10] Другие клинические испытания все еще проводятся для определения эффективности лекарств.[11]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Шверк К., Шульце-Остхофф К. (июль 2005 г.). «Регулирование апоптоза с помощью альтернативного сплайсинга пре-мРНК». Молекулярная клетка. 19 (1): 1–13. Дои:10.1016 / j.molcel.2005.05.026. PMID  15989960.
  2. ^ Майер Б., Обербауэр Р. (2003). «Митохондриальная регуляция апоптоза». Новости физиологических наук. 18: 89–94. Дои:10.1152 / nips.01433.2002. PMID  12750442.
  3. ^ Конрад Б., Хорвиц HR (1998). «Белок C. elegans EGL-1 необходим для запрограммированной гибели клеток и взаимодействует с Bcl-2-подобным белком CED-9». Клетка. 93 (4): 519–29. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 81182-4. PMID  9604928.
  4. ^ Cheng EH, Wei MC, Weiler S, Flavell RA, Mak TW, Lindsten T, Korsmeyer SJ (2001). «BCL-2, BCL-X (L) изолируют молекулы, содержащие только домен BH3, предотвращая BAX- и BAK-опосредованный митохондриальный апоптоз». Молекулярная клетка. 8 (3): 705–11. Дои:10.1016 / S1097-2765 (01) 00320-3. PMID  11583631.
  5. ^ а б Добо Дж, Свансон Р., Салвесен Г.С., Олсон СТ, Геттинс П.Г. (декабрь 2006 г.). «Модификатор цитокинового ответа - ингибирование инициаторных каспаз приводит к образованию ковалентного комплекса и диссоциации тетрамера каспазы». Журнал биологической химии. 281 (50): 38781–90. Дои:10.1074 / jbc.M605151200. PMID  17052983.
  6. ^ а б Каллус BA, Vaux DL (январь 2007 г.). «Ингибиторы каспаз: вирусные, клеточные и химические». Гибель клеток и дифференциация. 14 (1): 73–8. Дои:10.1038 / sj.cdd.4402034. PMID  16946729.
  7. ^ Такахаши Р., Деверо К., Тамм И., Валлийский К., Асса-Мунт Н., Сальвесен Г.С., Рид Дж. К. (1998). «Единственный домен BIR XIAP, достаточный для ингибирования каспаз». Журнал биологической химии. 273 (14): 7787–90. Дои:10.1074 / jbc.273.14.7787. PMID  9525868.
  8. ^ Вамос М., Валлийский К., Финлей Д., Ли П.С., Мейс П.Д., Снайпас С.Дж., Гонсалес М.Л., Ганджи С.Р., Ардеки Р.Дж., Ридл С.Дж., Сальвесен Г.С., Вуори К., Рид Дж.С., Косфорд Н.Д. (апрель 2013 г.). «Оперативный синтез сильнодействующих антагонистов ингибиторов белков апоптоза (IAP) с уникальной селективностью в отношении ML-IAP». ACS Химическая биология. 8 (4): 725–32. Дои:10.1021 / cb3005512. ЧВК  3953502. PMID  23323685.
  9. ^ Инфанте JR, Dees EC, Olszanski AJ, Dhuria SV, Sen S, Cameron S, Cohen RB (октябрь 2014 г.). «Фаза I исследование увеличения дозы LCL161, перорального ингибитора протеинов апоптоза, у пациентов с развитыми солидными опухолями». Журнал клинической онкологии. 32 (28): 3103–10. Дои:10.1200 / JCO.2013.52.3993. PMID  25113756.
  10. ^ Западный AC, Мартин Б.П., Эндрюс Д.А., Хогг С.Дж., Бенерджи А., Григориадис Г., Джонстон Р.В., Шортт Дж. (2016). «Миметик SMAC, LCL-161, снижает выживаемость при агрессивной MYC-управляемой лимфоме, в то же время повышая чувствительность к эндотоксическому шоку». Онкогенез. 5: e216. Дои:10.1038 / oncsis.2016.26. ЧВК  4848837. PMID  27043662.
  11. ^ «Клинические испытания с использованием Smac Mimetic LCL161». Национальный институт рака. Получено 20 апреля, 2018.

внешняя ссылка