Сигнальный комплекс, вызывающий смерть - Death-inducing signaling complex

Сигнальный путь TNF -R1. Пунктирные серые линии представляют несколько шагов

В сигнальный комплекс, вызывающий смерть или ДИСК это мульти-белок комплекс, образованный членами семейства «рецепторов смерти» апоптоз -индуцирующие клеточные рецепторы.[1] Типичный пример: FasR, который формирует ДИСК при тримеризация в результате его лиганда (FasL ) привязка. DISC состоит из рецептора смерти, FADD, и каспаза 8. Он передает каскад нисходящих сигналов, приводящий к апоптозу.

Описание

В Лиганды Fas, или зависящие от цитотоксичности белки, ассоциированные с APO-1, физически связываются с APO-1 (также известные как Fas рецептор, или CD95), a опухоль фактор некроза, содержащий функциональный домен смерти. Эта ассоциация приводит к образованию DISC, тем самым вызывая апоптоз.[2] Весь процесс запускается, когда клетка регистрирует присутствие CD95L, родственного лиганда APO-1.[3] После связывания белки CAP и прокаспаза-8 (состоящая из FLICE, MACH и Mch5) связываются с CD95 посредством взаимодействий домена смерти и домена смерти. Считается, что активация прокаспазы-8 происходит через димеризация процесс с другими молекулами прокаспазы-8, известный как модель индуцированной близости.

Формирующий комплекс

Белки CAP связываются только с олигомеризованный вариант АПО-1 при формировании комплекса. CAP1 - это белки CAP2, также известные как FADD / MORT1, адапторная молекула с доменом смерти. CAP4 также называют FLICE, цистеиновая протеаза с двумя эффекторными доменами смерти.[4] CAP3 - это продомен FLICE, образующийся во время протеолитической активации.[5] Как только DISC собирается, он позволяет передавать сигналы APO-1, что вызывает гибель клеток. Для этого последующие цели, такие как FLICE должен быть активирован. Считается, что в неактивном состоянии два домена смерти FLICE связываются вместе и предотвращают его активацию. Как только APO-1 агрегируется в цитозоле, он привлекает FADD, CAP3 и FLICE к рецептору, где FLICE модифицируется на несколько активных субъединиц, которые обладают способностью расщеплять различные субстраты. Эта протеолитическая активность затем приводит к каскаду активации каспаз и, в конечном итоге, к гибели клеток. Эта апоптотическая активность имеет решающее значение для гомеостаза тканей и иммунной функции.

Тормозящие факторы

Апоптоз, опосредованный APO-1, может подавляться множеством факторов, включая ингибиторы вирусных каспаз. CrmA и p35, а также вирусные белки, ингибирующие FLICE, известные как v-FLIP. В присутствии APO-1 v-FLIP предпочтительно связываются и предотвращают рекрутирование прокаспазы-8; как таковой, апоптоз останавливается. У людей есть гомолог v-FLIP, известный как c-FLIP, который встречается в двух эндогенных формах (c-FLIPL (длинный) и c-FLIPS (короткий)). Они похожи по структуре на прокаспазу-8, но не имеют аминокислот, необходимых для каталитической активности каспазы-8. Считается, что c-FLIP может участвовать в модулировании иммунной системы, поскольку c-FLIPS активируется при стимуляции рецептора Т-клеток. Кроме того, поскольку известно, что высокая экспрессия FLIP способствует росту опухоли, эти молекулы-ингибиторы играют роль в пролиферации рака.

DISC считается возможной мишенью для разработки лекарств от различных видов рака, включая лейкоз, глиому и рак толстой кишки. Было показано, что в клетках глиомы эффекты TRAIL (лиганда, индуцирующего апоптоз, связанный с фактором некроза опухоли) индуцируют апоптоз, опосредованный DISC. В частности, TRAIL работает путем активации двух рецепторов смерти, DR4 и DR5; они связываются с FADD, который затем взаимодействует с каспазой-8 для сборки DISC. Опухолевые клетки проявляют различную чувствительность к апоптозу, модулируемому TRAIL, в зависимости от присутствия антиапоптотических белков FLIP.[6] Кроме того, исследования лейкемии показали, что ингибитор гистондеацетилазы LAQ824 увеличивает апоптоз за счет снижения уровней экспрессии c-FLIP.[7] Таким образом, эти ингибиторы являются многообещающими мишенями для противораковой терапии.

Рекомендации

  1. ^ Кишкель, ФК; Hellbardt, S; Берманн, я; Гермер, М; Павлита, М; Краммер, PH; Питер, ME (15 ноября 1995 г.). «Зависимые от цитотоксичности белки, ассоциированные с APO-1 (Fas / CD95), образуют с рецептором вызывающий смерть сигнальный комплекс (DISC)». Журнал EMBO. 14 (22): 5579–88. Дои:10.1002 / j.1460-2075.1995.tb00245.x. ЧВК  394672. PMID  8521815.
  2. ^ Кишкель, ФК; Hellbardt, S; Берманн, я; Гермер, М; Павлита, М; Краммер, PH; Питер, ME (15 ноября 1995 г.). «Зависимые от цитотоксичности белки, ассоциированные с APO-1 (Fas / CD95), образуют с рецептором вызывающий смерть сигнальный комплекс (DISC)». Журнал EMBO. 14 (22): 5579–88. Дои:10.1002 / j.1460-2075.1995.tb00245.x. ЧВК  394672. PMID  8521815.
  3. ^ Крюгер, А; Шмитц, Дж; Бауманн, S; Krammer, P; Кирхгоф, S (8 июня 2001 г.). «Клеточные варианты сплайсинга белка, ингибирующие FLICE, ингибируют различные стадии активации каспазы-8 в сигнальном комплексе, вызывающем смерть CD95». Журнал биологической химии. 276: 20633–40. Дои:10.1074 / jbc.M101780200. PMID  11279218.
  4. ^ Medema, JP; Скаффиди, C; Кишкель, Ф; Шевенчо, А; Манн, М; Krammer, P; Питер, Мэн (15 мая 1997 г.). «FLICE активируется ассоциацией с сигнальным комплексом, вызывающим смерть CD95 (DISC)». Журнал EMBO. 16 (10): 2794–2804. Дои:10.1093 / emboj / 16.10.2794. ЧВК  1169888. PMID  9184224.
  5. ^ Муцио, М; Чиннайян, А; Кишкель, Ф; О'Рурк, К. Шевченко А; Ni, Дж; Диксит, В (14 июня 1996 г.). «FLICE, новая FADD-гомологичная ICE / CED-3-подобная протеаза, задействована в сигнальном комплексе, вызывающем смерть CD95 (Fas / APO-1)». Клетка. 85 (6): 817–27. Дои:10.1016 / s0092-8674 (00) 81266-0. PMID  8681377.
  6. ^ Сяо, C; Ян, Б; Асади, Н. Beguinot, F; Хао, К. (25 апреля 2002 г.). «Связанный с фактором некроза опухоли апоптоз-индуцирующий лиганд-индуцированный сигнальный комплекс, вызывающий смерть, и его модуляция c-FLIP и PED / PEA-15 в клетках глиомы». Журнал биологической химии. 277: 25020–25. Дои:10.1074 / jbc.M202946200. PMID  11976344.
  7. ^ Cuo, S; Сигуа, С; Тао, Дж; Бали, P; Джордж, П; Ли, У; Бхалла, К. (1 апреля 2004 г.). «Совместное лечение ингибитором гистон-деацетилазы LAQ824 усиливает Apo-2L / фактор некроза опухоли, индуцирующий индуцированный лигандом индуцирующий смерть сигнальный комплекс, индуцирующий активность сигнального комплекса и апоптоз клеток острого лейкоза человека». Исследования рака. 64: 2580–9. PMID  15059915.

внешняя ссылка