IκB киназа - IκB kinase
| IkappaB киназа | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||
| Номер ЕС | 2.7.11.10 | ||||||||
| Количество CAS | 159606-08-3 | ||||||||
| Базы данных | |||||||||
| IntEnz | Просмотр IntEnz | ||||||||
| БРЕНДА | BRENDA запись | ||||||||
| ExPASy | Просмотр NiceZyme | ||||||||
| КЕГГ | Запись в KEGG | ||||||||
| MetaCyc | метаболический путь | ||||||||
| ПРИАМ | профиль | ||||||||
| PDB структуры | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Генная онтология | AmiGO / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
В IκB киназа (ИКК) является фермент комплекс, который участвует в распространении клеточного ответа на воспаление.[1]
Ферментный комплекс киназы IκB является частью вышестоящего NF-κB преобразование сигнала каскад. В IκBα (ингибитор ядерного фактора каппа B) белок инактивирует NF-κB фактор транскрипции маскируя сигналы ядерной локализации (NLS) белков NF-κB и удержание их в неактивном состоянии в цитоплазме.[2][3][4] В частности, ИКК фосфорилаты ингибирующий белок IκBα.[5] Это фосфорилирование приводит к диссоциации IκBα от NF-κB. NF-κB, который теперь является свободным, мигрирует в ядро и активирует экспрессию по крайней мере 150 генов; некоторые из них являются антиапоптотическими.
Катализированная реакция
В энзимология, киназа IκB (EC 2.7.11.10 ) является фермент который катализирует то химическая реакция:
- АТФ + белок IκB АДФ + IκB фосфопротеин
Таким образом, два субстраты этого фермента АТФ и Белок IκB, а его два товары находятся ADP и фосфопротеин IκB.
Этот фермент принадлежит к семейству трансферазы, особенно те, которые переносят фосфатную группу в боковую цепь кислород атом серин или же треонин остатки в белки (протеин-серин / треонинкиназы ). В систематическое название этого класса ферментов является АТФ: [белок IκB] фосфотрансфераза.
Структура
Киназный комплекс IκB состоит из трех субъединиц, каждая из которых кодируется отдельным геном:
- IKK-α (также известный как IKK1 ) (ЧУК )
- ИКК-β (также известный как IKK2 ) (IKBKB )
- IKK-γ (также известный как НЕМО ) (ИКБКГ )
Α- и β-субъединицы вместе являются каталитически активными, тогда как γ-субъединица выполняет регуляторную функцию.
ИКК-α и ИКК-β киназа субъединицы гомологичны по структуре, состоят из киназного домена, а также лейциновая молния и спираль-петля-спираль домены димеризации и карбоксиконцевой NEMO-связывающий домен (NBD).[6] Мутационные исследования выявили идентичность аминокислотной последовательности NBD как лейцин-аспартат-триптофан-серин-триптофан-лейцин, кодируемой остатками 737-742 и 738-743 IKK-α и IKK-β, соответственно.[7] Регуляторная субъединица IKK-γ, или NEMO, состоит из двух спиральная катушка домены, домен димеризации лейциновой молнии и цинковый палец -связывающий домен.[6] В частности, NH2-конец NEMO связывается с последовательностями NBD на IKK-α и IKK-β, оставляя остальную часть NEMO доступной для взаимодействия с регуляторными белками.[7]
|
|
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Функция
Активность киназы IκB важна для активации членов семейства факторов транскрипции ядерного фактора-kB (NF-κB), которые играют фундаментальную роль в иммунорегуляции лимфоцитов.[6][8] Активация канонического или классического пути NF-κB начинается в ответ на стимуляцию различными провоспалительными стимулами, включая липополисахарид (LPS) экспрессируется на поверхности патогенов, или высвобождение провоспалительных цитокины Такие как фактор некроза опухоли (TNF) или интерлейкин-1 (Ил-1). После стимуляции иммунных клеток каскад передачи сигнала приводит к активации комплекса IKK, событию, характеризующемуся связыванием NEMO с гомологичными субъединицами киназы IKK-α и IKK-β. Комплексные фосфорилаты IKK серин остатков (S32 и S36) в аминоконцевом домене ингибитора NF-κB (IκBα) после активации, что, следовательно, приводит к его убиквитинирование и последующая деградация из-за протеасома.[5] Распад IκBα высвобождает прототипный димер p50-p65 для транслокации в ядро, где он связывается с сайтами κB и управляет NF-κB-зависимой транскрипционной активностью.[8] Гены-мишени NF-κB можно дифференцировать по их различным функциональным ролям в иммунорегуляции лимфоцитов и включать в себя положительные регуляторы клеточного цикла, антиапоптотические факторы и факторы выживания, а также провоспалительные гены. В совокупности активация этих иммунорегуляторных факторов способствует пролиферации, дифференцировке, росту и выживанию лимфоцитов.[9]
Регулирование
Активация комплекса IKK зависит от фосфорилирования сериновых остатков в киназном домене IKK-β, хотя фосфорилирование IKK-α происходит одновременно в эндогенных системах. Рекрутирование киназ IKK регуляторными доменами NEMO приводит к фосфорилированию двух остатков серина в пределах цикл активации IKK-β, перемещая петлю активации от каталитического кармана, тем самым обеспечивая доступ к АТФ и пептидным субстратам IκBα. Кроме того, комплекс IKK способен подвергаться транс-аутофосфорилированию, при котором активированная субъединица киназы IKK-β фосфорилирует свою соседнюю субъединицу IKK-α, а также другие неактивные комплексы IKK, что приводит к высоким уровням активности киназы IκB. После IKK-опосредованного фосфорилирования IκBα и последующего снижения численности IκB активированные субъединицы киназы IKK подвергаются обширному карбоксиконцевому аутофосфорилирование, достигая состояния низкой активности, которое далее подвержено полной инактивации фосфатазы как только восходящая воспалительная сигнализация уменьшается.[5]
Дерегуляция и болезнь
Несмотря на то, что она функционально адаптируется в ответ на воспалительные стимулы, нарушение регуляции передачи сигналов NF-κB используется при различных болезненных состояниях.[5][6][7][8][9][10] Повышенная активность NF-κB в результате конститутивного IKK-опосредованного фосфорилирования IκBα наблюдалась при развитии атеросклероз, астма, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, и рассеянный склероз.[8][10] В частности, конститутивная активность NF-κB способствует непрерывной передаче воспалительных сигналов на молекулярном уровне, что фенотипически приводит к хроническому воспалению. Кроме того, способность NF-κB одновременно подавлять апоптоз и способствовать непрерывному росту и пролиферации лимфоцитов объясняет его тесную связь со многими типами рака.[8][9]
Клиническое значение
Этот фермент участвует в 15 путях, связанных с метаболизм: Сигнализация MapK, апоптоз, Передача сигналов Toll-подобного рецептора, Рецептор Т-клеток сигнализация, B-клеточный рецептор сигнализация, передача сигналов инсулина, адипокин сигнализация, Сахарный диабет 2 типа, передача сигналов эпителиальных клеток в Helicobacter pylori, панкреатический рак, рак простаты, хронический миелоидный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, и мелкоклеточный рак легких.
Ингибирование киназы IκB (IKK) и IKK-родственных киназ, ИКБКЕ (IKKε) и ТАНК-связывающая киназа 1 (TBK1), был исследован как терапевтический вариант для лечения воспалительных заболеваний и рака.[11] Низкомолекулярный ингибитор IKK-β SAR113945, разработанный Санофи-Авентис, испытывался на пациентах с остеоартрозом коленного сустава.[11][12]
Рекомендации
- ^ Häcker H, Karin M (октябрь 2006 г.). «Регулирование и функция IKK и IKK-родственных киназ». Sci. STKE. 2006 (357): re13. Дои:10.1126 / stke.3572006re13. PMID 17047224. S2CID 19617181.
- ^ Джейкобс, доктор медицины, Харрисон, SC (1998). «Структура комплекса IkappaBalpha / NF-kappaB». Клетка. 95 (6): 749–58. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 81698-0. PMID 9865693. S2CID 7003353.
- ^ Ренье СН, Сонг Х.Й., Гао Х, Геддел Д.В., Цао З., Роте М. (1997). «Идентификация и характеристика киназы IkappaB». Клетка. 90 (2): 373–83. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 80344-X. PMID 9244310. S2CID 16217708.
- ^ Меркурио Ф., Чжу Х., Мюррей Б.В., Шевченко А., Беннетт Б.Л., Ли Дж., Янг Д.Б., Барбоза М., Манн М., Мэннинг А., Рао А. (1997). «IKK-1 и IKK-2: активируемые цитокинами киназы IkappaB, необходимые для активации NF-kappaB». Наука. 278 (5339): 860–6. Дои:10.1126 / наука.278.5339.860. PMID 9346484.
- ^ а б c d Карин М (1999). «Как активируется NF-kappaB: роль комплекса киназы IkappaB (IKK)». Онкоген. 18 (49): 6867–74. Дои:10.1038 / sj.onc.1203219. PMID 10602462.
- ^ а б c d Гош С., Хайден М. (ноябрь 2008 г.). «Новые регуляторы NF-κB при воспалении». Nat. Преп. Иммунол. 8 (11): 837–48. Дои:10.1038 / nri2423. PMID 18927578. S2CID 31421212.
- ^ а б c May MJ, D'acquisto F, Madge LA, Glöckner J, Pober JS, Ghosh S (сентябрь 2000 г.). «Селективное ингибирование активации NF-κB пептидом, который блокирует взаимодействие NEMO с киназным комплексом IκB». Наука. 289 (5484): 1550–54. Дои:10.1126 / science.289.5484.1550. PMID 10968790.
- ^ а б c d е Стрикленд I, Гош С. (ноябрь 2006 г.). «Использование проницаемых для клеток пептидов NBD для подавления воспаления». Энн Рум Дис. 65 (Приложение 3): iii75 – iii82. Дои:10.1136 / ard.2006.058438. ЧВК 1798375. PMID 17038479.
- ^ а б c Йост П.Дж., Руланд Дж. (Апрель 2007 г.). «Аберрантная передача сигналов NF-κB при лимфоме: механизмы, последствия и терапевтическое значение». Кровь. 109 (7): 2700–7. Дои:10.1182 / кровь-2006-07-025809. PMID 17119127.
- ^ а б Tak PP, Firestein GS (январь 2001 г.). «NF-κB: ключевая роль в воспалительных заболеваниях». J. Clin. Вкладывать деньги. 107 (1): 7–11. Дои:10.1172 / JCI11830. ЧВК 198552. PMID 11134171.
- ^ а б Ллона-Мингез С., Байгет Дж., Маккей С.П. (2013). «Низкомолекулярные ингибиторы киназы IκB (IKK) и IKK-родственных киназ». Pharm. Пат. Анальный. 2 (4): 481–498. Дои:10.4155 / п.п. 13.31. PMID 24237125.
- ^ «SAR113945 опубликовал клинические испытания».
дальнейшее чтение
- Занди Э., Ротварф Д.М., Дельхас М., Хаякава М., Карин М. (1997). «Киназный комплекс IkappaB (IKK) содержит две субъединицы киназы, IKKalpha и IKKbeta, необходимые для фосфорилирования IkappaB и активации NF-kappaB». Клетка. 91 (2): 243–52. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 80406-7. PMID 9346241. S2CID 6399108.
- Виатур П., Мервильский депутат, Бурс В., Колесница А (2005). «Фосфорилирование белков NF-kappaB и IkappaB: влияние на рак и воспаление». Trends Biochem. Наука. 30 (1): 43–52. Дои:10.1016 / j.tibs.2004.11.009. PMID 15653325.
внешняя ссылка
- I-каппа + B + киназа в Национальной медицинской библиотеке США Рубрики медицинской тематики (MeSH)
