MAP киназа киназа киназа - MAP kinase kinase kinase

Митоген-активированная протеинкиназа киназа киназа
Идентификаторы
Номер ЕС2.7.11.25
Количество CAS146702-84-3
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
БРЕНДАBRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
PDB структурыRCSB PDB PDBe PDBsum

Митоген-активированный протеин (MAP) киназа киназа киназа, MAPKKK (или же MAP3K) это серин / треонин-специфическая протеинкиназа который действует на MAP киназа киназа. Впоследствии киназа MAP активирует киназу MAP. Могут существовать несколько типов MAPKKK, но в основном они характеризуются MAP-киназами, которые они активируют. MAPKKK стимулируются широким спектром стимулов, в первую очередь экологическими и внутриклеточными стрессорами. MAPKKK отвечает за различные клеточные функции, такие как пролиферация клеток, дифференцировка клеток и апоптоз. Продолжительность и интенсивность сигналов определяют, какой путь следует дальше. Кроме того, использование белковых каркасов помогает разместить MAPKKK в непосредственной близости от его субстрата, чтобы обеспечить реакцию.[1] Наконец, поскольку MAPKKK участвует в ряде нескольких путей, его использовали в качестве терапевтической мишени для лечения рака, амилоидоза и нейродегенеративных заболеваний. У человека существует не менее 19 генов, кодирующих киназы киназы киназы MAP:

Классы MAPKKK и их функции

Существует несколько классов MAPKKK, и все они вверх по течению киназ MAP. Существует три основных класса MAP-киназ, которые регулируются соответствующими MAPKKK. Эти MAP-киназы включают внеклеточные регулируемые киназы (ERK), N-концевые киназы c-Jun (JNK) и p38 MAP-киназу. ERK регулируются семейством Raf MAPKKK и ответственны за рост, дифференцировку и мейоз клеток. Возможно, наиболее охарактеризованными MAP3K являются члены семейства онкогенных RAF (RAF1, BRAF, ARAF), которые являются эффекторами митогенной передачи сигналов ras и активируют Путь ERK1 / 2 (MAPK3 / MAPK1) через активацию MEK1 (MAP2K1) и MEK2 (MAP2K2). JNK регулируются MEKK 1/4, MLK 2/3 и ASK 1 MAPKKK. MAPK p38 регулируется семействами MEKK 1-4 и TAO 1/2 MAPKKK и отвечает за воспаление, апоптоз, дифференцировку клеток и регуляцию клеточного цикла. Определение того, какой каскад следует, основано на типе сигнала, силе связывания и длине связывания.[1][2]

MEKK1 активирует MAPK8 / JNK путем фосфорилирования его активатора SEK1 (MAP2K4 ).[3]

MAP3K3 напрямую регулирует MAPK8 / JNK и пути внеклеточной протеинкиназы (ERK), регулируемые сигналом путем активации SEK и MEK1 / 2 соответственно; это не регулирует стр.38 путь.[4]

MAP3K7 (TAK1) участвует в регуляции транскрипции, трансформируя фактор роста бета (TGF-бета ).[5]

Активация и деактивация MAPKKK

Наиболее распространенные стимулы, активирующие MAPKKK, - это либо стресс, либо факторы роста. Это включает митогены, воспалительные цитокины, стресс ER, окислительный стресс, УФ-излучение и повреждение ДНК. Большинство MAPKKK активируются через GPCR где сигнал от стимулов связывается с GPCR, а активность GTPase g-белка активирует расположенный ниже MAPKKK. Существуют и другие механизмы для MAPKKK. Например, MAPKKK ASK-1 активируется рецептор-тирозинкиназа специфичен для фактора некроза опухоли. Поскольку MAPKKK активируются путем добавления фосфатной группы к остатку серина / треонина, они деактивируются фосфатазой. Обычной фосфатазой, используемой в регуляции ASK-1, является PP5.[6] MAPKKK содержат стыковочный домен, который отличается от их активного сайта, что позволяет им связываться с другой подложкой. Кроме того, в каскаде MAPKKK используются несколько каркасов, чтобы гарантировать использование определенного каскада. Эти каркасы имеют сайт связывания для MAPKKK, MAPKK и MAPK, гарантируя быстрое распространение сигнала.[2]

Клиническое значение

Поскольку MAPKKK участвуют в широком диапазоне клеточных ответов, происходящих как в цитоплазме, так и в ядре, мутации в этих генах могут вызывать несколько заболеваний. Сверхэкспрессия MAPKKK перед ERK 1/2 MAPK и увеличение рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) может привести к образованию опухоли, например, к тройному отрицательному раку груди.[7] Мутация в семействе JNK или p38 MAPK или их вышестоящих предшественников MAPKKK может привести к Болезнь Альцгеймера. Это также наблюдается, когда в мозге слишком сильный окислительный стресс, в результате чего эти MAPK подвергаются большему апоптозу и разрушают клетки мозга. MLK, тип MAPKKK, связан с болезнь Паркинсона и было показано, что ингибиторы белков MLK лечат болезнь Паркинсона. Пути MAPKKK и, в частности, сверхэкспрессия каскадов JNK и p38 также участвуют в болезнь Крона и поликистоз почек. Ингибиторы этих путей помогают в лечении симптомов заболеваний.[8]

Дополнительные изображения

  • Путь MAPK. Многие из представленных здесь MAP3K помечены своими альтернативными именами.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б Моррисон, Дебора К. (01.11.2012). «Пути киназ MAP». Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии. 4 (11): a011254. Дои:10.1101 / cshperspect.a011254. ISSN  1943-0264. ЧВК  3536342. PMID  23125017.
  2. ^ а б Ци, Маосун; Элион, Элейн А. (15 августа 2005 г.). «Пути киназ MAP». Журнал клеточной науки. 118 (16): 3569–3572. Дои:10.1242 / jcs.02470. ISSN  0021-9533. PMID  16105880.
  3. ^ Ян М., Дай Т., Дик Дж. К., Кириакис Дж. М., Зон Л. И., Вудгетт Дж. Р., Темплтон Д. Д. (1994). «Активация стресс-активированной протеинкиназы путем фосфорилирования MEKK1 ее активатора SEK1». Природа. 372 (6508): 798–800. Дои:10.1038 / 372798a0. PMID  7997270.
  4. ^ Ellinger-Ziegelbauer H, Brown K, Kelly K, Siebenlist U (январь 1997 г.). «Прямая активация путей стресс-активируемой протеинкиназы (SAPK) и внеклеточных сигнально-регулируемых протеинкиназ (ERK) с помощью индуцибельного производного митоген-активируемой протеинкиназы / ERK-киназы киназы 3 (MEKK)». Журнал биологической химии. 272 (5): 2668–74. Дои:10.1074 / jbc.272.5.2668. PMID  9006902.
  5. ^ Ямагути К., Сиракабе К., Сибуя Х., Ирие К., Оиси И., Уэно Н., Танигучи Т., Нисида Е., Мацумото К. (декабрь 1995 г.). «Идентификация члена семейства MAPKKK как потенциального медиатора передачи сигнала TGF-бета». Наука. 270 (5244): 2008–11. Дои:10.1126 / science.270.5244.2008. PMID  8533096.
  6. ^ Такеда, Косуке; Мацудзава, Ацуши; Нишито, Хидеки; Итидзё, Хиденори (февраль 2003 г.). «Роль MAPKKK ASK1 в стресс-индуцированной гибели клеток». Структура и функции клеток. 28 (1): 23–29. Дои:10.1247 / csf.28.23. ISSN  0386-7196. PMID  12655147.
  7. ^ Цзян, Вэйхуа; Ван, Сяовэнь; Чжан, Чэнгуан; Сюэ, Лаити; Ян, Лян (март 2020 г.). «Экспрессия и клиническое значение MAPK и EGFR при тройном отрицательном раке молочной железы». Письма об онкологии. 19 (3): 1842–1848. Дои:10.3892 / ол.2020.11274. ISSN  1792-1074. ЧВК  7038935. PMID  32194678.
  8. ^ Ким, Ын Кён; Чой, Ый-Джу (01.04.2010). «Патологическая роль сигнальных путей MAPK в заболеваниях человека». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная основа болезни. 1802 (4): 396–405. Дои:10.1016 / j.bbadis.2009.12.009. ISSN  0925-4439. PMID  20079433.

внешняя ссылка