Циклинзависимая киназа 8 - Cyclin-dependent kinase 8

CDK8
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыCDK8, K35, циклин-зависимая киназа 8, циклин-зависимая киназа 8, IDDHBA
Внешние идентификаторыOMIM: 603184 MGI: 1196224 ГомолоГен: 55565 Генные карты: CDK8
Расположение гена (человек)
Хромосома 13 (человек)
Chr.Хромосома 13 (человек)[1]
Хромосома 13 (человек)
Геномное расположение CDK8
Геномное расположение CDK8
Группа13q12.13Начните26,254,104 бп[1]
Конец26,405,238 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE CDK8 204831 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
ВидыЧеловекМышь
Entrez

1024

264064

Ансамбль

ENSG00000132964

ENSMUSG00000029635

UniProt

P49336

Q8R3L8

RefSeq (мРНК)

NM_001260
NM_001318368
NM_001346501

NM_153599
NM_181570
NM_001359990
NM_001359991

RefSeq (белок)

NP_001251
NP_001305297
NP_001333430

NP_705827
NP_001346919
NP_001346920

Расположение (UCSC)Chr 13: 26,25 - 26,41 МбChr 5: 146,23 - 146,3 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Протеинкиназа 8 деления клеток является фермент что у людей кодируется CDK8 ген.[5][6]

Функция

Белок, кодируемый этим геном, является членом семейства циклин-зависимых протеинкиназ (CDK). CDK8 и циклин C связываются с посреднический комплекс и регулировать транскрипция несколькими механизмами. CDK8 связывается и / или фосфорилирует несколько факторы транскрипции, которые могут оказывать активирующее или ингибирующее действие на функцию фактора транскрипции.[7][8] CDK8 фосфорилирует Notch внутриклеточный домен,[9] SREBP,[10] и STAT1 S727.[11] CDK8 также ингибирует активацию транскрипции, влияя на оборот субъединиц в хвостовом модуле медиаторного комплекса.[12][13] Кроме того, CDK8 влияет на связывание РНК-полимераза II к медиаторному комплексу.[14][15]

Клиническое значение

CDK8 - это рак прямой кишки. онкоген: the CDK8 ген амплифицируется в колоректальных опухолях человека, активируя β-катенин -опосредованная транскрипция, которая управляет онкогенезом толстой кишки.[16] Однако CDK8 не может быть онкогенным для всех типов клеток и действительно может действовать как подавитель опухолей в выемка и Пути передачи сигналов EGFR. В частности, CDK8 способствует оборот из выемка внутриклеточный домен,[9] и подавляет Передача сигналов EGFR судьбы клеток в C. elegans.[13] Таким образом, CDK8 может быть онкоген при раке, вызванном Wnt /β-катенин сигнализация, но вместо этого может быть ген-супрессор опухоли при раке, вызванном выемкой или Передача сигналов EGFR. Кроме того, CDK8 способствует активации транскрипции, опосредованной подавитель опухолей белок p53, что указывает на то, что он может играть важную роль в подавлении опухоли [17] Необходимы дальнейшие исследования, чтобы очертить эффекты ингибирования CDK8 в различных тканях, поэтому на данный момент препараты, нацеленные на CDK8, для лечения рака остаются не испытанными на людях.

Описан аутосомно-доминантный синдром, связанный с мутациями в АТФ-связывающем кармане киназного домена.[18] Клинические признаки включают агенезию мозолистое тело, от легкой до средней степени умственной отсталости, гипотония, припадки, нарушения слуха или зрения, поведенческие расстройства, различные лицевые дисморфизмы, врожденные пороки сердца и аноректальные аномалии.

Как потенциальная мишень для наркотиков

Натуральный продукт кортистатин А является мощным и селективным ингибитором CDK8 и CDK19.[19] Ингибирование CDK8 и CDK19 кортистатином А подавляет AML рост клеток и обладает противоопухолевой активностью на животных моделях AML, вызывая селективную и непропорциональную регуляцию супер-энхансер -ассоциированные гены, включая гены идентичности клеток CEBPA и IRF8.

Взаимодействия

Было показано, что циклин-зависимая киназа 8 взаимодействовать с участием:

использованная литература

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000132964 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000029635 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б Тассан Дж. П., Жакен М., Леопольд П., Шульц С. Дж., Нигг Е. А. (сентябрь 1995 г.). «Идентификация человеческой циклин-зависимой киназы 8, предполагаемого партнера протеинкиназы для циклина C». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 92 (19): 8871–5. Bibcode:1995PNAS ... 92.8871T. Дои:10.1073 / пнас.92.19.8871. ЧВК  41069. PMID  7568034.
  6. ^ «Ген Entrez: циклинзависимая киназа 8 CDK8».
  7. ^ Немет Дж., Еличич Б., Рубель И., Сопта М. (февраль 2014 г.). «Две стороны Cdk8, позитивного / негативного регулятора транскрипции». Биохимия. 97: 22–7. Дои:10.1016 / j.biochi.2013.10.004. PMID  24139904.
  8. ^ Poss ZC, Ebmeier CC, Taatjes DJ (2013). «Медиаторный комплекс и регуляция транскрипции». Критические обзоры по биохимии и молекулярной биологии. 48 (6): 575–608. Дои:10.3109/10409238.2013.840259. ЧВК  3852498. PMID  24088064.
  9. ^ а б c Фрайер С.Дж., Уайт Дж.Б., Джонс К.А. (ноябрь 2004 г.). «Mastermind рекрутирует CycC: CDK8 для фосфорилирования Notch ICD и координирует активацию с оборотом». Молекулярная клетка. 16 (4): 509–20. Дои:10.1016 / j.molcel.2004.10.014. PMID  15546612.
  10. ^ а б Чжао X, Фэн Д., Ван Ц., Абдулла А., Се XJ, Чжоу Дж., Сунь Y, Ян Э.С., Лю Л.П., Вайтхисваран Б., Бриджес Л., Курланд И.Дж., Стрич Р., Ни Дж.К., Ван Ц., Эрикссон Дж., Пессин Дж. , Ji JY, Yang F (июль 2012 г.). «Регулирование липогенеза с помощью циклин-зависимой киназы 8-опосредованного контроля SREBP-1». Журнал клинических исследований. 122 (7): 2417–27. Дои:10.1172 / JCI61462. ЧВК  3386818. PMID  22684109.
  11. ^ а б Банцерек Дж., Посс З. К., Штайнпарцер И., Седляров В., Пфаффенвиммер Т., Микулич И., Дёлькен Л., Штробл Б., Мюллер М., Таатес Д. Д., Коварик П. (февраль 2013 г.). «Киназа CDK8 фосфорилирует фактор транскрипции STAT1 для селективной регуляции интерферонового ответа». Иммунитет. 38 (2): 250–62. Дои:10.1016 / j.immuni.2012.10.017. ЧВК  3580287. PMID  23352233.
  12. ^ Гонсалес Д., Хамиди Н., Дель Соль Р., Беншоп Дж. Дж., Нэнси Т., Ли К., Фрэнсис Л., Цурос М., Кригсвельд Дж., Хольстеге ФК, Конлан Р.С. (февраль 2014 г.). «Подавление медиатора регулируется Cdk8-зависимым оборотом Grr1 коактиватора Med3». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 111 (7): 2500–5. Bibcode:2014ПНАС..111.2500Г. Дои:10.1073 / pnas.1307525111. ЧВК  3932902. PMID  24550274.
  13. ^ а б Грантс JM, Ying LT, Yoda A, You CC, Okano H, Sawa H, Taubert S (февраль 2016 г.). «Медиаторный киназный модуль ограничивает передачу сигналов рецепторами эпидермального фактора роста и подавляет спецификацию судьбы вульвальных клеток у Caenorhabditis elegans». Генетика. 202 (2): 583–99. Дои:10.1534 / genetics.115.180265. ЧВК  4788237. PMID  26715664.
  14. ^ Taatjes DJ, Näär AM, Andel F, Nogales E, Tjian R (февраль 2002 г.). «Структура, функция и индуцированные активатором конформации коактиватора CRSP». Наука. 295 (5557): 1058–62. Bibcode:2002Наука ... 295.1058Т. Дои:10.1126 / science.1065249. PMID  11834832. S2CID  23446878.
  15. ^ Цай К.Л., Сато С., Томомори-Сато К., Конавей Р.К., Конавей Дж. У., Астурия Ф. Дж. (Май 2013 г.). «Консервативная ассоциация модуля медиатор-киназа CDK8 регулирует взаимодействие медиатор-РНК-полимераза II». Структурная и молекулярная биология природы. 20 (5): 611–9. Дои:10.1038 / nsmb.2549. ЧВК  3648612. PMID  23563140.
  16. ^ Firestein R, Bass AJ, Kim SY, Dunn IF, Silver SJ, Guney I, Freed E, Ligon AH, Vena N, Ogino S, Chheda MG, Tamayo P, Finn S, Shrestha Y, Boehm JS, Jain S, Bojarski E , Мермель С., Барретина Дж., Чан Дж. А., Базельга Дж., Табернеро Дж., Рут ДЭ, Фукс С.С., Лода М., Шивдасани Р.А., Мейерсон М., Хан WC (сентябрь 2008 г.). «CDK8 - онкоген колоректального рака, регулирующий активность бета-катенина». Природа. 455 (7212): 547–51. Bibcode:2008Натура.455..547F. Дои:10.1038 / природа07179. ЧВК  2587138. PMID  18794900.
  17. ^ Доннер AJ, Szostek S, Hoover JM, Espinosa JM (июль 2007 г.). «CDK8 - специфический к стимулу положительный корегулятор генов-мишеней р53». Молекулярная клетка. 27 (1): 121–33. Дои:10.1016 / j.molcel.2007.05.026. ЧВК  2936241. PMID  17612495.
  18. ^ Calpena E, Hervieu A, Kaserer T, Swagemakers SMA, Goos JAC, Popoola O, Ortiz-Ruiz MJ, Barbaro-Dieber T, Bownass L, Brilstra EH, Brimble E, Foulds N, Grebe TA, Harder AVE, Lees MM, Monaghan KG, Newbury-Ecob RA, Ong KR, Osio D, Reynoso Santos FJ, Ruzhnikov MRZ, Telegrafi A, van Binsbergen E, van Dooren MF: Расшифровка исследования нарушений развития - van der Spek PJ, Blagg J, Twigg SRF, Mathijssen IM, Clarke PA, Wilkie AOM (2019) Миссенс-замены de novo в гене, кодирующем CDK8, регулятор медиаторного комплекса, вызывают синдромальное нарушение развития. Am J Hum Genet doi: 10.1016 / j.ajhg.2019.02.006
  19. ^ Pelish HE, Liau BB, Nitulescu II, Tangpeerachaikul A, Poss ZC, Da Silva DH, Caruso BT, Arefolov A, Fadeyi O, Christie AL, Du K, Banka D, Schneider EV, Jestel A, Zou G, Si C, Ebmeier CC, Бронсон RT, Кривцов А.В., Myers AG, Kohl NE, Kung AL, Armstrong SA, Lemieux ME, Taatjes DJ, Shair MD (октябрь 2015 г.). «Ингибирование медиаторной киназы дополнительно активирует гены, ассоциированные с суперэнхансером, при ОМЛ». Природа. 526 (7572): 273–6. Bibcode:2015Натура.526..273П. Дои:10.1038 / природа14904. ЧВК  4641525. PMID  26416749.
  20. ^ а б c d е ж г час я Кан Ю.К., Гермах М., Юань С.Х., Родер Р.Г. (март 2002 г.). «Коактиваторный комплекс TRAP / медиатор напрямую взаимодействует с альфа- и бета-рецепторами эстрогена через субъединицу TRAP220 и напрямую усиливает функцию рецептора эстрогена in vitro». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 99 (5): 2642–7. Bibcode:2002PNAS ... 99.2642K. Дои:10.1073 / pnas.261715899. ЧВК  122401. PMID  11867769.
  21. ^ а б c d Ван Г, Кантин GT, Стивенс Дж. Л., Берк А. Дж. (Июль 2001 г.). «Характеристика медиаторных комплексов из ядерного экстракта клеток HeLa». Молекулярная и клеточная биология. 21 (14): 4604–13. Дои:10.1128 / MCB.21.14.4604-4613.2001. ЧВК  87123. PMID  11416138.
  22. ^ а б c d е Чо Х, Орфанид Г, Сан Х, Ян X Дж, Огрызко В., Лис Э, Накатани Й, Рейнберг Д. (сентябрь 1998 г.). «Комплекс человеческой РНК-полимеразы II, содержащий факторы, изменяющие структуру хроматина». Молекулярная и клеточная биология. 18 (9): 5355–63. Дои:10.1128 / MCB.18.9.5355. ЧВК  109120. PMID  9710619.
  23. ^ Чжан Ю., Иратни Р., Эрдджумент-Бромаж Х, Темпст П., Рейнберг Д. (май 1997 г.). «Гистоновые деацетилазы и SAP18, новый полипептид, являются компонентами комплекса Sin3 человека». Ячейка. 89 (3): 357–64. Дои:10.1016 / s0092-8674 (00) 80216-0. PMID  9150135.
  24. ^ а б c d е ж г час Ито М., Юань С.Х., Малик С., Гу В., Фонделл Д.Д., Ямамура С., Фу З.Й., Чжан Икс, Цинь Дж., Родер Р.Г. (март 1999 г.). «Идентичность между комплексами TRAP и SMCC указывает на новые пути функционирования ядерных рецепторов и различных активаторов млекопитающих». Молекулярная клетка. 3 (3): 361–70. Дои:10.1016 / с1097-2765 (00) 80463-3. PMID  10198638.
  25. ^ Suñé C, Hayashi T, Liu Y, Lane WS, Young RA, Garcia-Blanco MA (октябрь 1997 г.). «CA150, ядерный белок, связанный с холоферментом РНК-полимеразы II, участвует в транскрипции Tat-активированного вируса иммунодефицита человека типа 1». Молекулярная и клеточная биология. 17 (10): 6029–39. Дои:10.1128 / MCB.17.10.6029. ЧВК  232452. PMID  9315662.
  26. ^ Сато С., Томомори-Сато К., Пармели Т.Дж., Флоренс Л., Зыбаилов Б., Суонсон С.К., Бэнкс, Калифорния, Джин Дж., Цай И., Уошберн М.П., ​​Конавей Д.В., Конавей Р.К. (июнь 2004 г.). «Набор согласованных медиаторных субъединиц млекопитающих, идентифицированных с помощью технологии многомерной идентификации белков». Молекулярная клетка. 14 (5): 685–91. Дои:10.1016 / j.molcel.2004.05.006. PMID  15175163.
  27. ^ Ян Ф., ДеБомонт Р., Чжоу С., Няэр А.М. (февраль 2004 г.). «Привлекаемая активатором субъединица коактиватора / кофактора / медиатора ARC92 является функционально важной мишенью активатора транскрипции VP16». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 101 (8): 2339–44. Bibcode:2004ПНАС..101.2339Y. Дои:10.1073 / pnas.0308676100. ЧВК  356952. PMID  14983011.

дальнейшее чтение

внешние ссылки