Cdc25 - Википедия - Cdc25

Индуктор М-фазы фосфатаза
Идентификаторы
ПсевдонимыCdc25 фосфатаза
Внешние идентификаторыOMIM: 157680 Генные карты: [1]
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

995

н / д

Ансамбль

н / д

н / д

UniProt

н / д

н / д

RefSeq (мРНК)

н / д

н / д

RefSeq (белок)

н / д

н / д

Расположение (UCSC)н / дн / д
PubMed поиск[1]н / д
Викиданные
Просмотр / редактирование человека

Cdc25 это двойная специфичность фосфатаза впервые выделен из дрожжей Schizosaccharomyces pombe как клеточный цикл дефектный мутант.[2] Как и в случае с другими белками или генами клеточного цикла, такими как Cdc2 и Cdc4, "cdc" в его названии означает "cэлл division cycle ". Фосфатазы с двойной специфичностью считаются подклассом протеинтирозинфосфатазы. Удаляя ингибирующие остатки фосфата с мишени циклин-зависимые киназы (CDKS),[3] Белки Cdc25 контролируют вход и прохождение различных фаз клеточного цикла, включая митоз и S ("Sсинтез ») фаза.

Функция активации Cdk1

Cdc25 активирует циклинзависимые киназы путем удаления фосфата из остатков в активном центре Cdk. В свою очередь, фосфорилирование M-Cdk (комплекс Cdk1 и циклин B ) активирует Cdc25. Вместе с Wee1, Активация M-Cdk аналогична переключателю. Поведение, подобное переключателю, заставляет вступление в митоз быть быстрым и необратимым. Активность Cdk может быть реактивирована после дефосфорилирования Cdc25. Известно, что ферменты Cdc25 Cdc25A-C контролируют переходы из фазы G1 в фазу S и фазы G2 в фазу M.[4]

Структура

Структура белков Cdc25 может быть разделена на два основных участка: N-концевой участок, который сильно отличается и содержит сайты для его фосфорилирования и убиквитинирования, которые регулируют активность фосфатазы; и С-концевой участок, который является высокогомологичным и содержит каталитический сайт.[5]

Эволюция и распространение видов

Ферменты Cdc25 хорошо сохраняются в процессе эволюции и были выделены из грибы Такие как дрожжи как и все многоклеточные животные исследованы на сегодняшний день, в том числе на людях.[6] Исключением среди эукариот могут быть растения, поскольку предполагаемые растительные Cdc25 обладают характеристиками (такими как использование катионов для катализа), которые больше похожи на серин / треонинфосфатазы, чем на фосфатазы с двойной специфичностью, что вызывает сомнения в их подлинности как фосфатаз Cdc25.[7] Семейство Cdc25, по-видимому, расширилось в связи со сложностью клеточного цикла и жизненного цикла высших животных. Дрожжи содержат единственный Cdc25 (а также отдаленно родственный фермент, известный как Itsy-bity phosphatase 1, или Ibp1 ). Drosophila melanogaster имеет два Cdc25, известные как нить и шпагат, которые контролируют митоз[8] и мейоз,[9] соответственно. Большинство других модельные организмы исследованы три Cdc25, обозначенные Cdc25A, Cdc25B и Cdc25C. Исключением является нематода Caenorhabditis elegans, который имеет четыре различных гена Cdc25 (от Cdc-25.1 до Cdc-25.4).[10]

Нокаут-модели

Хотя высококонсервативная природа Cdc25s подразумевает важную роль в физиологии клетки, мыши с нокаутом Cdc25B и Cdc25C (как одиночные, так и двойные мутанты) являются жизнеспособными и не обнаруживают серьезных изменений в их клеточных циклах,[11] предполагая некоторую функциональную компенсацию либо через другие регуляторные ферменты Cdk (такие как Wee1 и Myt1 ) или от активности третьего члена семьи, Cdc25A. Лаборатория Хироаки Киёкавы показала, что мыши с нокаутом Cdc25A нежизнеспособны.

При болезни человека

Cdc25s, и в частности Cdc25A и Cdc25B, являются прототипамионкогены у людей, и было показано, что они чрезмерно экспрессируются в ряде раки.[12] Центральная роль Cdc25s в клеточном цикле привлекла к ним значительное внимание со стороны фармацевтический промышленность как потенциальные цели для новых химиотерапевтический (анти-рак ) агенты.[5] На сегодняшний день не описано никаких клинически жизнеспособных соединений, нацеленных на эти ферменты.

Было идентифицировано большое количество мощных низкомолекулярных ингибиторов Cdc25, которые связываются с активным центром и принадлежат к различным химическим классам, включая природные продукты, липофильные кислоты, хиноноиды, электрофилы, сульфонилированные аминотиазолы и фосфатные биоизостеры.[5] Хотя был достигнут некоторый прогресс в разработке эффективных и селективных ингибиторов семейства белков Cdc25, существуют возможности для разработки новых терапевтических стратегий, направленных на них. Может быть разработан новый класс ингибиторов на основе пептидов, основанный на гомологии последовательности с белковым субстратом. Эти соединения сложно использовать в качестве лекарств из-за отсутствия у них подходящих свойств ADME.[5]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  2. ^ cdc25 + функционирует как индуктор в митотическом контроле делящихся дрожжей. Russell P, Nurse P. (1986) Cell: 45: 145-53
  3. ^ Штраусфельд У., Лаббе Дж. К., Феске Д. и др. (Май 1991 г.). «Дефосфорилирование и активация комплекса p34cdc2 / циклин B in vitro человеческим белком CDC25». Природа. 351 (6323): 242–5. Дои:10.1038 / 351242a0. PMID  1828290.
  4. ^ Морган, Дэвид. Клеточный цикл: принципы управления. Лондон: New Science Press, 2007. 96-98, 34-35. Распечатать.
  5. ^ а б c d «Презентация ФОСФАТАЗЫ CDC25: потенциальная цель для новых противораковых агентов». Архивировано из оригинал на 2016-03-03. Получено 2010-03-11.
  6. ^ Садху К., Рид С.И., Ричардсон Х., Рассел П. (июль 1990 г.). «Человеческий гомолог митотического индуктора cdc25 делящихся дрожжей экспрессируется преимущественно в G2». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 87 (13): 5139–43. Дои:10.1073 / pnas.87.13.5139. ЧВК  54277. PMID  2195549.
  7. ^ Ландриё I, да Коста М., Де Вейлдер Л. и др. (Сентябрь 2004 г.). «Небольшая изоформа тирозин-фосфатазы CDC25 с двойной специфичностью в Arabidopsis thaliana». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 101 (36): 13380–5. Дои:10.1073 / pnas.0405248101. ЧВК  516575. PMID  15329414.
  8. ^ Эдгар Б.А., О'Фаррелл PH (апрель 1989 г.). «Генетический контроль паттернов деления клеток в эмбрионе дрозофилы». Клетка. 57 (1): 177–87. Дои:10.1016/0092-8674(89)90183-9. ЧВК  2755076. PMID  2702688.
  9. ^ Элфи Л., Хименес Дж., Уайт-Купер Х., Доусон И., медсестра П., Гловер Д.М. (июнь 1992 г.). «шпагат, гомолог cdc25, который функционирует в мужской и женской зародышевой линии Drosophila». Клетка. 69 (6): 977–88. Дои:10.1016 / 0092-8674 (92) 90616-К. PMID  1606618.
  10. ^ Эшкрофт Н.Р., Косински М.Э., Викрамасингхе Д., Донован П.Дж., Golden A (июль 1998 г.). «Четыре гена cdc25 нематоды Caenorhabditis elegans». Ген. 214 (1–2): 59–66. Дои:10.1016 / S0378-1119 (98) 00228-5. PMID  9651482.
  11. ^ Фергюсон А.М., Уайт Л.С., Донован П.Дж., Пивница-Вормс Х. (апрель 2005 г.). «Нормальный клеточный цикл и ответы контрольных точек у мышей и клеток, лишенных протеинфосфатаз Cdc25B и Cdc25C». Мол. Клетка. Биол. 25 (7): 2853–60. Дои:10.1128 / MCB.25.7.2853-2860.2005. ЧВК  1061644. PMID  15767688.
  12. ^ Кристьянсдоттир К., Рудольф Дж. (Август 2004 г.). «Cdc25 фосфатазы и рак». Chem. Биол. 11 (8): 1043–51. Дои:10.1016 / j.chembiol.2004.07.007. PMID  15324805.

внешняя ссылка

Гены