Циклинзависимая киназа 5 - Cyclin-dependent kinase 5

CDK5
Доступные конструкции PDB Поиск ортолога: PDBe RCSB Список идентификационных кодов PDB 1H4L, 1UNG, 1UNH, 1UNL, 3O0G, 4AU8
Идентификаторы
Псевдонимы	CDK5, Cdk5, AW048668, Crk6, LIS7, PSSALRE, циклин-зависимая киназа 5, циклин-зависимая киназа 5
Внешние идентификаторы	OMIM: 123831 MGI: 101765 ГомолоГен: 3623 Генные карты: CDK5
Расположение гена (человек) Chr. Хромосома 7 (человек)[1] Группа 7q36.1 Начинать 151,053,815 бп[1] Конец 151,057,897 бп[1]
Расположение гена (Мышь) Chr. Хромосома 5 (мышь)[2] Группа 5 A3 | 5 11,73 см Начинать 24,418,241 бп[2] Конец 24,423,530 бп[2]
Экспрессия РНК шаблон Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология Молекулярная функция • активность активатора ацетилхолиновых рецепторов • киназная активность • связывание с белками цитоскелета • Связывание АТФ • активность протеинкиназы • активность протеин-серин / треонинкиназы • Связывание с рецептором класса ErbB-3 • трансферазная активность • связывание рецептора эфрина • активность тау-протеинкиназы • GO: 0001948 связывание с белками • связывание протеинкиназы • связывание нуклеотидов • связывание p53 • Связывание с рецептором класса ErbB-2 • активность циклин-зависимой протеин-серин / треонинкиназы • связывание микротрубочек • связывание тау-белка • Связывание с белком Hsp90 • активность потенциал-управляемых кальциевых каналов, участвующих в позитивной регуляции пресинаптических цитозольных уровней кальция Сотовый компонент • постсинаптическая мембрана • мембрана • синапс • цитоскелет • проекция клетки • ламеллиподиум • перикарион • филоподий • конус роста • нервномышечное соединение • клеточная мембрана • аксон • тело нейрональной клетки • GO: 0097483, GO: 0097481 постсинаптическая плотность • соединение клеток • дендрит • холоферментный комплекс циклинзависимой протеинкиназы 5 • пресинапс • нуклеоплазма • ядро клетки • цитоплазма • цитозоль • микротрубочки • проекция нейрона • Коллатераль Шаффера - синапс CA1 • постсинапс • глутаматергический синапс Биологический процесс • синаптическая передача, глутаматергическая • ритмический процесс • отрицательная регуляция клеточного цикла • дифференцировка олигодендроцитов • синаптическая передача, дофаминергическая • фосфорилирование белков • положительная регуляция апоптотического процесса нейронов • развитие нейронов центральной нервной системы • регуляция рециклинга синаптических пузырьков • клеточный цикл • регулируемый экзоцитоз • развитие мозолистого тела • клеточная пролиферация • внутриклеточный транспорт белка • развитие проекции нейрона • регуляция морфогенеза дендритного шипа • отрицательная регуляция синаптической пластичности • образование коры мозжечка • экзоцитоз • ответ на кокаин • апоптотический процесс • регуляция апоптотического процесса • отрицательная регуляция протеолиза • поведенческая реакция на кокаин • экзоцитоз синаптических пузырьков • кластеризация рецепторов • положительная регуляция кальций-зависимого экзоцитоза • развитие конечного мозга • эндоцитоз синаптических пузырьков • ответ на ранение • постсинаптический потенциал • возбуждающий постсинаптический потенциал • сборка синапсов • аутофосфорилирование • положительная регуляция реорганизации актинового цитоскелета • отрицательная регуляция гибели нейронов • химическая синаптическая передача • апоптотический процесс нейрона • морфогенез проекции нейронов • ассоциативное обучение • морфогенез дендритов • фосфорилирование • импорт иона кальция • Развитие шванновских клеток • миграция нейронов • развитие мозжечка • развитие нервной системы • регуляция синаптической пластичности • дифференциация нейронов • развитие коры головного мозга • расширение аксона • ноцицепция • положительное регулирование связывания белков • адгезия клеточного матрикса • фосфорилирование пептидил-треонина • отрицательная регуляция транскрипции, ДНК-шаблон • отрицательная регуляция удлинения аксона • GO: 0033109 Организация кортикального актинового цитоскелета • регуляция остановки клеточного цикла • локализация белка в синапсе • положительное регулирование нацеливания белков на мембрану • положительная регуляция активности протеинкиназы • визуальное обучение • регулирование миграции клеток • аксоногенез • положительная регуляция гибели нейронов • рецепторный катаболический процесс • деление клеток • отрицательная регуляция убиквитинирования белков • положительная регуляция активности рецепторов • отрицательная регуляция экспорта белка из ядра • формирование слоя в коре головного мозга • фосфорилирование пептидил-серина • ядерно-цитоплазматический транспорт • развитие коры мозжечка • развитие переднего мозга • управление аксоном двигательного нейрона • миграция клеток • развитие скелетной мышечной ткани • развитие гиппокампа • регуляция макроаутофагии • регуляция передачи сигнала медиатором класса p53 • фосфорилирование серина белка STAT • организация цитоскелета микротрубочек • положительная регуляция фосфорилирования белков • митохондриальная организация • фосфорилирование гистонов • положительная регуляция процесса апоптоза глиальных клеток • транспорт синаптических пузырьков • регуляция синаптической передачи, глутаматергическая • разборка синапсов • положительная регуляция пресинаптической цитозольной концентрации кальция • индукция экзоцитоза синаптических пузырьков путем положительной регуляции пресинаптической цитозольной концентрации ионов кальция • регуляция локализации белка на плазматической мембране • клеточный ответ на амилоид-бета Источники:Amigo / QuickGO
Ортологи
Разновидность	Человек	Мышь
Entrez	1020	12568
Ансамбль	ENSG00000164885	ENSMUSG00000028969
UniProt	Q00535	P49615
RefSeq (мРНК)	NM_001164410 NM_004935	NM_007668
RefSeq (белок)	NP_001157882 NP_004926	NP_031694
Расположение (UCSC)	Chr 7: 151.05 - 151.06 Мб	Chr 5: 24.42 - 24.42 Мб
PubMed поиск	[3]	[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

Циклинзависимая киназа 5 представляет собой белок, а точнее фермент, который кодируется геном Cdk5. Он был открыт 15 лет назад, и он явно выражается в постмитотических нейронах центральной нервной системы (ЦНС).

Молекула относится к циклинзависимым киназа семья. Киназы - это ферменты, которые катализируют реакции фосфорилирования, процесс, который позволяет субстрату получать фосфатную группу, предоставленную органическим соединением, известным как АТФ. Фосфорилирование жизненно важно во время гликолиз Таким образом, киназы становятся важной частью клетки из-за их роли в метаболизме, передаче сигналов в клетке и многих других процессах.

Структура

Cdk5 - это пролин-направленная серин / треониновая киназа, которая была впервые идентифицирована как член семейства CDK из-за ее структуры, аналогичной CDC2 / CDK1 у человека, белку, который играет решающую роль в регуляции клеточного цикла.

Ген Cdk5 содержит 12 экзонов в области, содержащей около 5000 нуклеотидов (5kb), как это было определено Ohshima после клонирования гена Cdk5, принадлежащего мыши.

Cdk5 содержит 292 аминокислоты и представляет собой структуру как α-спирали, так и β-цепи.^[5]

Несмотря на то, что Cdk5 имеет структуру, аналогичную другим циклин-зависимым киназам, его активаторы очень специфичны (CDK5R1 и CDK5R2 ).

Некоторые расследования^[6] сообщили, что активные состояния протеинкиназ структурно отличаются друг от друга, чтобы сохранить геометрию их механизмов, так что каталитический выход работает должным образом. Киназа Cdk5 также имеет оригинальный дизайн.

Cdk5 принадлежит к эукариотическим протеинкиназам (ePKs). Кристаллическая структура каталитического домена цАМФ-зависимая протеинкиназа показал, что держит 2 доли; с одной стороны, он имеет небольшую долю, N-конец, расположенный как антипараллельную структуру β-листа, кроме того, он содержит нуклеотидные мотивы как способ ориентировать нуклеотид для переноса фосфора. С другой стороны, большой лепесток, С-конец, спиральной формы, который помогает идентифицировать субстрат и включает важные остатки для переноса фосфора.

Функции cdk5

Физиологическая роль

Боль

Недавно Cdk5 стал важной киназой в сенсорных путях. Недавние сообщения Pareek et al. предполагают его необходимость в передаче сигналов боли. Фактически, CDK5 необходим для правильного развития мозга и для активации он должен ассоциироваться с CDK5R1 или же CDK5R2.^[7][8] В отличие от других циклинзависимых киназ, CDK5 также не требует фосфорилирование на Т-петле, следовательно, связывания с активатором достаточно для активации киназы.^[9]

Нейроны

Cdk5 присутствует в большом количестве и в основном экспрессируется в нейронах, где он фосфорилирует белковые полимеры с высокой молекулярной массой, называемые нейрофиламентами, и связанный с микротрубочками белок тау, которых много в ЦНС (центральной нервной системе).^[10] Фермент участвует во многих аспектах развития и функций нейронов.

Когда речь идет о нейронах, основная роль Cdk5 заключается в обеспечении правильной миграции нейронов. Нейроны будут посылать и дендриты, и аксоны, чтобы формировать связи с другими нейронами для передачи информации, а Cdk5 регулирует этот процесс. Для работы Cdk5 должен быть активирован p35 (эти 3 аминокислоты, Asp-259, Asn-266 и Ser-270, участвуют в образовании водородных связей с Cdk5.^[11]) или p39 (изоформа p35), которые являются двумя из его нейрон-специфичных регуляторных субъединиц. Это означает, что уровень экспрессии p35 и p39 будет связан с активностью фермента: если во время развития мозга наблюдается высокая активность Cdk5, будет высокая экспрессия его активаторов. Фактически, когда исследования проводились на мышах без p35 и p39, результаты были такими же, как и на мышах без Cdk5: наблюдались явные нарушения ламинарных структур в коре головного мозга, обонятельной луковице, гиппокампе. и мозжечок. Правильное развитие и функциональность этих областей полностью зависит от Cdk5, который зависит от правильной экспрессии p35 и p39. Также Cdk5 сотрудничает с Reelin передача сигналов, чтобы гарантировать правильную миграцию нейронов в развивающемся мозге.

Cdk5 не только участвует в миграции нейронов, фермент также помогает управлять расширением нейритов, образованием синапсов и синаптической передачей. Также стоит отметить, что Cdk5 также регулирует процесс апоптоза, который необходим для обеспечения правильности формируемых нейронных связей. Более того, из-за того, что Cdk5 также участвует в регуляции синаптической пластичности, он участвует в процессах обучения и формирования памяти, а также в создании наркозависимости.

Вдобавок к этому, Cdk5 модулирует динамику актина-цитоскелета, фосфорилируя Pak1 и филамин 1, и регулирует микротрубочки, также фосфорилируя тау, MAP1B, даблкортин, Nudel и CRMP, которые являются белками, связанными с микротрубочками. Неправильная экспрессия Cdk5 вызовет дефекты в этих субстратах, которые могут привести к множественным заболеваниям. Например, дефект филамина 1 у человека вызывает перивентрикулярную гетеротопию; а дефект Lis1 и даблкортинов вызовет лиссэнцефалию 1 типа. Фактически, четыре члена кровной израильской мусульманской семьи, страдающей лизэнцефалией-7 с гипоплазией мозжечка, имели мутация сайта сплайсинга в гене Cdk5.^[12][13]

Злоупотребление наркотиками

Было доказано, что Cdk5 напрямую связан со злоупотреблением наркотиками. Мы знаем, что лекарства действуют в системе вознаграждения, достигая своего действия, нарушая пути передачи внутриклеточного сигнала. Cdk5 участвует в этих нейросигналах.^[14] Пристрастие к наркотикам - явное следствие нейрональной зависимости и поведенческих пластичность. Когда потребление наркотиков становится повторяющейся привычкой, это изменяет несколько компонентов передачи сигналов дофамина, изменения в экспрессии генов и изменения в нейронных схемах дофаминоцептивных нейронов.

Если взять пример кокаина, его действие вызвано: CREB (Связывание ответного элемента цАМФ), что приводит к временному всплеску экспрессии немедленных ранних генов в полосатом теле, а также от ΔFosB (который накапливается и сохраняется в нейронах полосатого тела при регулярном употреблении препарата). Многие исследования показали, что сверхэкспрессия ΔFosB из-за злоупотребления наркотиками является причиной повышающей регуляции Cdk5 (поскольку он находится ниже ΔFosB в полосатом теле, включая прилежащее ядро).

Давайте теперь посмотрим на роль Cdk5 во всем этом. Было обнаружено, что при воздействии наркотиков, таких как кокаин, и при избыточном присутствии ΔFosB количество Cdk5 увеличивается. Это происходит из-за этих двух факторов, активирующих p35, который активирует выработку белка Cdk5.

Также было продемонстрировано, что этот фермент играет важную роль в регуляции нейротрансмиссии дофамина. Действительно, Cdk5 способен изменять дофаминовую систему путем фосфорилирования DARPP-32. Мы знаем, что прилежащее ядро ​​связано с наркозависимостью. Как следствие увеличения количества Cdk5, также увеличивается количество точек ветвления дендритов и шипов, как средние шиповатые нейроны в прилежащее ядро и пирамидные нейроны в медиальная префронтальная кора. Следовательно, это связано со злоупотреблением наркотиками и, в частности, с системой вознаграждения, которая запускается потреблением наркотиков.

Cdk5 - это переходное состояние к чрезмерному воздействию наркотиков, таких как кокаин. Это можно объяснить повышенной экспрессией Cdk5 в NA, PFC и VTA только тогда, когда речь идет о частых дозах кокаина, значительно близких по времени.

Дальнейший анализ взаимосвязи между долей Cdk5 и эффектами лекарств показал, что существуют значительные различия в зависимости от дозы и частоты употребления лекарства.^[15] Например, если частота приема дозы кокаина действительно распределена во времени или сосредоточена в единичном и длительном периоде времени, эффекты кокаина будут присутствовать, даже если производство Cdk5 в прилежащем ядре, в вентральная тегментальная область и префронтальная кора не увеличится. Однако, когда дело доходит до частых доз, значительно близких по времени, эффекты кокаина не проявляются, несмотря на повышенную долю Cdk5. Эти различия можно объяснить тем фактом, что Cdk5 является переходным состоянием к чрезмерному воздействию наркотиков, таких как кокаин.

Теперь вся эта информация должна быть сосредоточена на поиске терапевтического применения Cdk5, которое может уменьшить чувство награды при регулярном употреблении наркотиков. Прежде всего, было доказано, что антагонист Cdk5 после длительного его использования работает как ингибитор роста шиповидных дендритов в нейронах прилежащего ядра. Таким образом, мы можем лечить зависимости. Во-вторых, его можно использовать как способ диагностики злоупотребления наркотиками, если мы решим контролировать количество Cdk5 у пациента. Это возможно, потому что Cdk5 производится только в качестве награды за употребление наркотиков, но не в качестве посредника или естественного вознаграждения.

Поджелудочная железа

Хотя основная роль Cdk5 связана с миграцией нейронов, его влияние на организм человека не ограничивается нервной системой. Действительно, Cdk5 играет важную роль в управлении инсулин секреция поджелудочной железы.

На самом деле этот фермент был обнаружен в поджелудочной железе. β клетки и было доказано, что снижает экзоцитоз инсулина за счет фосфорилирование L-VDCC (L-тип, зависимый от напряжения Ca²⁺ канал).^[16]

Иммунная система

В течение Т-клетка активации, Cdk5 фосфорилирует коронин 1a, белок, который способствует процессу фагоцитоз и регулирует актин поляризация. Следовательно, эта киназа способствует выживанию и подвижности Т-клеток.^[17]

Cdk5 также принимает участие в производстве интерлейкин 2 (IL-2), цитокин, участвующий в клеточная сигнализация, Т-клетками. Для этого он нарушает репрессию транскрипции интерлейкина 2 посредством Гистоновая деацетилаза 1 (HDAC1) через фосфорилирование белка mSin3a. Это снижает способность комплекса HDAC1 / mSin3a связываться с промотором IL-2, что приводит к увеличению продукции интерлейкина 2.^[18]

Регуляция экзоцитоза

Экзоцитоз синаптических везикул также регулируется с помощью CdK5 с фосфорилированием белка munc-18-a, который необходим для секреции, поскольку он имеет большое сродство с производным рецептора SNAP (белок SNARE). Это фосфорилирование было продемонстрировано при моделировании секреции нейроэндокринных клеток, поскольку активность Cdk5 увеличивалась. Когда Cdk5 был удален, секреция норэпинефрина уменьшилась.^[19]

объем памяти

Благодаря эксперименту на мышах была продемонстрирована связь между памятью и Cdk5. С одной стороны, мыши не проявляли страха, интегрированного с предыдущей активностью, когда Cdk5 был инактивирован. С другой стороны, когда активность ферментов увеличилась в гиппокампе, где хранятся воспоминания, страх снова появился.

Ремоделирование актинового цитоскелета в головном мозге

В течение эмбриогенез, Cdk5 необходим для развития мозга, так как он имеет решающее значение для регуляции цитоскелет это, в свою очередь, важно для ремоделирования мозга.^[20] Несколько нейронных процессов: передача сигналов о боли, наркомания, изменения поведения, формирование воспоминаний и обучение, связанные с развитием мозга, происходят в результате быстрых изменений цитоскелета. Негативное ремоделирование цитоскелета нейронов будет связано с потерей синапсы и нейродегенерация при заболеваниях мозга, когда активность Cdk5 нарушена. Следовательно, большая часть субстратов Cdk5 связана с актиновым скелетом; как физиологические, так и патологические. Некоторые из них были идентифицированы в последние десятилетия: эфексин1, p27, Mst3, CaMKv, калирин-7, RasGRF2, Pak1, WAVE1, нейрабин-1, TrkB, 5-HT6R, талин, дребрин, синапсин I, синапсин III, CRMP1. , GKAP, SPAR, PSD-95 и LRRK2.^[20]

Регулировка циркадных часов

Млекопитающее циркадные часы контролируется Cdk5 с фосфорилированием PER2.^[21][22] В лаборатории Cdk5 был заблокирован в SCN (супрахиазматические ядра, главный осциллятор циркадной системы), следовательно, период автономной работы у мышей был сокращен. В течение суточного периода PER2^[23] (по остатку серина 394) фосфорилировался Cdk5, таким образом, криптохром 1 (CRY1^[24]) мог легко взаимодействовать с ним, и комплекс PER2-CRY1 перешел в ядро. Молекулярный циркадный цикл и период устанавливаются должным образом благодаря задаче Cdk5 как ядерного двигателя этих белков.

Регулятор апоптоза клеток и выживаемости клеток

В дополнение ко всем ранее упомянутым ролям, Cdk5 участвует во многих клеточных функциях, таких как выживание подвижности клеток, апоптоз, и генная регуляция.^[25][26]

Плазматическая мембрана, цитозоль и перинуклеарная область - это места, где обнаруживаются активаторы Cdk5 / p35. Тем не менее, Cdk5 также можно активировать с помощью циклин I, этот регулятор вызывает увеличение экспрессии белков семейства BCl-2, которые связаны с антиапоптотическими функциями.

Роль в болезни

Химическое объяснение широкого спектра неврологических расстройств привело к появлению Cdk5; Аномальное фосфорилирование тау-белка - это патологическое действие, осуществляемое этой киназой, и нейрофибриллярные сплетения являются следствием.

Нейродегенеративные заболевания

Cdk5 играет важную роль в центральной нервной системе. В процессе эмбриогенеза эта киназа необходима для развития мозга; а во взрослом мозге Cdk5 необходим для многих нейрональных процессов; например, обучение и формирование воспоминаний. Тем не менее, если активность Cdk5 нарушена, это может привести к действительно серьезным неврологическим заболеваниям, включая болезнь Альцгеймера, Паркинсона, рассеянный склероз и болезнь Хантингтона.^[27]

• Болезнь Альцгеймера (БА)^[28] отвечает за 50-70% всех случаев деменции. Некоторые исследования показали, что избыток активности Cdk5, пролин-направленной протеинкиназы, приводит к тау гиперфосфорилирование - процесс, который наблюдается у многих пациентов с БА. Активаторы cdk5, p35 и p39 (оба являются миристоилированный белки, которые прикреплены к клеточным мембранам), могут расщепляться кальций-активированным кальпаином до p25 и p29. Это приведет к миграции белков из клеточной мембраны как в ядерную, так и в перинуклеарную области и к нарушению регуляции активности Cdk5. У p25 и p29 период полураспада в 5-10 раз больше, чем у p35 и p39. Это невероятно проблематично из-за того, что может привести к накоплению активаторов Cdk5 и избытку активности Cdk5, что затем вызывает гиперфосфорилирование тау. Вдобавок к этому повышение уровня Aβ также может приводить к гиперфосфорилированию тау-белка за счет стимуляции выработки p25. Следовательно, Cdk5 может быть потенциальной лекарственной мишенью для лечения пациентов с AD, поскольку его ингибирование может снизить гиперфосфорилирование тау-белка и, следовательно, уменьшить образование NFT (нейрофибриллярных клубков) и замедлить процесс нейродегенерации.^[29]

• Болезнь Хантингтона (БХ) - еще одно нейродегенеративное заболевание, которое в некоторой степени связано с активностью Cdk5. Родственный динамину белок 1 (Drp1 ) является важным элементом деления митохондрий. Cdk5 может изменять субклеточное распределение Drp1 и его активность. Фактически, было замечено, что ингибирование чрезмерно активной киназы позволяет Drp1 функционировать должным образом при фрагментации митохондрий, чтобы избежать нейротоксичности в мозге. Вдобавок к этому, Cdk5 может влиять на изменение морфологии митохондрий или их трансмембранного потенциала, что может привести к гибели клеток и нейродегенерации. Это означает, что Cdk5 является возможной терапевтической мишенью для лечения митохондриальной дисфункции, которая приводит к развитию HD.^[30]

Cdk5 образует комплекс с p25, что приводит к апоптозу нервных клеток и нейровоспалению.

• болезнь Паркинсона (PD):^[31] Считается, что Cdk5 тесно связан с болезнью Паркинсона. Это нейродегенеративное заболевание вызвано прогрессирующей потерей нервных клеток в части мозга, называемой черная субстанция, среди прочего. Cdk5 способен образовывать комплекс с p25 (пептид расщепления p35): Cdk5 / p25. P25 приведет к гиперактивности Cdk5. Результатом образования этого комплекса является апоптоз нервных клеток и нейровоспаление. Это открытие можно использовать для лечения болезни Паркинсона. Чтобы ингибировать комплекс Cdk5 / p25, мы могли бы использовать антагонист Cdk5: CIP. Результаты этого лечения были на удивление положительными. Действительно, мы можем заметить, что не только симптомы болезни Паркинсона уменьшились, но также оказалось, что CIP защищает от потери дофаминергических нейронов в черной субстанции.

• Рассеянный склероз (РС):^[32] одно из заболеваний, при котором не удается провести ремиелинизацию^[33] может спровоцировать стойкое повреждение аксонов и необратимую потерю функции. Циклинзависимая киназа 5 участвует в этом процессе, поскольку регулирует олигодендроцит (Развитие OL9 и миелинизация в ЦНС). Ингибиторы Cdk5 препятствуют ремиелинизации и нарушают активность нервных клеток. Низкая экспрессия MBP и протеолипидного белка, а также уменьшение количества миелинизированных аксонов указывают на отсутствие репарации миелина.

Рак

Cdk5 участвует в инвазивном раке, по-видимому, за счет снижения активности актин регуляторный белок Caldesmon.^[34]

Хотя Cdk5 не мутирует в раковых тканях, его активность и экспрессия нарушены. Киназы фосфорилируют опухолевые супрессоры и факторы транскрипции, которые участвуют в развитии клеточного цикла. Cdk5 участвует в пролиферации опухолей, миграции, ангиогенез а также устойчивость к химиотерапии и противоопухолевый иммунитет. Он также участвует в сигнальных путях, которые приводят к метастаз, и он регулирует цитоскелет и очаговые спайки.^[35]

Возможное лечение рака может заключаться в нацеливании на Cdk5 и предотвращении его связывания с его активаторами и субстратами.

В недавних исследованиях^[39] Что касается лучевой терапии у пациентов с крупноклеточным раком легких, было обнаружено, что истощение CDK5 снижает развитие рака легких и лучевую устойчивость in vitro и in vivo. Было продемонстрировано, что снижение Cdk5 снижает экспрессию TAZ,^[40] компонент Гипоталамус путь. В результате эта потеря ослабляет активацию сигнала из гипоталамуса. Следовательно, Cdk5 можно рассматривать как мишень для борьбы с раком легких.

История

CDK5 изначально был назван NCLK (нейрональная CDC2-подобная киназа) из-за сходного мотива фосфорилирования. CDK5 в сочетании с активатором также называют тау-протеинкиназой II.^[41] Кроме того, сообщалось, что Cdk5 участвует в Активация Т-клеток и играют важную роль в развитии аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз.^[42]

Интерактивная карта проезда

Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы ссылки на соответствующие статьи.^{[§ 1]}

[[Файл:

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

| {{{bSize}}} px | alt = Активность никотина на дофаминергических нейронах редактировать ]]

Активность никотина на дофаминергические нейроны редактировать

1. ^ Интерактивную карту путей можно редактировать на WikiPathways: «НикотинДопаминергический_WP1602».

Взаимодействия

Было показано, что циклин-зависимая киназа 5 взаимодействовать с разными молекулами и субстратами:

• Он взаимодействует с LMTK2,^[43] NDEL1,^[44] CDK5R1,^[9][45] Нестин^[46] и PAK1.^[47]
• Ген CABLES1 кодирует циклин-зависимый белок, связывающий киназу, полное название которого Cdk5 и Abl ферментный субстрат 1. Этот связывающий белок связывает Cdk5 и c-Abl, тирозинкиназа. Активный c-Abl фосфорилирует CDK5 по тирозину 15, процесс усиливается белком CABLES1. В результате увеличивается активность Cdk5 / p35 в развивающихся нейронах. CABLES1 и упомянутое фосфорилирование могут играть важную роль в аксон регулирование роста.^[48]
• Ген CABLES2 кодирует другой связывающий белок, Cdk5 и Abl ферментный субстрат 2. Хотя его функция неизвестна, он может быть задействован в G1-S. клеточный цикл переход, стадия между ростом клеток и репликацией ДНК.^[49]
• Более того, Cdk5 фосфорилирует тирозинкиназу, ассоциированную с апоптозом (AATK). Этот белок, вероятно, вызывает задержку роста и миелоидный клетки-предшественники апоптоз, а также активирует CdkR1.^[50]
• Глутатион S-трансфераза P Фермент, кодируемый геном GSTP1, вызывает отрицательную регуляцию или снижение активности Cdk5. Это достигается за счет транслокации p25 / p35 для предотвращения нейродегенерация.^[51]
• Cdk5 связывается с белком Гистоновая деацетилаза 1 (HDAC1). Когда Cdk5 / p25 дерегулирует HDAC1, появляется аномальная активность клеточного цикла и двухцепочечные разрывы ДНК, вызывающие нейротоксичность.^[52]
• Cdk5 цитоплазматический Распределение определяется активаторами p35 и p39. Оба активатора имеют мотивы локализации, которые приводят к присутствию Cdk5 в плазматическая мембрана и в околоядерный область, край. p35 и p39 миристоилирование позволяет Cdk5 связываться с мембранами.^[53]
• Cdk5 также взаимодействует с APEX1 эндонуклеаза. Киназа фосфорилирует Thr-233, вызывая накопление повреждений ДНК и, в конечном итоге, гибель нейронов.^[54]
• Cdk5 фосфорилирует и регулирует белок-супрессор опухоли p53. В апоптотическом Клетки PC12 наблюдается одновременное увеличение уровней Cdk5 и p53, поэтому считается, что механизм, с помощью которого Cdk5 индуцирует апоптоз, может быть вызван фосфорилированием и активацией p53.^[55]
• Как только Cdk5 фосфорилируется белком, называемым EPH рецептор A4, фосфорилирует Факторы обмена гуаниновых нуклеотидов (NGEF) регулирующий RhoA и морфогенез дендритного шипа.^[56]
• Cdk5 также фосфорилирует Киназа фокальной адгезии (ФАК). Это может стимулировать ядерную транслокацию, которая играет важную роль в миграции нейронов, регулируя центросома -ассоциированный микротрубочка структура.^[57]
• Рецептор 5-гидрокситриптамина 6 (HTR6), который, как полагают, контролирует холинергический нейрональная передача в головном мозге, управляет миграцией пирамидных нейронов во время кортикогенез. Для этого HTR6 регулирует активность Cdk5.^[58]
• Cdk5 взаимодействует с CTNNB1 и CTNND2 также.^[59]

Рекомендации

дальнейшее чтение

внешняя ссылка

• Циклинзависимые + киназа + 5 в Национальной медицинской библиотеке США Рубрики медицинской тематики (MeSH)
• CDK5 расположение человеческого гена в Браузер генома UCSC.
• CDK5 детали человеческого гена в Браузер генома UCSC.