Кортистатины - Cortistatins

Эта статья о классе алкалоидов. Для нейропептида см. кортистатин (нейропептид).
Кортистатин А
Кортистатин A structure.svg
Имена
Название ИЮПАК
(1р,2р,3S,5р, 8β, 17β) -3- (Диметиламино) -17- (изохинолин-7-ил) -5,8-эпокси-9,19-цикло-9,10-секоандроста-9 (11), 10-диен-1 , 2-диол
Другие имена
Кортистатин А
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ЧЭБИ
ChemSpider
UNII
Характеристики
C30ЧАС36N2О3
Молярная масса472.629 г · моль−1
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
Ссылки на инфобоксы

В кортистатины группа стероидные алкалоиды впервые изолирован в 2006 г. от морская губка Corticium simplex.[1] Кортистатины были впервые обнаружены при поиске природных соединений, которые ингибируют пролиферацию эндотелиальных клеток пупочной вены человека (HUVEC ), причем кортистатин А является наиболее мощным соединением в классе.[2]

Группа Шаир из Гарварда вместе с сотрудниками показала, что кортистатин А является сильнодействующим и селективным ингибитором CDK8 и CDK19, киназы, которые связаны с комплексом медиатора.[3] Из 386 оцененных киназ кортистатин А ингибировал только CDK8 и CDK19, показывая, что он является одним из наиболее селективных ингибиторы киназ. Также было показано, что кортистатин А сильно подавляет рост острый миелоидный лейкоз клеток и AML в двух моделях мышей in vivo. Идентификация доминантных устойчивых к лекарственным средствам аллелей CDK8 и CDK19 демонстрирует, что эти киназы опосредуют активность кортистатина А в клетках AML. Таким образом, ингибирование CDK8 и CDK19 - это новый терапевтический подход к AML. Кортистатин А вызывал избирательную и непропорциональную регуляцию супер-энхансер -ассоциированные гены в клетках AML, которые способствовали его противолейкемической активности. Эта работа показала, что CDK8 и CDK19 являются негативными регуляторами генов, ассоциированных с суперэнхансерами, при AML.

Дигидрокортистатин А подавляет вирусная репликация в клетках, инфицированных ВИЧ через привязку к Tat белок.[4]

Кортистатин А был синтезирован Шаиром,[5] Майерс, Баран[6] и Николау лаборатории.

Химические структуры

  • Кортистатин А

  • Кортистатин B

  • Кортистатин С

  • Кортистатин D

  • Кортистатин E

  • Кортистатин F

  • Кортистатин G

  • Кортистатин H

  • Кортистатин J

  • Кортистатин К

  • Кортистатин L

Рекомендации

  1. ^ Аоки, S; Ватанабэ, Й; Санагава, М; Сетиаван, А; Котоку, Н; Кобаяши, М. (2006). "Кортистатины A, B, C и D, антиангиогенные стероидные алкалоиды, от морской губка Corticium simplex ». Журнал Американского химического общества. 128 (10): 3148–9. Дои:10.1021 / ja057404h. PMID  16522087.
  2. ^ Аоки, S; Ватанабэ, Й; Танабэ, Д; Араи, М; Суна, Н; Миямото, К; Цудзибо, H; Tsujikawa, K; Ямамото, Х (2007). «Взаимосвязь структура-активность и биологические свойства кортистатинов, антиангиогенных губчатых стероидных алкалоидов». Биоорганическая и медицинская химия. 15 (21): 6758–62. Дои:10.1016 / j.bmc.2007.08.017. PMID  17765550.
  3. ^ Пелиш, Генри Э .; Liau, Brian B .; Нитулеску, Иоана I .; Тангпирачайкул, Анупонг; Poss, Zachary C .; Сильва, Диого Х. Да; Карузо, Бриттани Т .; Арефолов Александр; Фадей, Олугбеминии (2015). «Ингибирование медиаторной киназы дополнительно активирует гены, ассоциированные с суперэнхансером, при ОМЛ». Природа. 526 (7572): 273–276. Дои:10.1038 / природа14904. ЧВК  4641525. PMID  26416749.
  4. ^ Mousseau, G .; Clementz, M. A .; Bakeman, W. N .; Nagarsheth, N .; Cameron, M .; Shi, J .; Баран, П .; Fromentin, R.M .; Chomont, N .; Валенте, С. Т. (2012). «Аналог природного стероидного алкалоидного кортистатина, который эффективно подавляет Tat-зависимую транскрипцию ВИЧ». Клеточный хозяин и микроб. 12 (1): 97–108. Дои:10.1016 / j.chom.2012.05.016. ЧВК  3403716. PMID  22817991.
  5. ^ Ли, Хон Мён; Ньето-Оберхубер, Кристина; Шаир, Мэтью Д. (17 декабря 2008 г.). «Энантиоселективный синтез (+) - кортистатина А, мощного и селективного ингибитора пролиферации эндотелиальных клеток». Журнал Американского химического общества. 130 (50): 16864–16866. Дои:10.1021 / ja8071918. ISSN  0002-7863. PMID  19053422.
  6. ^ Шенви, Райан А .; Герреро, Карлос А .; Ши, Джун; Ли, Чжуан-Чжуан; Баран, Фил С. (2008). «Синтез (+) - кортистатина А». Журнал Американского химического общества. 130 (23): 7241–7243. Дои:10.1021 / ja8023466. ЧВК  2652360. PMID  18479104.