Фактор, вызывающий апоптоз - Apoptosis-inducing factor

фактор, индуцирующий апоптоз, связанный с митохондриями, 1
Фактор, вызывающий апоптоз.png
Кристаллографическая структура фактора, индуцирующего апоптоз человека (мультяшная радужная диаграмма, N-конец = синий, C-конец = красный).[1]
Идентификаторы
СимволAIFM1
Альт. символыPDCD8
Ген NCBI9131
HGNC8768
OMIM300169
RefSeqNM_004208
UniProtO95831
Прочие данные
LocusChr. Икс q25-q26

Фактор, вызывающий апоптоз участвует в инициации каспаз-независимого пути апоптоз (положительный внутренний регулятор апоптоза), вызывая фрагментацию ДНК и конденсацию хроматина. Фактор, вызывающий апоптоз, - это флавопротеин.[2] Он также действует как НАДН оксидаза. Другая функция AIF - регулирование проницаемости митохондриальной мембраны при апоптозе. Обычно он находится за внешней мембраной митохондрии и поэтому изолирован от ядра. Однако при повреждении митохондрии она перемещается в цитозоль и в ядро. Инактивация AIF приводит к устойчивости эмбриональных стволовых клеток к смерти после изъятия факторов роста, что указывает на его участие в апоптозе.[2][3]

Функция

Фактор, индуцирующий апоптоз (AIF) - это белок, который запускает конденсация хроматина и Фрагментация ДНК в клетке, чтобы вызвать запрограммированную смерть клетки. Митохондриальный белок AIF оказался каспаза -независимый эффектор смерти, который может позволить независимым ядрам претерпевать апоптотические изменения. Процесс, запускающий апоптоз, начинается, когда митохондрия высвобождает AIF, который выходит через митохондриальную мембрану, попадает в цитозоль и перемещается в ядро ​​клетки, где он сигнализирует клетке конденсировать свои хромосомы и фрагментировать молекулы ДНК, чтобы подготовиться к гибель клеток. Недавно исследователи обнаружили, что активность AIF зависит от типа клетки, апоптоза и его способности связывать ДНК. AIF также играет значительную роль в митохондриальная дыхательная цепь и метаболический редокс реакции.[4]

Синтез

Белок AIF расположен через 16 экзоны на Х хромосома в людях. AIF1 (наиболее распространенный тип AIF) транслируется в цитозоле и рекрутируется в митохондриальная мембрана и межмембранное пространство своим N-концом сигнал митохондриальной локализации (MLS). Внутри митохондрии AIF складывается в свою функциональную конфигурацию с помощью кофактора. флавинаденин динуклеотид (FAD).

Белок под названием Коса (BAT3), который используется для регуляции органогенеза, может увеличивать время жизни AIF в клетке. В результате меньшее количество Scythe приводит к более быстрой фрагментации AIF. Х-связанный ингибитор апоптоза (XIAP ) может влиять на период полураспада AIF вместе с Scythe. Вместе они не влияют на AIF, прикрепленный к внутренней митохондриальной мембране, однако они влияют на стабильность AIF, когда он выходит из митохондрии.[4]

Роль в митохондриях

Считалось, что если в рекомбинантной версии AIF отсутствуют первые 120 N-концевых аминокислот белка, то AIF будет функционировать как NADH и NADPH оксидаза. Однако вместо этого было обнаружено, что рекомбинантный AIF, который не имеет последних 100 N-концевых аминокислот, имеет ограниченную активность NADP и NADPH-оксидазы. Таким образом, исследователи пришли к выводу, что N-конец AIF может взаимодействовать с другими белками или контролировать окислительно-восстановительные реакции AIF и специфичность субстрата.

Мутации AIF из-за делеций стимулировали создание мышиной модели дефицита комплекса I. Дефицит комплекса I является причиной более тридцати процентов митохондриальных заболеваний человека. Например, митохондриопатии комплекса I в основном поражают младенцев, вызывая такие симптомы, как судороги, слепота, глухота и т. Д. Эти модели мышей с дефицитом AIF важны для исправления дефицита комплекса I. Идентификация белков, взаимодействующих с AIF, во внутренней митохондриальной мембране и межмембранном пространстве поможет исследователям определить механизм сигнального пути, который контролирует функцию AIF в митохондриях.[4]

Изоферменты

Гены человека, кодирующие изоферменты фактора, индуцирующего апоптоз, включают:

Эволюция

Апоптотическая функция AIF была показана у организмов, принадлежащих к разным эукариотическим организмам, включая упомянутые выше человеческие факторы: AIM1, AIM2 и AIM3 (Xie и другие., 2005), дрожжевые факторы NDI1 и AIF1, а также AIF Tetrahymena. Филогенетический анализ показывает, что дивергенция последовательностей AIFM1, AIFM2, AIFM3 и NDI произошла до дивергенции эукариот.[5]

Роль в раке

Несмотря на участие в гибели клеток, AIF играет важную роль в росте и агрессивности различных типов рака, включая колоректальный, предстательная железа, и панкреатический рака благодаря активности НАДН-оксидазы. Ферментативная активность AIF регулирует метаболизм, но также может увеличивать ROS уровни, способствующие окислительному стрессу, активируемые сигнальные молекулы, включая МАРК. AIF-опосредованная окислительно-восстановительная передача сигналов способствует активации JNK1, что, в свою очередь, может вызвать переключатель кадгерина.[6][7][8][9]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ PDB: 1М6И​; Йе Х, Канде С., Стефаноу NC, Цзян С., Гурбухани С., Ларошетт Н., Даугас Э., Гарридо С., Кремер Дж., Ву Х (сентябрь 2002 г.). «Связывание ДНК необходимо для апоптогенного действия фактора, индуцирующего апоптоз». Структурная биология природы. 9 (9): 680–4. Дои:10.1038 / nsb836. PMID  12198487.
  2. ^ а б Joza N, Pospisilik JA, Hangen E, Hanada T., Modjtahedi N, Penninger JM, Kroemer G (август 2009 г.). «AIF: не просто фактор, вызывающий апоптоз». Летопись Нью-Йоркской академии наук. 1171: 2–11. Дои:10.1111 / j.1749-6632.2009.04681.x. PMID  19723031.
  3. ^ Candé C, Cohen I, Daugas E, Ravagnan L, Larochette N, Zamzami N, Kroemer G (2002). «Фактор, вызывающий апоптоз (AIF): новый независимый от каспаз эффектор смерти, высвобождаемый из митохондрий». Биохимия. 84 (2–3): 215–22. Дои:10.1016 / S0300-9084 (02) 01374-3. PMID  12022952.
  4. ^ а б c Ханген Э., Бломгрен К., Бенит П., Кремер Г., Моджтахеди Н. (май 2010 г.). «Жизнь с АиФ или без». Тенденции в биохимических науках. 35 (5): 278–87. Дои:10.1016 / j.tibs.2009.12.008. PMID  20138767.
  5. ^ Klim J, Gładki A, Kucharczyk R, Zielenkiewicz U, Kaczanowski S (май 2018 г.). «Реконструкция предкового состояния аппарата апоптоза у общего предка эукариот». G3. 8 (6): 2121–2134. Дои:10.1534 / g3.118.200295. ЧВК  5982838. PMID  29703784.
  6. ^ Урбано А., Лакшманан У, Чу П.Х., Кван Дж. К., Нг ПЙ, Го К., Дакшинамурти С., Портер А. (август 2005 г.). «AIF подавляет апоптоз, вызванный химическим стрессом, и поддерживает трансформированное состояние опухолевых клеток». Журнал EMBO. 24 (15): 2815–26. Дои:10.1038 / sj.emboj.7600746. ЧВК  1182241. PMID  16001080.
  7. ^ Льюис Э.М., Уилкинсон А.С., Джексон Дж. С., Мехра Р., Варамбалли С., Чиннайян А. М., Уилкинсон Дж. К. (декабрь 2012 г.). «Ферментативная активность фактора, индуцирующего апоптоз, поддерживает энергетический обмен, способствуя росту и инвазивности передовых клеток рака простаты». Журнал биологической химии. 287 (52): 43862–75. Дои:10.1074 / jbc.M112.407650. ЧВК  3527969. PMID  23118229.
  8. ^ Скотт А.Дж., Уилкинсон А.С., Уилкинсон Дж.С. (апрель 2016 г.). «Базальное метаболическое состояние определяет поддержку роста AIF-зависимых клеток рака поджелудочной железы». BMC Рак. 16: 286. Дои:10.1186 / s12885-016-2320-3. ЧВК  4841948. PMID  27108222.
  9. ^ Скотт А.Дж., Уокер С.А., Кранк Дж.Дж., Уилкинсон А.С., Джонсон К.М., Льюис Э.М., Уилкинсон Дж.С. (сентябрь 2018 г.). «AIF способствует переключению кадгерина, опосредованному JNK1, независимо от стабилизации дыхательной цепи». Журнал биологической химии. 293 (38): 14707–14722. Дои:10.1074 / jbc.RA118.004022. ЧВК  6153284. PMID  30093403.

внешняя ссылка