Болезнь фон Хиппеля – Линдау - Википедия - Von Hippel–Lindau disease

Болезнь фон Гиппеля – Линдау
Другие именаСемейный ангиоматоз сетчатки мозжечка[1]
Хиппель Lindau.gif
Типичное распределение гемангиобластом при болезни фон Гиппеля – Линдау
СпециальностьМедицинская генетика, неврология  Отредактируйте это в Викиданных

Болезнь фон Гиппеля – Линдау (ВХЛ), также известный как Фон Синдром Хиппеля – Линдау, это редкий генетическое расстройство с мультисистемным участием.[2] Для него характерны висцеральные кисты и доброкачественные опухоли с возможностью последующей злокачественной трансформации. Это тип факоматоз что является результатом мутация в Подавитель опухолей фон Хиппеля – Линдау ген на хромосома 3p 25.3.[3][4][5]

Признаки и симптомы

Щелевая лампа фотография показывает отслойка сетчатки при болезни фон Хиппеля – Линдау

Признаки и симптомы, связанные с заболеванием VHL, включают головные боли, проблемы с равновесием и ходьбой, головокружение, слабость конечностей, проблемы со зрением и высокое кровяное давление. Состояния, связанные с заболеванием ВХЛ, включают: ангиоматоз, гемангиобластомы, феохромоцитома, карцинома почек, панкреатический кисты (серозная цистаденома поджелудочной железы ), опухоль эндолимфатического мешка, и двусторонние папиллярные цистаденомы придаток яичка (мужчины) или широкая связка матки (женщины).[6][7] Ангиоматоз встречается у 37,2% пациентов с заболеванием VHL и обычно поражает сетчатку. В результате очень часто наблюдается потеря зрения. Однако могут быть поражены и другие органы: частыми дополнительными симптомами являются инсульты, сердечные приступы и сердечно-сосудистые заболевания.[5] Примерно 40% заболеваний ВХЛ проявляются гемангиобластомами ЦНС, и они присутствуют примерно в 60-80%. Гемангиобластомы позвоночника обнаруживаются при 13-59% случаев заболевания VHL и специфичны, поскольку 80% обнаруживаются при заболевании VHL.[8][9] Хотя все эти опухоли распространены при болезни ВХЛ, примерно в половине случаев присутствует только один тип опухоли.[9]

Патогенез

Заболевание вызвано мутациями Подавитель опухолей фон Хиппеля – Линдау (VHL) ген на коротком плече хромосома 3 (3п25-26). Их более 1500 мутации зародышевой линии и соматические мутации обнаружен при болезни ВХЛ.[10][11]

Болезнь фон Гиппеля – Линдау передается по наследству аутосомно-доминантный шаблон.

Каждая клетка тела имеет по 2 копии каждого гена (кроме тех, что находятся в половых хромосомах, X и Y). При болезни VHL одна копия гена VHL имеет мутацию и производит дефектный белок VHL (pVHL). Однако вторая копия по-прежнему производит функциональный белок. Состояние унаследовано по аутосомно-доминантному типу - одной копии дефектного гена достаточно, чтобы увеличить риск развития опухолей. [12][13]

Примерно 20% случаев заболевания ВХЛ обнаруживаются у лиц без семейного анамнеза, известного как de novo мутации. Унаследованная мутация гена VHL является причиной остальных 80% случаев.[8]

30-40% мутаций в гене VHL состоят из 50-250кб делеционные мутации которые удаляют либо часть гена, либо весь ген и фланкирующие области ДНК. Остальные 60-70% случаев заболевания ВХЛ вызваны усечением ВХЛ на бессмысленные мутации, инделивные мутации или же мутации сайта сплайсинга.[8]

VHL белок

Регулирование HIF1α с помощью pVHL. При нормальном уровне кислорода HIF1α связывает pVHL через 2 гидроксилированных остатка пролина и полиубиквитинируется pVHL. Это приводит к его деградации через протеасомы. Во время гипоксии остатки пролина не гидроксилируются, и pVHL не может связываться. HIF1α вызывает транскрипцию генов, содержащих элемент ответа на гипоксию. При болезни VHL генетические мутации вызывают изменения в белке pVHL, обычно в сайте связывания HIF1α.

Белок VHL (pVHL) участвует в регуляции белка, известного как фактор, индуцируемый гипоксией 1α (HIF1α). Это подразделение гетеродимерный фактор транскрипции что в норме клеточный кислород уровни строго регулируются. В нормальных физиологических условиях pVHL узнает и связывается с HIF1α только тогда, когда кислород присутствует из-за пост переводной гидроксилирование из 2 пролин остатки в белке HIF1α. pVHL - это E3 лигаза который убиквитинаты HIF1α и вызывает его деградацию под действием протеасома. В условиях низкого содержания кислорода или в случаях заболевания VHL, когда ген VHL мутирован, pVHL не связывается с HIF1α. Это позволяет субъединице димеризоваться с HIF1β и активировать транскрипцию ряда генов, включая фактор роста эндотелия сосудов, фактор роста тромбоцитов B, эритропоэтин и гены, участвующие в усвоении и метаболизме глюкозы.[13][14] Новая новая миссенс-мутация в генах VHL c.194 C> T, c.239 G> A, c.278 G> A, c.319 C> G, c.337 C> G, приводящая к следующим вариациям p.Ala 65 Val, p.Gly 80 Asp, p.Gly 93 Glu, p.Gln 107 Glu, p.Gln 113 Glu[проверять орфографию ] в белке способствовал развитию почечной светлоклеточной карциномы.[15]

Диагностика

Выявление опухолей, специфичных для болезни ВХЛ, важно для диагностики болезни. У лиц с семейным анамнезом болезни ВХЛ одна гемангиобластома, феохромоцитома или же карцинома почек может быть достаточно, чтобы поставить диагноз. Поскольку все опухоли, связанные с заболеванием VHL, могут быть обнаружены спорадически, для диагностики заболевания VHL у человека без семейного анамнеза необходимо идентифицировать как минимум две опухоли.[8][9]

Генетическая диагностика также полезна при диагностике болезни ВХЛ. При наследственном заболевании ВХЛ такие методы, как Саузерн-блот и секвенирование генов может использоваться для анализа ДНК и выявления мутаций. Эти тесты могут быть использованы для скрининга членов семей людей, страдающих болезнью ВХЛ; de novo дела, которые производят генетический мозаицизм их труднее обнаружить, потому что мутации не обнаруживаются в белых кровяных тельцах, которые используются для генетического анализа.[8][16]

Классификация

Болезнь VHL можно подразделить в соответствии с клиническими проявлениями, хотя эти группы часто коррелируют с определенными типами мутаций, присутствующими в гене VHL.[17]

Уход

Раннее распознавание и лечение конкретных проявлений ВХЛ может существенно уменьшить количество осложнений и улучшить качество жизни. По этой причине люди с заболеванием VHL обычно проходят скрининг на ангиомы сетчатки, гемангиобластомы ЦНС, светлоклеточные карциномы почек и феохромоцитомы.[18] Гемангиобластомы ЦНС обычно удаляются хирургическим путем, если они симптоматичны. Фотокоагуляция и криотерапия обычно используются для лечения симптоматических ангиом сетчатки, хотя антиангиогенное лечение также может быть вариантом. Опухоли почек можно удалить частичным нефрэктомия или другие методы, такие как радиочастотная абляция.[8]

Эпидемиология

Заболевание ВХЛ встречается у одного из 36 000 новорожденных. Есть более 90% пенетрантность к 65 годам.[19] Возраст на момент постановки диагноза варьируется от младенчества до возраста 60–70 лет, при этом средний возраст пациентов на момент постановки клинического диагноза составляет 26 лет.[нужна цитата ]

История

Оригинальное описание болезни фон Хиппеля

Немецкий офтальмолог Ойген фон Хиппель Впервые описал ангиомы глаза в 1904 году.[20] Арвид Линдау описал ангиомы мозжечок и позвоночник в 1927 г.[21] Термин болезнь фон Хиппеля – Линдау впервые был использован в 1936 году; однако его использование стало обычным только в 1970-х годах.[8]

Известные случаи

Некоторые потомки семьи Маккой (участвовавшие в Хэтфилд-Маккой вражда из Аппалачи, США) считаются имеющими ВХЛ. В статье, опубликованной в Associated Press, эндокринолог из Университета Вандербильта высказал предположение, что враждебность, лежащая в основе вражды Хэтфилда-Маккоя, могла быть частично вызвана последствиями болезни фон Хиппеля-Линдау. В статье говорится, что семья Маккой была предрасположена к дурному нраву, потому что у многих из них была феохромоцитома, которая вырабатывала избыток адреналина и склонность к взрывному темпераменту.[22]

Номенклатура

Другие необычные названия: ангиоматоз сетчатки, семейный церебелло-ретинальный ангиоматоз, церебеллоретинальный гемангиобластоматоз, болезнь Гиппеля, синдром Хиппеля – Линдау, HLS, VHL, болезнь Линдау или ретиноцеребеллярный ангиоматоз.[23][24]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ ЗАЩИЩЕНО, INSERM US14 - ВСЕ ПРАВА. "Орфанет: болезнь фон Гиппеля Линдау". www.orpha.net. Получено 25 мая 2019.
  2. ^ "Болезнь фон Гиппеля-Линдау | Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (GARD) - программа NCATS". rarediseases.info.nih.gov. Получено 2018-04-17.
  3. ^ Ричард, S; Гарди, B; Couvé, S; Гад, С (30 мая 2012 г.). «Фон Хиппель-Линдау: как редкое заболевание освещает биологию рака» (PDF). Семинары по биологии рака. 23 (1): 26–37. Дои:10.1016 / j.semcancer.2012.05.005. PMID  22659535.
  4. ^ Генри, Тодд; Кампелл, Джеймс; Хоули, Артур (1969). Клиническая диагностика Тодда-Сэнфорда лабораторными методами, под редакцией Исраэля Дэвидсона [и] Джона Бернарда Генри. (14-е изд.). Филадельфия: Сондерс. п. 555. ISBN  978-0-7216-2921-6.
  5. ^ а б Wong WT; Agrón E; Coleman HR; и другие. (Февраль 2007 г.). «Генотип-фенотипическая корреляция при болезни фон Хиппеля – Линдау с ангиоматозом сетчатки». Архив офтальмологии. 125 (2): 239–45. Дои:10.1001 / archopht.125.2.239. ЧВК  3019103. PMID  17296901. Архивировано из оригинал на 2008-12-12. Получено 2008-10-22.
  6. ^ Линдси, Кеннет В.; Ян Боун; Робин Калландер; Дж. Ван Гийн (1991). Иллюстрированная неврология и нейрохирургия. США: Черчилль Ливингстон. ISBN  978-0-443-04345-1.
  7. ^ Францен, Карлин; Ссылки, Thera P .; Джайлз, Рэйчел Х. (21 июня 2012 г.). «Синдром фон Гиппеля-Линдау». Болезнь фон Гиппеля-Линдау. GeneReviews в NCBI. Вашингтонский университет, Сиэтл. Получено 30 марта 2013.
  8. ^ а б c d е ж грамм Maher ER; Гленн GM; Вальтер М; и другие. (Июнь 2011 г.). «Болезнь фон Гиппеля-Линдау: клинический и научный обзор». Европейский журнал генетики человека. 19 (6): 617–23. Дои:10.1038 / ejhg.2010.175. ЧВК  3110036. PMID  21386872.
  9. ^ а б c Фридрих, Калифорния (1 декабря 1999 г.). «Синдром фон Хиппеля-Линдау. Плеоморфное состояние». Рак. 86 (11 Прил.): 2478–82. Дои:10.1002 / (SICI) 1097-0142 (19991201) 86: 11+ <2478 :: AID-CNCR4> 3.0.CO; 2-5. PMID  10630173.
  10. ^ Кондо, К; Kaelin Jr, WG (10 марта 2001 г.). "Ген Хиппеля-Линдау, подавляющий опухоль". Экспериментальные исследования клеток. 264 (1): 117–125. Дои:10.1006 / excr.2000.5139. PMID  11237528.
  11. ^ Нордстром-О'Брайен М; van der Luijt RB; van Rooijen E; и другие. (Май 2010 г.). «Генетический анализ болезни фон Гиппеля-Линдау». Гм. Мутат. 31 (5): 521–37. Дои:10.1002 / humu.21219. PMID  20151405. S2CID  38910112.
  12. ^ Knudson, AG (ноябрь 2001 г.). «Два генетических хита (более или менее) до рака». Обзоры природы Рак. 1 (2): 157–62. Дои:10.1038/35101031. PMID  11905807. S2CID  20201610.
  13. ^ а б Kaelin, WG (2007). «Болезнь фон Гиппеля-Линдау». Ежегодный обзор патологии. 2: 145–73. Дои:10.1146 / annurev.pathol.2.010506.092049. PMID  18039096.
  14. ^ Бадер, HL; Сюй, Т. (4 июня 2012 г.). «Системные функции гена VHL и болезнь VHL». Письма FEBS. 586 (11): 1562–9. Дои:10.1016 / j.febslet.2012.04.032. ЧВК  3372859. PMID  22673568.
  15. ^ Kumar, P. S .; Венкатеш, К .; Srikanth, L .; Sarma, P. V .; Редди, А. Р .; Subramanian, S .; Фанеендра, Б. В. (июль 2013 г.). «Три новые миссенс-мутации, обнаруженные в гене фон Хиппель-Линдау у пациента с почечно-клеточной карциномой». Индийский журнал генетики человека. 19 (3): 373–376. Дои:10.4103/0971-6866.120809. ЧВК  3841571. PMID  24339559.
  16. ^ Lonser RR (июнь 2003 г.). «Болезнь фон Гиппеля-Линдау». Ланцет. 361 (9374): 2059–67. Дои:10.1016 / S0140-6736 (03) 13643-4. PMID  12814730. S2CID  13783714.
  17. ^ Кальсада, MJ (март 2010 г.). «Синдром фон Гиппеля-Линдау: молекулярные механизмы заболевания». Клиническая и трансляционная онкология. 12 (3): 160–5. Дои:10.1007 / s12094-010-0485-9. PMID  20231120. S2CID  7789108.
  18. ^ Priesemann M; Дэвис К.М.; Перри Л.А.; и другие. (2006). «Преимущества скрининга при болезни фон Гиппеля-Линдау - сравнение заболеваемости, связанной с начальными опухолями у пораженных родителей и детей». Horm. Res. 66 (1): 1–5. Дои:10.1159/000093008. PMID  16651847. S2CID  29862078.
  19. ^ Ким, JJ; Рини, Б.И.; Гензель, DE (2010). Синдром фон Хиппеля Линдау. Успехи экспериментальной медицины и биологии. 685. С. 228–49. Дои:10.1007/978-1-4419-6448-9_22. ISBN  978-1-4419-6447-2. PMID  20687511.
  20. ^ Фон Хиппель Э (1904). "Ueber eine sehr seltene Erkrankung der Netzhaut". Альбрехт фон Грейфес Arch Ophthal. 59: 83–106. Дои:10.1007 / bf01994821. S2CID  22425158.
  21. ^ Линдау А (1927). "Zur Frage der Angiomatosis Retinae und Ihrer Hirncomplikation". Акта офтальмол. 4 (1–2): 193–226. Дои:10.1111 / j.1755-3768.1926.tb07786.x. S2CID  73385451.
  22. ^ "Вражда Хэтфилда-Маккоя возложена на болезнь "ярости"". MSNBC.com. 2007-04-05. Архивировано из оригинал на 2007-04-07. Получено 2007-04-05.
  23. ^ «Национальная организация НОРД по редким заболеваниям».
  24. ^ «MeSH (Медицинские предметные рубрики)». Дата обращения 11.08.2012.. Проверить значения даты в: | accessdate = (помощь)

внешняя ссылка

Классификация
Внешние ресурсы