FMR1 - FMR1

FMR1
Белок FMR1 PDB 2bkd.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыFMR1, FMRP, FRAXA, POF, POF1, ломкая X умственная отсталость 1, регулятор трансляции FMRP 1
Внешние идентификаторыOMIM: 309550 MGI: 95564 ГомолоГен: 1531 Генные карты: FMR1
Расположение гена (человек)
Х-хромосома (человек)
Chr.Х-хромосома (человек)[1]
Х-хромосома (человек)
Геномное расположение FMR1
Геномное расположение FMR1
ГруппаXq27.3Начинать147,911,951 бп[1]
Конец147,951,125 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE FMR1 215245 x at fs.png

PBB GE FMR1 203689 s в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

2332

14265

Ансамбль

ENSG00000102081

ENSMUSG00000000838

UniProt

Q06787

P35922

RefSeq (мРНК)

NM_001185075
NM_001185076
NM_001185081
NM_001185082
NM_002024

NM_001290424
NM_008031
NM_001374719

RefSeq (белок)

NP_001172004
NP_001172005
NP_001172010
NP_001172011
NP_002015

н / д

Расположение (UCSC)Chr X: 147.91 - 147.95 МбChr X: 68,68 - 68,72 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши
Расположение FMR1 на Х хромосома.

FMR1 (хрупкая X умственная отсталость 1) это человек ген[5] что кодирует белок называется хрупкий X протеин умственной отсталости, или FMRP.[6] Этот белок, чаще всего обнаруживаемый в головном мозге, необходим для нормального когнитивное развитие и женская репродуктивная функция. Мутации этого гена могут привести к синдром ломкой Х-хромосомы, Интеллектуальная недееспособность, преждевременная недостаточность яичников, аутизм, болезнь Паркинсона, задержки в развитии и другие когнитивные нарушения.[7] Премутация FMR1 связана с широким спектром клинических фенотипы от которых страдают более двух миллионов человек во всем мире.[8]

Функция

Синаптическая пластичность

FMRP выполняет разнообразные функции в разных областях нейрона; однако эти функции полностью не охарактеризованы. Было высказано предположение, что FMRP играет роль в ядерно-цитоплазматическом перемещении мРНК, дендритная локализация мРНК и синаптическая синтез белка.[9] Исследования синдрома ломкой Х-хромосомы значительно помогли в понимании функциональности FMRP за счет наблюдаемых эффектов потери FMRP на нейроны. Мышиная модель умственной отсталости ломкой Х-хромосомы предполагает участие FMRP в синаптическая пластичность.[10] Синаптическая пластичность требует производства новых белков в ответ на активацию синаптической рецепторы. Предполагается, что именно производство белков в ответ на стимуляцию допускает постоянные физические изменения и измененные синаптические связи, связанные с процессами обучения и памяти.

Группа 1 метаботропных рецепторов глутамата (mGluR) передача сигналов играет важную роль в FMRP-зависимой синаптической пластичности. Постсинаптическая стимуляция mGluR приводит к усилению регуляции синтеза белка через вторая система обмена сообщениями.[11] Роль mGluR в синаптической пластичности дополнительно подтверждается наблюдением дендритный позвоночник удлинение после стимуляции mGluR.[12] Кроме того, активация mGluR приводит к синтезу FMRP вблизи синапсы. Произведенный FMRP ассоциируется с полирибосомными комплексами после стимуляции mGluR, что предполагает участие ломкого X-белка умственной отсталости в процессе перевод. Это также подтверждает роль FMRP в синтезе синаптических белков и росте синаптических связей.[13] Потеря FMRP приводит к аномальному дендритный позвоночник фенотип. В частности, делеция гена FMR1 в образце мышей приводила к увеличению числа синапсов позвоночника.[14]

Роль в переводе

Предлагаемый механизм действия FMRP на синаптическую пластичность заключается в его роли в качестве негативного регулятора трансляции. FMRP - это РНК-связывающий белок, который связывается с полирибосомы.[13][15] РНК-связывающая способность FMRP зависит от его KH домены и коробки RGG. Домен KH - это консервативный мотив, который характеризует многие РНК-связывающие белки. Мутагенез этого домена привел к нарушению связывания FMRP с РНК.[16]

Было показано, что FMRP ингибирует трансляцию мРНК. Мутация белка FMRP привела к неспособности репрессировать трансляцию, в отличие от аналога дикого типа, который был способен это делать.[17] Как упоминалось ранее, стимуляция mGluR связана с повышенным уровнем белка FMRP. Кроме того, стимуляция mGluR приводит к увеличению уровня мРНК-мишени FMRP. Исследование показало, что базальные уровни белков, кодируемых этими целевыми мРНК, значительно повышены и неправильно регулируются у мышей с дефицитом FMRP.[18]

Репрессия трансляции FMRP действует путем ингибирования инициации трансляции. FMRP связывает напрямую CYFIP1, который, в свою очередь, связывает фактор инициации трансляции eIF4E. Комплекс FMRP-CYFIP1 запрещает eIF4E-зависимую инициацию, тем самым подавляя трансляцию.[19] Применительно к наблюдаемому фенотипу при синдроме ломкой Х-хромосомы, избыточные уровни белка и снижение контроля трансляции можно объяснить потерей репрессии трансляции с помощью FMRP при синдроме ломкой Х-хромосомы.[19][20] FMRP контролирует трансляцию большой группы целевых мРНК; однако степень трансляционного контроля FMRPs неизвестна. Было показано, что белок подавляет трансляцию мРНК-мишени в синапсах, включая те, которые кодируют белки цитоскелета. Arc / Arg3.1 и MAP1B, а CaM киназа II.[21] Кроме того, FMRP связывает PSD-95 и мРНК GluR1 / 2. Важно отметить, что эти FMRP-связывающие мРНК играют важную роль в пластичности нейронов.

Было показано, что контроль трансляции FMRP регулируется передачей сигналов mGluR. Стимуляция mGluR может привести к транспортировке комплексов мРНК в синапсы для локального синтеза белка. Было показано, что гранулы FMRP локализуются с MAP1B мРНК и рибосомная РНК в дендритах, предполагая, что этот комплекс в целом может нуждаться в транспортировке к дендритам для локального синтеза белка. Кроме того, микротрубочки оказались необходимым компонентом для mGluR-зависимой транслокации FMRP в дендриты.[9] FMRP может играть дополнительную роль в локальном синтезе белка, помогая ассоциации груза мРНК и микротрубочек.[22] Таким образом, FMRP может регулировать эффективность транспорта, а также подавление трансляции во время транспортировки. Наконец, синтез FMRP, убиквитинирование, и протеолиз происходят быстро в ответ на передачу сигналов mGluR, что указывает на чрезвычайно динамичную роль регулятора трансляции.[18]

Экспрессия гена

В FMR1 ген находится на Х хромосома и содержит повторяющийся тринуклеотид CGG. У большинства людей сегмент CGG повторяется примерно 5-44 раза. Более высокое количество повторов сегмента CGG связано с нарушением когнитивной и репродуктивной функции. Если у человека имеется 45-54 повтора, это считается «серой зоной» или пограничным риском, 55-200 повторов называют премутацией, а более 200 повторов считаются полной мутацией гена FMR1 согласно Американскому колледжу медицинской генетики. и геномика.[23] Первая полная последовательность ДНК расширения повтора у человека с полной мутацией была создана учеными в 2012 году с использованием SMRT-секвенирование.[24] Это пример Нарушение тринуклеотидного повтора. Экспансия тринуклеотидного повтора вероятно, является следствием проскальзывания пряди во время Ремонт ДНК или же Репликация ДНК.[25]

FMR1 - это хроматин -связывающий белок, который функционирует в Повреждение ДНК отклик.[26][27] FMR1 занимает сайты на мейотический хромосомы и регулирует динамику механизма реакции на повреждение ДНК во время сперматогенез.[26]

В FMR1 ген можно найти на длинном (q) плече Х хромосома в позиции 27,3, с базовая пара 146,699,054 в базовую пару 146,738,156

Связанные условия

Синдром ломкой Х-хромосомы

Практически во всех случаях синдром ломкой Х-хромосомы вызваны экспансией тринуклеотидного повтора CGG в FMR1 ген. В этих случаях CGG ненормально повторяется от 200 до более чем 1000 раз. В результате эта часть FMR1 ген метилирован, что заглушает ген (он выключен и не производит никакого белка). Без адекватного FMR1 могут развиться серьезные нарушения обучаемости или умственные нарушения, наряду с физическими отклонениями, наблюдаемыми при синдроме ломкой Х-хромосомы.

Менее 1% всех случаев синдрома ломкой Х-хромосомы вызваны: мутации которые удаляют часть или все FMR1 ген, или изменить пару оснований, что приведет к изменению одного из аминокислоты в гене. Эти мутации нарушают трехмерную форму FMRP или препятствуют синтезу белка, что приводит к появлению признаков и симптомов синдрома ломкой Х-хромосомы.

Последовательность CGG в FMR1 ген, который повторяется от 55 до 200 раз, описывается как премутация. Хотя большинство людей с премутацией интеллектуально нормальны, некоторые из этих людей имеют умеренные версии физических особенностей, наблюдаемых при синдроме ломкой Х-хромосомы (например, выступающие уши), и могут испытывать проблемы с психическим здоровьем, такие как беспокойство или депрессия.

Синдром хрупкого Х-ассоциированного тремора / атаксии

Премутации связаны с повышенным риском синдром хрупкого Х-ассоциированного тремора / атаксии (FXTAS). FXTAS характеризуется атаксия (потеря координации), тремор, потеря памяти, потеря чувствительности в нижних конечностях (периферическая невропатия ), а также психические и поведенческие изменения. Расстройство обычно развивается в позднем возрасте.

Преждевременное старение яичников

Ген FMR1 играет очень важную роль в функции яичников, независимо от когнитивных / неврологических эффектов. Незначительные расширения CGG-повторов, которые не вызывают синдром ломкой Х-хромосомы связаны с повышенным риском преждевременное старение яичников, также называемое скрытой первичной недостаточностью яичников, состояние, при котором у женщины преждевременно истощается функция яичников.[28][29][30]

Синдром поликистозных яичников

Было обнаружено, что очень специфический субгенотип FMR1 связан с синдром поликистозных яичников (СПКЯ). Экспрессия гена, называемая гетерозиготной-нормальной / низкой, может вызывать чрезмерную активность фолликулов, подобную СПКЯ, и гиперактивную функцию яичников у женщин моложе.

Взаимодействия

FMR1 был показан взаимодействовать с:

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000102081 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск ансамбля 89: ENSMUSG00000000838 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Verkerk AJ, Pieretti M, Sutcliffe JS, Fu YH, Kuhl DP, Pizzuti A, Reiner O, Richards S, Victoria MF, Zhang FP (май 1991 г.). «Идентификация гена (FMR-1), содержащего повтор CGG, совпадающий с областью кластера точки разрыва, демонстрирующей вариацию длины при синдроме ломкой Х-хромосомы». Клетка. 65 (5): 905–14. Дои:10.1016 / 0092-8674 (91) 90397-Н. PMID  1710175.
  6. ^ Верхей С., Баккер С.Э., де Грааф Э., Кеулеманс Дж., Виллемсен Р., Веркерк А.Дж., Гальяард Х., Ройзер А.Дж., Хоогевен А.Т., Остра Б.А. (июнь 1993 г.). «Характеристика и локализация продукта гена FMR-1, связанного с синдромом ломкой Х-хромосомы». Природа. 363 (6431): 722–4. Дои:10.1038 / 363722a0. HDL:1765/56659. PMID  8515814.
  7. ^ "Хрупкая умственная отсталость X" Сборник человеческих генов
  8. ^ Milà M, Rodriguez-Revenga L, Matilla-Dueñas A (октябрь 2016 г.). «Премутация FMR1: основные механизмы и клиническое участие». Мозжечок. 15 (5): 543–5. Дои:10.1007 / s12311-016-0808-7. PMID  27338822.
  9. ^ а б Антар Л.Н., Диктенберг Дж. Б., Плоциняк М., Афроз Р., Басселл Дж. Дж. (Август 2005 г.). «Локализация FMRP-связанных гранул мРНК и потребность микротрубочек для зависимого от активности транспорта в нейронах гиппокампа». Гены, мозг и поведение. 4 (6): 350–9. Дои:10.1111 / j.1601-183X.2005.00128.x. PMID  16098134.
  10. ^ Хубер К.М., Галлахер С.М., Уоррен С.Т., Медведь М.Ф. (май 2002 г.). «Измененная синаптическая пластичность в мышиной модели хрупкой умственной отсталости X». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 99 (11): 7746–50. Дои:10.1073 / pnas.122205699. ЧВК  124340. PMID  12032354.
  11. ^ Weiler IJ, Greenough W.T. (август 1993 г.). «Метаботропные рецепторы глутамата запускают постсинаптический синтез белка». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 90 (15): 7168–71. Дои:10.1073 / пнас.90.15.7168. ЧВК  47097. PMID  8102206.
  12. ^ Вандерклиш П.В., Эдельман Г.М. (февраль 2002 г.). «Дендритные шипы удлиняются после стимуляции метаботропных рецепторов глутамата группы 1 в культивируемых нейронах гиппокампа». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 99 (3): 1639–44. Дои:10.1073 / pnas.032681099. ЧВК  122243. PMID  11818568.
  13. ^ а б Вейлер И.Дж., Ирвин С.А., Клинцова А.Ю., Спенсер С.М., Бразелтон А.Д., Мияширо К., Комери Т.А., Патель Б., Эбервин Дж., Гриноу В.Т. (май 1997 г.). «Хрупкий белок умственной отсталости X транслируется возле синапсов в ответ на активацию нейромедиатора». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 94 (10): 5395–400. Дои:10.1073 / пнас.94.10.5395. ЧВК  24689. PMID  9144248.
  14. ^ Антар Л.Н., Ли К., Чжан Х., Кэрролл Р.К., Басселл Дж. Дж. (2006). «Локальные функции FMRP в подвижности конусов роста аксонов и зависимой от активности регуляции филоподий и синапсов позвоночника». Молекулярная и клеточная нейронауки. 32 (1–2): 37–48. Дои:10.1016 / j.mcn.2006.02.001. PMID  16631377.
  15. ^ Браун В., Смолл К., Лаккис Л., Фенг И., Гюнтер С., Уилкинсон К.Д., Уоррен С.Т. (июнь 1998 г.). «Очищенный рекомбинантный Fmrp проявляет селективное связывание РНК как внутреннее свойство ломкого белка X умственной отсталости». Журнал биологической химии. 273 (25): 15521–7. Дои:10.1074 / jbc.273.25.15521. PMID  9624140.
  16. ^ Сиоми Х., Чой М., Сиоми М.С., Нуссбаум Р.Л., Дрейфус Г. (апрель 1994 г.). «Существенная роль доменов KH в связывании РНК: нарушение связывания РНК из-за мутации в домене KH FMR1, которая вызывает синдром ломкой Х-хромосомы». Клетка. 77 (1): 33–9. Дои:10.1016/0092-8674(94)90232-1. PMID  8156595.
  17. ^ Laggerbauer B, Ostareck D, Keidel EM, Ostareck-Lederer A, Fischer U (февраль 2001 г.). «Доказательства того, что хрупкий протеин умственной отсталости X является негативным регулятором трансляции». Молекулярная генетика человека. 10 (4): 329–38. Дои:10.1093 / hmg / 10.4.329. PMID  11157796.
  18. ^ а б Хоу Л., Антион, доктор медицины, Ху Д., Спенсер К.М., Пейлор Р., Кланн Э. (август 2006 г.). «Динамическая трансляционная и протеасомная регуляция белка ломкой X-умственной отсталости контролирует mGluR-зависимую долгосрочную депрессию». Нейрон. 51 (4): 441–54. Дои:10.1016 / j.neuron.2006.07.005. PMID  16908410.
  19. ^ а б Napoli I, Mercaldo V, Boyl PP, Eleuteri B, Zalfa F, De Rubeis S, Di Marino D, Mohr E, Massimi M, Falconi M, Witke W, Costa-Mattioli M, Sonenberg N, Achsel T, Bagni C (сентябрь 2008 г.). «Белок синдрома ломкой X репрессирует зависимую от активности трансляцию через CYFIP1, новый 4E-BP». Клетка. 134 (6): 1042–54. Дои:10.1016 / j.cell.2008.07.031. PMID  18805096.
  20. ^ Муддашетти Р.С., Келич С., Гросс С., Сюй М., Басселл Дж. Дж. (Май 2007 г.). «Нарушение регуляции метаботропного рецептора глутамата, зависимая от трансляции рецептора AMPA и мРНК постсинаптической плотности-95 в синапсах на мышиной модели синдрома ломкой Х-хромосомы». Журнал неврологии. 27 (20): 5338–48. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.0937-07.2007. PMID  17507556.
  21. ^ Zalfa F, Giorgi M, Primerano B, Moro A, Di Penta A, Reis S, Oostra B, Bagni C (февраль 2003 г.). «Белок FMRP синдрома ломкой Х-хромосомы связывается с РНК BC1 и регулирует трансляцию специфических мРНК в синапсах». Клетка. 112 (3): 317–27. Дои:10.1016 / S0092-8674 (03) 00079-5. PMID  12581522.
  22. ^ Эстес П.С., О'Ши М., Класен С., Зарнеску, округ Колумбия (октябрь 2008 г.). «Хрупкий белок X контролирует эффективность транспорта мРНК в нейронах дрозофилы». Молекулярная и клеточная нейронауки. 39 (2): 170–9. Дои:10.1016 / j.mcn.2008.06.012. PMID  18655836.
  23. ^ «Технические стандарты и рекомендации для ломкого X». Американский колледж медицинской генетики. 2000-10-02. Получено 2013-03-29.
  24. ^ Лумис Э. У., Ид Дж. С., Пелусо П., Инь Дж., Хики Л., Ранг D, МакКалмон С., Хагерман Р. Дж., Тассон Ф, Хагерман П. Дж. (Январь 2013 г.). «Секвенирование несеквенируемых: аллели расширенных CGG-повторов гена ломкой X». Геномные исследования. 23 (1): 121–8. Дои:10.1101 / гр.141705.112. ЧВК  3530672. PMID  23064752.
  25. ^ Усдин K, House NC, Freudenreich CH (2015). «Повторная нестабильность во время восстановления ДНК: выводы из модельных систем». Крит. Rev. Biochem. Мол. Биол. 50 (2): 142–67. Дои:10.3109/10409238.2014.999192. ЧВК  4454471. PMID  25608779.
  26. ^ а б Алпатов Р., Леш Б.Дж., Накамото-Киношита М., Бланко А., Чен С., Штютцер А., Армаш К.Дж., Саймон М.Д., Сюй К., Али М., Мурн Дж., Присич С., Кутателадзе Т.Г., Вакоч К.Р., Мин Дж., Кингстон Р.Э., Фишл В., Уоррен С.Т., Пейдж, округ Колумбия, Ши И (май 2014 г.). «Хроматин-зависимая роль хрупкого белка X-умственной отсталости FMRP в ответе на повреждение ДНК». Клетка. 157 (4): 869–81. Дои:10.1016 / j.cell.2014.03.040. ЧВК  4038154. PMID  24813610.
  27. ^ Докендорф ТК, Лабрадор М (май 2018 г.). «Хрупкий белок X и функция генома». Мол. Нейробиол. 56 (1): 711–721. Дои:10.1007 / s12035-018-1122-9. PMID  29796988.
  28. ^ Глейхер Н., Барад Д.Х. (август 2010 г.). «Ген FMR1 как регулятор набора яичников и яичникового резерва». Акушерско-гинекологический осмотр. 65 (8): 523–30. Дои:10.1097 / OGX.0b013e3181f8bdda. PMID  20955631.
  29. ^ Чаттерджи С., Майтра А., Кадам С., Патель З., Гокрал Дж., Мехерджи П. (август 2009 г.). «Определение размера повторов CGG в гене FMR1 у индийских женщин с преждевременной недостаточностью яичников». Репродуктивная биомедицина онлайн. 19 (2): 281–6. Дои:10.1016 / с 1472-6483 (10) 60086-7. PMID  19712568.
  30. ^ Streuli I, Fraisse T, Ibecheole V, Moix I, Morris MA, de Ziegler D (август 2009 г.). «Промежуточные и предмутационные аллели FMR1 у женщин с скрытой первичной недостаточностью яичников». Фертильность и бесплодие. 92 (2): 464–70. Дои:10.1016 / j.fertnstert.2008.07.007. PMID  18973899.
  31. ^ а б Шенк А., Бардони Б., Моро А., Баньи С., Мандель Дж. Л. (июль 2001 г.). «Семейство высококонсервативных белков, взаимодействующих с ломким белком X-психической отсталости (FMRP) и демонстрирующих селективные взаимодействия с FMRP-родственными белками FXR1P и FXR2P». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 98 (15): 8844–9. Дои:10.1073 / pnas.151231598. ЧВК  37523. PMID  11438699.
  32. ^ а б c Бардони Б., Кастетс М., Хуот М.Э., Шенк А., Адинолфи С., Корбин Ф., Пастор А., Ханджян Е. В., Мандель Д. Л. (июль 2003 г.). «82-FIP, новый белок, взаимодействующий с FMRP (ломкий белок X-психической отсталости), демонстрирует внутриклеточную локализацию, зависящую от клеточного цикла». Молекулярная генетика человека. 12 (14): 1689–98. Дои:10.1093 / hmg / ddg181. PMID  12837692.
  33. ^ а б Сиоми MC, Чжан И, Сиоми Х, Дрейфус Дж. (Июль 1996 г.). «Специфические последовательности в белке синдрома ломкой Х-хромосомы FMR1 и белках FXR опосредуют их связывание с 60S рибосомными субъединицами и взаимодействия между ними». Молекулярная и клеточная биология. 16 (7): 3825–32. Дои:10.1128 / mcb.16.7.3825. ЧВК  231379. PMID  8668200.
  34. ^ а б Чжан Ю., О'Коннор Дж. П., Сиоми М.К., Сринивасан С., Дутра А., Нуссбаум Р.Л., Дрейфус Дж. (Ноябрь 1995 г.). «Белок синдрома ломкой X-умственной отсталости взаимодействует с новыми гомологами FXR1 и FXR2». Журнал EMBO. 14 (21): 5358–66. Дои:10.1002 / j.1460-2075.1995.tb00220.x. ЧВК  394645. PMID  7489725.
  35. ^ Семан С., Браун В., Уоррен С.Т. (декабрь 1999 г.). «Выделение FMRP-связанной частицы рибонуклеопротеина-мессенджера и идентификация нуклеолина и хрупких X-связанных белков как компонентов комплекса». Молекулярная и клеточная биология. 19 (12): 7925–32. Дои:10.1128 / mcb.19.12.7925. ЧВК  84877. PMID  10567518.
  36. ^ Бардони Б., Шенк А., Мандель Дж. Л. (декабрь 1999 г.). «Новый РНК-связывающий ядерный белок, который взаимодействует с хрупким белком умственной отсталости X (FMR1)». Молекулярная генетика человека. 8 (13): 2557–66. Дои:10.1093 / hmg / 8.13.2557. PMID  10556305.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка