Синапсин I - Synapsin I

SYN1
Белок SYN1 PDB 1auv.png
Идентификаторы
ПсевдонимыSYN1, SYN1a, SYN1b, SYNI, Синапсин I, MRX50
Внешние идентификаторыOMIM: 313440 MGI: 98460 ГомолоГен: 48483 Генные карты: SYN1
Расположение гена (человек)
Х-хромосома (человек)
Chr.Х-хромосома (человек)[1]
Х-хромосома (человек)
Геномное расположение SYN1
Геномное расположение SYN1
ГруппаXp11.3-p11.23Начинать47,571,901 бп[1]
Конец47,619,857 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE SYN1 221914 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

6853

20964

Ансамбль

ENSG00000008056

ENSMUSG00000037217

UniProt

P17600

O88935

RefSeq (мРНК)

NM_133499
NM_006950

NM_001110780
NM_013680

RefSeq (белок)

NP_008881
NP_598006

NP_001104250
NP_038708

Расположение (UCSC)Chr X: 47.57 - 47.62 МбChr X: 20,86 - 20,92 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Синапсин I, является собирательным названием Synapsin Ia и Synapsin Ib, двух почти идентичных фосфопротеины что у людей кодируются SYN1 ген.[5][6] В своем фосфорилированный форме, Синапсин I может также называться фосфосинаспином I. Синапсин I является первым из белков в синапсин семейство фосфопротеинов в синаптических пузырьках, присутствующих в центральной и периферической нервной системе. Синапсин Ia и Ib близки по длине и почти одинаковы по составу, однако синапсин Ib не дотягивает до последнего сегмента С-конца в аминокислотной последовательности, обнаруженной в синапсине Ia.

Протеин

Белок синапсин I входит в состав синапсин семьи, которые являются нейронными фосфопротеины которые ассоциируют с цитоплазматической поверхностью синаптические везикулы. Члены семейства характеризуются общими белковыми доменами, и они участвуют в синаптогенезе и модуляции нейротрансмиттер релиз, предполагая потенциальную роль в нескольких нервно-психических заболеваниях.

Фосфопротеин играет роль в регуляции аксоногенез и синаптогенез. Белок служит субстратом для нескольких различных протеинкиназы и фосфорилирование может действовать в регуляции этого белка в нервном окончании.[6]

Синапсин I встречается в двух изоформы белка, Synapsin Ia и Synapsin Ib, причем Synapsin Ib является немного более короткой версией белка. Оба белка синапсина I являются очень основными с число Пи в пределах 10,3 и 10,2 соответственно. Обе изоформы фосфорилируются в идентичных местах в пределах их белковых последовательностей по одним и тем же трем сериновым остаткам.

Фосфопротеины синапсина I составляют примерно 6% от общего белка синаптических везикул.[7] Было показано, что у крупного рогатого скота, крысы и человека он на 95% гомологичен, при этом центральный домен «C» эволюционно консервативен. Этот фосфопротеин слабо связан с везикулярной мембраной и легко диссоциирует при обработке солью, в отличие от детергента, необходимого для его удаления с мембраны.

Структура

Белки синапсина I состоят из глобулярной части в N-концевой и удлиненный C-терминал домен, делая их в значительной степени удлиненными. Synapsin Ib имеет то же самое белковые домены как синапсин Ia, однако синапсин Ib лишен последнего С-концевого сегмента, что делает его немного короче в своем удлиненном домене. 706 аминокислот составляют синапсин Ia, и, начиная с N-конца, те же самые первые 670 аминокислот составляют синапсин Ib.

Богат аминокислотами пролин и глицин, состав и структура этого белка несколько схожи с коллаген. Это помогло в раннем определении его структуры с помощью коллагеназа, что позже было подтверждено секвенированием аминокислот и современными методами. Расщепление синапсина I коллагеназой фрагментирует удлиненный С-конец и оставляет нетронутым глобулярный N-концевой домен.[8]

Аминокислотное секвенирование показало, что синапсин I имеет общие N-концы в обеих изоформах и тот же N-конец, что и синапсин II. Изоформы синапсина I отличаются от изоформ синапсина II также своими С-концевыми доменами.[9] Были проведены дополнительные исследования взаимодействия синапсина I, синапсина II и синапсин III друг с другом для создания гетеродимеров белков в COS клетки.[10]

Функция

Синапсин I присутствует в нервных окончаниях аксонов, особенно в мембранах синаптические везикулы на основе иммуноцитохимии.[11] Этот фосфопротеин является эндогенным субстратом, связанным с везикулярной мембраной. это фосфорилированный четырьмя известными классами протеинкиназы в том числе активированные лагерь,[12][13] кальций / кальмодулин,[14] митоген, и циклин. Обе изоформы имеют одинаковые шесть сайтов фосфорилирования:

N-концевой глобулярный домен содержит три сайта: цАМФ-зависимая протеинкиназа -опосредованный сайт фосфорилирования около конца в домене A и два сайта дальше в домене B, опосредованный митоген-активированная протеинкиназа (Киназа MAP). Хвостовая часть белка, С-конец, несет три сайта фосфорилирования: два сайта, на которых кальций / кальмодулин-зависимая протеинкиназа II действует, и третий сайт, на котором MAP киназа и циклин-зависимая протеинкиназа (CDK) действует. Специфичность связывания кальций / кальмодулин-зависимой протеинкиназы с синапсином I очень высока по сравнению с другими белками-субстратами.[15] Циклическая АМФ-зависимая протеинкиназа уникальна по механизму активации. Протеинкиназа состоит из двух регуляторных (R) субъединиц и двух каталитических (C) субъединиц, образуя тетрамерный холофермент. Циклический АМФ связывается с регуляторными субъединицами цАМФ-зависимой протеинкиназы и вызывает диссоциацию ее регуляторных субъединиц от каталитических субъединиц, образуя активную форму киназы. Эта активная форма протеинкиназы катализирует фосфорилирование синапсина I. Фосфорилированная форма синапсина I называется фосфосинапсином I.

Деполяризация пресинаптической мембраны вызывает приток ионов кальция в нервные окончания аксонов нейронов и увеличивает внутриклеточную концентрацию ионов кальция. Было показано, что синапсин I фосфорилируется этим притоком кальция.[16] Ион кальция, Са2+, связывается с кальмодулином с образованием комплекса кальций / кальмодулин, который затем активирует кальций / кальмодулин-зависимую протеинкиназу, в свою очередь, запускает фосфорилирование.[14] Зависимое от кальция / кальмодулина фосфорилирование синапсина I вызывает диссоциацию синапсина I от везикулярной мембраны.

В окончании нервного окончания есть два пула синаптических пузырьков, резервный пул и пул готового высвобождения. Резервный пул относится к синаптическим везикулам, которые не готовы к высвобождению нейротрансмиттеров, а пул готового высвобождения относится к везикулам, которые предназначены для высвобождения своих нейротрансмиттеров через пресинаптическую цитоплазматическую мембрану и в синаптическую щель. Считается, что удаление синапсина I из синаптических везикул мобилизует синаптические везикулы из резервного пула в готовый к высвобождению пул, тем самым модулируя высвобождение нейромедиаторов. Поскольку он присутствует только в везикулах в резервном пуле, нефосфорилированная форма синапсина I считается ингибиторным регулятором нейротрансмиссии.

Взаимодействия

Было показано, что белок синапсин I взаимодействовать с NOS1AP[17] и SYN2.[10]

Клиническое значение

Мутации в гене SYN1 могут быть связаны с Х-сцепленными нарушениями с первичной дегенерацией нейронов, такими как Синдром Ретта.[6]

Открытие

Первый член семейства синапсинов, синапсин I, был впервые обнаружен в 1973 году как белок нейрональной мембраны, который фосфорилировался мембраносвязанным лагерь -зависимая протеинкиназа. Синапсин I был обнаружен с помощью радиоактивного P-32, включенного в неизвестный белок посредством фосфорилирования, с использованием недавно разработанной техники: комбинации электрофореза в геле с SDS и авторадиографии.[11] Этот новаторский метод позволил продвинуть анализ фосфорилированных белков и представил идентификацию конкретных белков. Это было достигнуто путем измерения радиоактивности с помощью авторадиографии отдельных полос белка, фосфорилированных радиоактивным АТФ, который радиоактивно мечен P-32 по гамма-фосфату.

В 1977 году в той же лаборатории Йельского университета этот первый нейрональный фосфопротеин был очищен и первоначально охарактеризован как Тецуфуми Уэда и Нобелевская премия победитель Пол Грингард. Первоначально названный протеином I, он был обнаружен как эндогенный субстрат для цАМФ-зависимой протеинкиназы в синаптической мембране головного мозга крысы и был первым коллагеновым белком, описанным в нервной системе.[13]

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000008056 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000037217 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Südhof TC (май 1990 г.). «Структура гена и белка синапсина I человека». J. Biol. Chem. 265 (14): 7849–52. PMID  2110562.
  6. ^ а б c "Энтрез Ген: SYN1 синапсин I".
  7. ^ Huttner WB, Schiebler W., Greengard P, De Camilli P (май 1983 г.). «Синапсин I (протеин I), фосфопротеин, специфичный для нервных окончаний. III. Его связь с синаптическими везикулами изучена в препарате синаптических везикул высокой степени очистки». J. Cell Biol. 96 (5): 1374–88. Дои:10.1083 / jcb.96.5.1374. ЧВК  2112660. PMID  6404912.
  8. ^ Уэда Т. и Грингард П. (1977–1978). «Неопубликованные выводы». Оригинальная рукопись.
  9. ^ Зюдхоф ТК, Черник А.Дж., Као Х.Т., Такей К., Джонстон П.А., Хориучи А., Каназир С.Д., Вагнер М.А., Перин М.С., Де Камилли П. (сентябрь 1989 г.). «Синапсины: мозаика общих и индивидуальных доменов в семействе фосфопротеинов синаптических пузырьков». Наука. 245 (4925): 1474–80. Bibcode:1989Sci ... 245.1474S. Дои:10.1126 / science.2506642. PMID  2506642.
  10. ^ а б Хосака М., Зюдхоф ТЦ (июнь 1999 г.). «Гомо- и гетеродимеризация синапсинов». J. Biol. Chem. 274 (24): 16747–53. Дои:10.1074 / jbc.274.24.16747. PMID  10358015.
  11. ^ а б Де Камилли П., Камерон Р., Грингард П. (май 1983 г.). «Синапсин I (белок I), фосфопротеин, специфичный для нервных окончаний. I. Его общее распределение в синапсах центральной и периферической нервной системы продемонстрировано иммунофлуоресценцией в замороженных и пластиковых срезах». J. Cell Biol. 96 (5): 1337–54. Дои:10.1083 / jcb.96.5.1337. ЧВК  2112636. PMID  6404910.
  12. ^ Уэда Т., Маэно Х, Грингард П. (декабрь 1973 г.). «Регулирование эндогенного фосфорилирования специфических белков во фракциях синаптических мембран головного мозга крысы аденозин 3 ': 5'-монофосфатом». J. Biol. Chem. 248 (23): 8295–305. PMID  4356625.
  13. ^ а б Уэда Т., Грингард П. (июль 1977 г.). «Аденозин 3 ': 5'-монофосфат-регулируемая фосфопротеиновая система мембран нейронов. I. Солюбилизация, очистка и некоторые свойства эндогенного фосфопротеина». J. Biol. Chem. 252 (14): 5155–63. PMID  194903.
  14. ^ а б Шульман Х, Грингард П. (февраль 1978 г.). «Стимуляция фосфорилирования белков мембран мозга кальцием и эндогенным термостабильным белком». Природа. 271 (5644): 478–9. Bibcode:1978Натура.271..478С. Дои:10.1038 / 271478a0. PMID  628428.
  15. ^ Кеннеди МБ, МакГиннесс Т., Грингард П. (апрель 1983 г.). «Кальций / кальмодулин-зависимая протеинкиназа из мозга млекопитающих, которая фосфорилирует синапсин I: частичная очистка и характеристика». J. Neurosci. 3 (4): 818–31. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.03-04-00818.1983. PMID  6403674.
  16. ^ Крюгер Б.К., Форн Дж., Грингард П. (апрель 1977 г.). «Деполяризация-индуцированное фосфорилирование определенных белков, опосредованное притоком ионов кальция, в синаптосомах головного мозга крысы». J. Biol. Chem. 252 (8): 2764–73. PMID  323254.
  17. ^ Джеффри, Сэми Р.; Бенфенати Фабио; Снеговик Адель М; Черник Эндрю Дж; Снайдер Соломон Х (март 2002 г.). «Локализация нейрональной синтазы оксида азота, опосредованная тройным комплексом с синапсином и CAPON». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. Соединенные Штаты. 99 (5): 3199–204. Bibcode:2002PNAS ... 99.3199J. Дои:10.1073 / pnas.261705799. ISSN  0027-8424. ЧВК  122496. PMID  11867766.

дальнейшее чтение

  • Крюгер Б.К., Форн Дж., Грингард П. (апрель 1977 г.). «Деполяризация-индуцированное фосфорилирование определенных белков, опосредованное притоком ионов кальция, в синаптосомах головного мозга крысы». J. Biol. Chem. 252 (8): 2764–73. PMID  323254.
  • Грингард, Пол (1978). Циклические нуклеотиды, фосфорилированные белки и функция нейронов. Нью-Йорк: Raven Press. ISBN  0-89004-281-0.
  • Грингард, П. (1981). Внутриклеточные сигналы в мозге. Серия лекций Харви. 75. Академическая пресса. С. 277–331.