Синдром ломкой Х-хромосомы - Википедия - Fragile X syndrome

Синдром ломкой Х-хромосомы
Другие именаСиндром Мартина – Белла,[1]
Синдром Эскаланте
Fragx-2.jpg
Мальчик с торчащими ушами, характерными для синдрома ломкой Х-хромосомы
СпециальностьМедицинская генетика, педиатрия, психиатрия
СимптомыИнтеллектуальная недееспособность, длинное и узкое лицо, большие уши, гибкие пальцы, большие яички[1]
ОсложненияАутизм Особенности, припадки[1]
Обычное началоЗаметен к 2 годам[1]
ПродолжительностьНа всю жизнь[2]
ПричиныГенетический (Х-сцепленный доминантный )[1]
Диагностический методГенетическое тестирование[2]
УходПоддерживающая терапия, ранние вмешательства[2]
Частота1 из 4000 (мужчины), 1 из 8000 (женщины)[1]

Синдром ломкой Х-хромосомы (FXS) это генетическое расстройство характеризуется от легкой до умеренной Интеллектуальная недееспособность.[1] Среднее IQ у мужчин моложе 55 лет, а около двух третей затронутых женщин являются умственно отсталыми.[3][4] Физические особенности могут включать длинное и узкое лицо, большие уши, гибкие пальцы и большие яички.[1] Около трети пострадавших имеют особенности аутизм такие как проблемы с социальным взаимодействием и задержка речи.[1] Гиперактивность является обычным явлением, и судороги случаются примерно в 10%.[1] Мужчины обычно страдают больше, чем женщины.[1]

Это заболевание и обнаружение синдрома ломкой Х-хромосомы Х-сцепленный доминантный наследование.[1] Обычно это вызвано расширением CGG тройной повтор в пределах FMR1 (хрупкая X умственная отсталость 1) ген на Х хромосома.[1] Это приводит к отключению звука (метилирование ) этой части гена и дефицит результирующего белок (FMRP), который необходим для нормального развития связи между нейронами.[1] Диагностика требует генетическое тестирование для определения количества повторов CGG в FMR1 ген.[5] Обычно имеется от 5 до 40 повторов; синдром ломкой Х-хромосомы встречается более чем у 200.[1] А премутация считается, что ген имеет от 40 до 200 повторов; женщины с премутацией имеют повышенный риск рождения больного ребенка.[1] Тестирование на носителей премутации может позволить генетическое консультирование.[5]

Лекарства нет.[2] Рекомендуется вмешательство на раннем этапе, так как оно дает наибольшие возможности для развития всего спектра навыков.[6] Эти вмешательства могут включать специальное образование, Логопедия, физиотерапия, или же поведенческая терапия.[2][7] Лекарства могут использоваться для лечения связанных припадки, проблемы с настроением, агрессивное поведение или СДВГ.[8] Синдром ломкой Х-хромосомы встречается у 1,4 на 10 000 мужчин и у 0,9 на 10 000 женщин.[9]

Признаки и симптомы

Характерные черты синдрома включают удлиненное лицо и большие или выступающие уши.

Большинство маленьких детей не проявляют никаких физических признаков FXS.[10] Физические особенности FXS начинают развиваться только в период полового созревания.[10] Помимо умственной отсталости, характерными чертами синдрома могут быть удлиненное лицо, крупное или крупное лицо. торчащие уши, плоскостопие, большие яички (макроорхизм ), и низкий мышечный тонус.[11][12] Рецидивирующий средний отит (инфекция среднего уха) и синусит часто встречается в раннем детстве. Речь может быть загроможденный или нервничаешь. Поведенческие характеристики могут включать: стереотипные движения (например, хлопанье руками) и атипичное социальное развитие, особенно застенчивость, ограниченный зрительный контакт, проблемы с памятью и трудности с кодированием лица. Некоторые люди с синдромом ломкой Х-хромосомы также соответствуют диагностическим критериям аутизм.

Самцы с полной мутацией отображают практически полную пенетрантность и поэтому почти всегда будут проявлять симптомы FXS, в то время как самки с полной мутацией обычно демонстрируют пенетрантность около 50% в результате наличия второй нормальной Х-хромосомы.[13] У женщин с FXS могут быть симптомы от легких до тяжелых, хотя, как правило, они страдают меньше, чем мужчины.

Физический фенотип

Интеллектуальной развитие

Лица с FXS могут присутствовать где угодно в континууме от неспособность к обучению в контексте нормального уровень интеллекта (IQ) до тяжелого Интеллектуальная недееспособность, со средним IQ 40 у мужчин с полным подавлением FMR1 ген.[12] Женщины, которые, как правило, меньше страдают, обычно имеют IQ, который нормальный или граничит с трудностями в обучении. Основные трудности у людей с FXS связаны с рабочей и кратковременной памятью, исполнительная функция, зрительная память, зрительно-пространственные отношения и математика, при этом вербальные способности относительно сохранены.[12][16]

Данные об интеллектуальном развитии в FXS ограничены. Однако есть некоторые свидетельства того, что стандартизованный IQ в большинстве случаев со временем снижается, по-видимому, в результате замедленного интеллектуального развития. Продольное исследование пар братьев и сестер, у которых один ребенок был затронут, а другой, не обнаружило, что у затронутых детей скорость интеллектуального обучения была на 55% ниже, чем у здоровых детей.[16]

Когда оба аутизм и FXS, наблюдается больший языковой дефицит и более низкий IQ по сравнению с детьми, у которых есть только FXS.[17]

Люди с FXS часто демонстрировали языковые и коммуникативные проблемы.[18] Это может быть связано с функцией мышц рта и дефицитом лобных долей.[18]

Аутизм

Синдром ломкой Х-хромосомы сочетается с аутизмом во многих случаях и в этих случаях является предполагаемой генетической причиной аутизма.[11][19] Это открытие привело к тому, что скрининг на мутацию FMR1 считается обязательным у детей с диагнозом аутизм.[11] Среди пациентов с синдромом ломкой Х-хромосомы распространенность сопутствующих расстройство аутистического спектра (РАС) оценивается в пределах от 15 до 60%, с вариациями из-за различий в диагностических методах и высокой частоты аутистических особенностей у людей с синдромом ломкой Х-хромосомы, не соответствующих критериям DSM для РАС.[19]

Хотя люди с FXS испытывают трудности в установлении дружеских отношений, для людей с FXS и ASD характерно также трудности во взаимном общении со своими сверстниками. Поведение отстранения от общества, в том числе избегание и безразличие, по-видимому, являются лучшими предикторами РАС при FXS, причем избегание, по-видимому, больше коррелирует с социальной тревожностью, в то время как безразличие сильнее коррелирует с тяжелым РАС.[19] Когда присутствуют и аутизм, и FXS, наблюдается больший языковой дефицит и более низкий IQ по сравнению с детьми, у которых только FXS.[17]

Генетический модели мышей FXS также показали аутистическое поведение.[20][21][22][23][24]

Социальное взаимодействие

FXS характеризуется социальная тревожность, включая плохой зрительный контакт, отвращение взгляда, длительное время для начала социального взаимодействия и проблемы, связанные с установлением отношений со сверстниками.[25] Социальная тревожность - одна из наиболее распространенных черт, связанных с FXS: до 75% мужчин в одной серии характеризовались как чрезмерная застенчивость, а у 50% - панические атаки.[19] Социальная тревожность у людей с FXS связана с проблемами кодирования лица, способностью распознавать лицо, которое человек видел раньше.[26]

Похоже, что люди с FXS заинтересованы в социальном взаимодействии и проявляют большее сочувствие, чем группы с другими причинами умственной отсталости, но проявляют тревогу и замкнутость, когда помещаются в незнакомые ситуации с незнакомыми людьми.[19][25] Это может варьироваться от легкой социальной изоляции, которая преимущественно связана с застенчивостью, до серьезной социальной изоляции, которая может быть связана с сопутствующим расстройством аутистического спектра.[19]

Женщины с FXS часто проявляют застенчивость, социальную тревогу и социальное избегание или отстраненность.[12] Кроме того, было обнаружено, что премутация у женщин связана с социальной тревожностью.

У людей с FXS наблюдается снижение активации в префронтальных областях мозга.

Душевное здоровье

Синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) обнаруживается у большинства мужчин с FXS и у 30% женщин, что делает его наиболее частым психиатрическим диагнозом у пациентов с FXS.[11][25] У детей с хрупкой X очень короткая продолжительность концентрации внимания, они гиперактивный, и проявляют гиперчувствительность к зрительным, слуховым, тактильным и обонятельный стимулы. Этим детям трудно находиться в больших скоплениях людей из-за громкого шума, и это может привести к истерике из-за гипервозбуждение. Гиперактивность и разрушительное поведение достигают пика в дошкольном возрасте, а затем постепенно снижаются с возрастом, хотя симптомы невнимательности обычно сохраняются на протяжении всей жизни.[25]

Помимо характерных черт социальной фобии, с FXS очень часто связан ряд других тревожных симптомов, которые обычно охватывают ряд психиатрических диагнозов, но не соответствуют ни одному из критериев в полной мере.[25] Дети с FXS избегают легкого прикосновения и могут находить текстуры материалов раздражающими. Переход из одного места в другое может быть затруднительным для детей с FXS. В некоторых случаях для снижения чувствительности ребенка можно использовать поведенческую терапию.[15] Такое поведение, как хлопанье руками и кусание, а также агрессия могут быть выражением беспокойства.

Персеверация это общая коммуникативная и поведенческая характеристика в FXS. Дети с FXS могут повторять определенную обычную деятельность снова и снова. В речи есть тенденция не только повторять одну и ту же фразу, но и постоянно говорить об одном и том же. Беспорядочная речь и разговор с собой обычно видны. Разговор с самим собой включает разговор с самим собой, используя разные тона и тональности.[15] Хотя лишь небольшая часть дел FXS будет соответствовать критериям обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР) у значительного большинства будут симптомы одержимости. Однако, поскольку люди с FXS обычно находят такое поведение приятным, в отличие от людей с ОКР, его чаще называют стереотипным поведением.

Симптомы настроения у людей с FXS редко соответствуют диагностическим критериям серьезного расстройства настроения, поскольку обычно они не продолжительны.[25] Напротив, они обычно временны и связаны со стрессорами и могут включать лабильное (непостоянное) настроение, раздражительность, членовредительство и агрессию.

Лица с синдром хрупкого Х-ассоциированного тремора / атаксии (FXTAS) могут столкнуться с комбинациями слабоумие, настроение, и тревожные расстройства. Самцы с FMR1 Было обнаружено, что премутация и клинические доказательства FXTAS увеличивают частоту возникновения соматизация, обсессивно-компульсивное расстройство, межличностная чувствительность, депрессия, фобическая тревога и психотизм.[27]

Зрение

Офтальмологические проблемы включают: косоглазие. Это требует раннего выявления, чтобы избежать амблиопия. При раннем диагнозе косоглазия обычно требуется хирургическое вмешательство или наложение заплат. Ошибки рефракции у пациентов с FXS также распространены.[17]

Неврология

Лица с FXS подвержены более высокому риску развития припадки, о показателях от 10% до 40%, о которых сообщается в литературе.[28] В более крупных исследуемых группах частота колеблется от 13% до 18%,[12][28] в соответствии с недавним опросом лиц, осуществляющих уход, который показал, что у 14% мужчин и 6% женщин наблюдались судороги.[28] Приступы, как правило, бывают частичный, как правило, нечасты и поддаются лечению лекарствами.

Лица, являющиеся носителями предмутационных аллелей, подвержены риску развития синдром хрупкого Х-ассоциированного тремора / атаксии (FXTAS), прогрессирующее нейродегенеративное заболевание.[13][29] Это наблюдается примерно у половины мужчин-носителей старше 70 лет, в то время как пенетрантность у женщин ниже. Как правило, начало тремор происходит в шестом десятилетии жизни с последующим прогрессированием до атаксия (потеря координации) и постепенное снижение когнитивных функций.[29]

Рабочая память

Начиная с 40 лет, у мужчин с FXS начинают развиваться все более серьезные проблемы при выполнении задач, которые требуют центрального исполнительного органа. рабочая память. Рабочая память включает временное хранение информации «в уме» при обработке той же или другой информации. Фонологическая память (или вербальная рабочая память) ухудшается с возрастом у мужчин, в то время как визуально-пространственная память напрямую не связана с возрастом. У мужчин часто наблюдается нарушение работы фонологической петли. Длина CGG значительно коррелирует с центральной исполнительной и зрительно-пространственной памятью. Однако у премутации длина CGG существенно коррелирует только с центральным исполнительным органом, но не с фонологической памятью или зрительно-пространственной памятью.[30]

Плодородие

Около 20% женщин, являющихся носителями премутации ломкой Х-хромосомы, страдают от связанной с ломкой Х-хромосомой первичной недостаточности яичников (FXPOI), которая определяется как менопауза до 40 лет.[13][29] Количество повторов CGG коррелирует с пенетрантность и возраст начала.[13] тем не мение преждевременная менопауза чаще встречается у носителей премутации, чем у женщин с полной мутацией, а для премутаций с более чем 100 повторами риск FXPOI начинает снижаться.[31] Первичная недостаточность яичников, связанная с ломкой Х-хромосомой (FXPOI), является одним из трех заболеваний, связанных с ломкой Х-хромосомой (FXD), вызванных изменениями в гене FMR1. FXPOI влияет на женщин-носительниц премутации синдрома ломкой Х-хромосомы, который вызывается геном FMR1, когда их яичники не функционируют должным образом. У женщин с FXPOI могут развиться симптомы, подобные менопаузе, но на самом деле это не менопаузальный период. Женщины с FXPOI все еще могут забеременеть в некоторых случаях, потому что их яичники иногда выделяют жизнеспособные яйца.[32]

FMRP это хроматин -связывающий белок, который функционирует в Повреждение ДНК отклик.[33][34] FMRP также занимает сайты на мейотический хромосомы и регулирует динамику механизма реакции на повреждение ДНК во время сперматогенез.[33]

Причины

Расположение FMR1 ген на Х хромосома

Синдром ломкой Х-хромосомы - это генетическое расстройство что происходит в результате мутация из хрупкая X умственная отсталость 1 (FMR1) ген на Х хромосома, чаще всего увеличение количества CGG тринуклеотидные повторы в 5 'непереведенный регион из FMR1.[13][29] Мутация в этом месте встречается у 1 из каждых 2000 самцы и 1 из примерно 259 самки. Заболеваемость этим заболеванием составляет примерно 1 из 3600 мужчин и 1 из 4000–6000 женщин.[35] Хотя это составляет более 98% случаев, FXS также может возникать в результате точечных мутаций, затрагивающих FMR1.[13][29]

У здоровых людей FMR1 Ген содержит 5–44 повтора последовательности CGG, чаще всего 29 или 30 повторов.[13][29][36] Между 45-54 повторами считается «серая зона» с премутацией. аллель обычно считается длиной от 55 до 200 повторов. У людей с синдромом ломкой Х-хромосомы наблюдается полная мутация FMR1 аллель с более чем 200 повторами CGG.[11][36][37] У этих людей с повторной экспансией более 200 наблюдается метилирование расширения повторения CGG и FMR1 промоутер, что приводит к отключению звука FMR1 ген и отсутствие его продукта.

Это метилирование FMR1 в полосе хромосомы Xq27.3, как полагают, приводит к сужению Х-хромосомы, которая в этот момент кажется «хрупкой» под микроскопом - феномен, который дал название синдрому. Одно исследование показало, что молчание FMR1 опосредуется мРНК FMR1. МРНК FMR1 содержит тракт транскрибированных CGG-повторов как часть 5'-нетранслируемой области, которая гибридизуется с комплементарной частью CGG-повтора гена FMR1 с образованием дуплекса РНК · ДНК.[38]

У части людей с умственной отсталостью и симптомами, напоминающими синдром ломкой Х-хромосомы, обнаружены точечные мутации в FMR1. В этом подмножестве отсутствовало расширение повторов CGG в FMR1 традиционно ассоциируется с синдромом ломкой Х-хромосомы.[39]

Наследование

Синдром ломкой Х-хромосомы традиционно считался Х-сцепленный доминантный состояние с переменной выразительностью и, возможно, уменьшенное пенетрантность.[12] Однако из-за генетическое ожидание и X-инактивация у женщин наследование синдрома ломкой Х-хромосомы не следует обычному шаблону доминантного наследования, сцепленного с Х-хромосомой, и некоторые ученые предложили отказаться от обозначения Х-сцепленных расстройств как доминантных или рецессивных.[40] Самки с полными мутациями FMR1 могут иметь более мягкий фенотип, чем самцы, из-за вариабельности X-инактивации.

Перед FMR1 был обнаружен ген, анализ родословных показал наличие бессимптомных носителей мужского пола, причем их внуки страдали этим заболеванием чаще, чем их братья и сестры, что позволяет предположить, что генетическое ожидание происходило.[13] Эта тенденция более частого воздействия на будущие поколения стала известна как Парадокс Шермана после его описания в 1985 г.[13][41] Из-за этого у детей мужского пола часто наблюдаются более выраженные симптомы, чем у их матерей.[42]

Объяснение этого феномена состоит в том, что носители мужского пола передают свою премутацию всем своим дочерям с длиной FMR1 Повторение CGG обычно не увеличивается во время мейоз, деление клеток, необходимое для производства спермы.[13][29] Между прочим, самцы с полной мутацией передают своим дочерям только предварительные мутации.[29] Однако самки с полной мутацией могут передать эту полную мутацию, поэтому теоретически существует 50% вероятность того, что ребенок будет затронут.[29][36] Кроме того, длина повтора CGG часто увеличивается во время мейоза у самок-носителей премутации из-за нестабильности, и поэтому, в зависимости от продолжительности их премутации, они могут передать полную мутацию своим детям, которые затем будут затронуты. Повторить расширение считается следствием смещение прядей либо во время Репликация ДНК или же Ремонт ДНК синтез.[43]

Патофизиология

FMRP встречается по всему телу, но в наибольших концентрациях в мозге и яичках.[11][13] По-видимому, он в первую очередь отвечает за выборочное связывание примерно с 4% мРНК в головном мозге млекопитающих и транспортирует его из ядра клетки в синапсы из нейроны. Было обнаружено, что большинство этих мишеней мРНК расположены в дендриты нейронов и мозговой ткани людей с FXS и мышиными моделями показывает аномальные дендритные шипы, которые необходимы для увеличения контакта с другими нейронами. Последующие нарушения в формировании и функционировании синапсов и развитии нервных цепей приводят к нарушению нейропластичность, неотъемлемая часть памяти и обучения.[11][13][44] Коннектом долгое время считалось, что изменения связаны с сенсорной патофизиологией[45] и совсем недавно был показан ряд изменений схемы, включая структурно увеличенную локальную связность и функционально уменьшенную дальность связи.[46]

Кроме того, FMRP участвует в нескольких сигнальных путях, на которые нацелен ряд препаратов, проходящих клинические испытания. В группа 1 метаботропных рецепторов глутамата (mGluR) путь, который включает mGluR1 и mGluR5, участвует в mGluR-зависимом длительная депрессия (LTD) и долгосрочное потенцирование (LTP), оба из которых являются важными механизмами в обучении.[11][13] Отсутствие FMRP, который подавляет продукцию мРНК и, следовательно, синтез белка, приводит к завышению LTD. FMRP также влияет на дофамин пути в префронтальной коре, что, как полагают, приводит к дефициту внимания, гиперактивности и проблемам импульсного контроля, связанным с FXS.[11][13][25] Подавление ГАМК проводящие пути, которые выполняют тормозную функцию и участвуют в обучении и памяти, могут быть фактором симптомов тревоги, которые обычно наблюдаются при FXS.

Диагностика

Цитогенетический Анализ синдрома ломкой Х-хромосомы был впервые доступен в конце 1970-х годов, когда диагноз синдрома и статус носительства можно было определить путем культивирования клеток в среде с дефицитом фолиевой кислоты и затем оценки «хрупкие сайты «(прерывание окрашивания в области тринуклеотидного повтора) на длинном плече Х-хромосомы.[47] Однако этот метод оказался ненадежным, поскольку хрупкий участок часто обнаруживался менее чем в 40% клеток человека. У мужчин это не было такой большой проблемой, но у женщин-носителей, где хрупкий участок обычно можно было увидеть только в 10% клеток, мутации часто не могли быть визуализированы.

С 1990-х годов больше чувствительный молекулярные методы были использованы для определения статуса носителя.[47] Аномалия ломкой Х-хромосомы теперь определяется непосредственно путем анализа количества повторов CGG с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР) и статус метилирования с использованием Саузерн-блот анализ.[12] Определяя количество повторов CGG на Х-хромосоме, этот метод позволяет более точно оценить риск для носителей премутации с точки зрения их собственного риска развития синдромов, связанных с ломкой Х-хромосомой, а также их риска заражения детей. Поскольку этот метод проверяет только расширение повтора CGG, люди с FXS из-за миссенс-мутации или же удаления с участием FMR1 не будет диагностирован с помощью этого теста, и поэтому необходимо провести секвенирование гена FMR1, если есть клиническое подозрение на FXS.

Пренатальное тестирование с биопсия хориона или же амниоцентез позволяет диагностировать мутацию FMR1, пока плод находится в утробе матери, и представляется надежным.[12]

Ранняя диагностика синдрома ломкой Х-хромосомы или статуса носительства важна для раннего вмешательства у детей или плодов с этим синдромом и для проведения генетического консультирования в отношении потенциального воздействия на будущих детей пары. Большинство родителей замечают задержки в речи и языковых навыках, трудности в социальной и эмоциональной сферах, а также уровни чувствительности в определенных ситуациях со своими детьми.[48]

Управление

Лекарства от основных дефектов FXS не существует.[2] Управление FXS может включать Логопедия, поведенческая терапия, сенсорная интеграция трудотерапия, специальное образование, или индивидуальные планы обучения, и, при необходимости, лечение физических отклонений. Людям с синдромом ломкой Х-хромосомы в семейном анамнезе рекомендуется искать генетическое консультирование чтобы оценить вероятность рождения пострадавших детей и насколько серьезными могут быть нарушения у пораженных потомков.[49]

Медикамент

Современные тенденции в лечении расстройства включают лекарства для лечения на основе симптомов, которые направлены на минимизацию вторичных характеристик, связанных с расстройством. Если человеку поставлен диагноз FXS, важным первым шагом является генетическое консультирование для тестирования членов семьи, подверженных риску переноса полной мутации или премутации. Из-за более высокой распространенности FXS у мальчиков наиболее часто используемые лекарства - это стимуляторы, направленные на гиперактивность, импульсивность и проблемы с вниманием.[12] При коморбидных расстройствах с FXS используются антидепрессанты, такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), для лечения основного беспокойства, обсессивно-компульсивного поведения и расстройств настроения. После антидепрессантов и антипсихотиков, таких как рисперидон и кветиапин используются для лечения высоких показателей самоповреждения, агрессивного и аберрантного поведения в этой популяции (Bailey Jr et al., 2012). Противосудорожные препараты - это еще один набор фармакологических препаратов, используемых для контроля приступов, а также перепадов настроения у 13–18% людей, страдающих от FXS. Лекарства, нацеленные на mGluR5 (метаботропные рецепторы глутамата), которые связаны с синаптической пластичностью, особенно полезны при целевых симптомах FXS.[12] Литий в настоящее время также используется в клинических испытаниях на людях, демонстрируя значительные улучшения поведенческих функций, адаптивного поведения и вербальной памяти. В нескольких исследованиях предлагалось использовать фолиевую кислоту, но необходимы дополнительные исследования из-за низкого качества этих доказательств.[50] Наряду с фармакологическим лечением, факторы окружающей среды, такие как домашняя среда и родительские способности, а также поведенческие вмешательства, такие как логопедия, сенсорная интеграция и т. Д., Вместе способствуют адаптивному функционированию людей с FXS.[49] Хотя метформин может снижать массу тела у людей с синдромом ломкой Х-хромосомы, неясно, улучшает ли он неврологические или психиатрические симптомы.[51]

Текущее фармакологическое лечение сосредоточено на управлении проблемным поведением и психиатрическими симптомами, связанными с FXS. Однако, поскольку в этой конкретной популяции было проведено очень мало исследований, доказательства в поддержку использования этих лекарств у людей с FXS скудны.[52]

СДВГ, который поражает большинство мальчиков и 30% девочек с FXS, часто лечится с помощью стимуляторы.[11] Однако использование стимуляторов в популяции хрупкой Х связано с более высокой частотой побочных эффектов, включая повышенную тревожность, раздражительность и лабильность настроения.[25] Беспокойство, а также симптомы настроения и обсессивно-компульсивные симптомы можно лечить с помощью СИОЗС, хотя они также могут усугубить гиперактивность и вызвать расторможенное поведение.[12][25] Атипичные нейролептики может использоваться для стабилизации настроения и контроля агрессии, особенно у людей с коморбидными РАС. Однако требуется мониторинг метаболических побочных эффектов, включая увеличение веса и диабет, а также двигательные расстройства, связанные с экстрапирамидные побочные эффекты Такие как поздняя дискинезия. Людям с сопутствующим судорожным расстройством может потребоваться лечение противосудорожные препараты.

Прогноз

Обзор 2013 года показал, что ожидаемая продолжительность жизни для FXS была на 12 лет ниже, чем у населения в целом, и что причины смерти были аналогичны тем, которые были обнаружены для населения в целом.[53]

Исследование

Синдром ломкой Х-хромосомы является наиболее "транслируемым" изучаемым расстройством психического развития человека. Следовательно, исследования этиологии FXS послужили поводом для многих попыток открытия лекарств.[54] Повышенное понимание молекулярных механизмов заболевания при FXS привело к разработке методов лечения, направленных на пораженные пути. Данные, полученные на моделях мышей, показывают, что mGluR5 антагонисты (блокаторы) могут спасти дендритные аномалии позвоночника и судороги, а также когнитивные и поведенческие проблемы и могут оказаться многообещающими при лечении FXS.[11][55][56] Два новых препарата AFQ-056 (мавоглурант ) и дипраглюрант, а также перепрофилированный препарат фенобам в настоящее время проходят испытания на людях для лечения FXS.[11][57] Есть также ранние доказательства эффективности арбаклофен, ГАМКB агонист, в улучшении социальной изоляции у людей с FXS и ASD.[11][19]

Кроме того, модели мышей свидетельствуют о том, что миноциклин, антибиотик, используемый для лечения угревая сыпь, спасает аномалии дендритов. Открытое испытание на людях показало многообещающие результаты, хотя в настоящее время нет никаких доказательств контролируемые испытания для поддержки его использования.[11]

Первая полная последовательность ДНК расширения повтора у человека с полной мутацией была создана учеными в 2012 году с использованием SMRT-секвенирование.[58]

История

В 1943 году британский невролог Джеймс Пёрдон Мартин и британский генетик Джулия Белл описал родословную Х-связанной психической инвалидности, не принимая во внимание макроорхизм (большие яички).[59] В 1969 году Герберт Лабс впервые обнаружил необычную «маркерную Х-хромосому», связанную с умственной отсталостью.[60] В 1970 году Фредерик Хехт ввел термин «хрупкое место». А в 1985 году Феликс Ф. де ла Крус подробно описал физические, психологические и цитогенетические характеристики пострадавших в дополнение к перспективам лечения.[61] Продолжение адвокатской деятельности позже принесло ему честь благодаря Исследовательский фонд FRAXA в декабре 1998 г.[62]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п «синдром ломкой Х-хромосомы». Домашний справочник по генетике. Апрель 2012 г. В архиве из оригинала 9 октября 2016 г.. Получено 7 октября 2016.
  2. ^ а б c d е ж "Факты о синдроме ломкой Х-хромосомы". Национальный центр врожденных дефектов и пороков развития Home CDC. 2 февраля 2017. В архиве с оригинала 10 мая 2017 г.. Получено 10 мая 2017.
  3. ^ Распа М., Уилер А.С., Райли С. (июнь 2017 г.). "Обзор литературы общественного здравоохранения о синдроме ломкой Х-хромосомы". Педиатрия. 139 (Приложение 3): S153 – S171. Дои:10.1542 / пед.2016-1159C. ЧВК  5621610. PMID  28814537.
  4. ^ «Данные и статистика Синдром ломкой Х-хромосомы (FXS)». Центры по контролю и профилактике заболеваний. 2018-08-09. Получено 2018-11-05.
  5. ^ а б «Технические стандарты и рекомендации для ломкого X». www.acmg.net. 2006. В архиве из оригинала 12 октября 2016 г.. Получено 10 мая 2017.
  6. ^ «Каковы методы лечения синдрома ломкой Х-хромосомы?». www.nichd.nih.gov. В архиве из оригинала от 21.11.2016. Получено 2016-11-21.
  7. ^ «Лечебные процедуры». NICHD. В архиве из оригинала 5 мая 2017 г.. Получено 10 мая 2017.
  8. ^ «Медикаментозное лечение». NICHD. В архиве из оригинала 5 мая 2017 г.. Получено 10 мая 2017.
  9. ^ «Данные и статистика Синдром ломкой Х-хромосомы (FXS)». Центры по контролю и профилактике заболеваний. 2018-08-09. Получено 2018-09-30.
  10. ^ а б «Каковы симптомы синдрома ломкой Х-хромосомы?». www.nichd.nih.gov. В архиве из оригинала от 21.11.2016. Получено 2016-11-21.
  11. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п McLennan Y, Polussa J, Tassone F, Hagerman R (май 2011 г.). «Синдром ломкой Х». Текущая геномика. 12 (3): 216–24. Дои:10.2174/138920211795677886. ЧВК  3137006. PMID  22043169.
  12. ^ а б c d е ж грамм час я j k Гарбер КБ, Высоцак Дж, Уоррен СТ (июнь 2008 г.). «Синдром ломкой Х-хромосомы». Европейский журнал генетики человека. 16 (6): 666–72. Дои:10.1038 / ejhg.2008.61. ЧВК  4369150. PMID  18398441.
  13. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п Санторо М.Р., Брей С.М., Уоррен С.Т. (2012). «Молекулярные механизмы синдрома ломкой Х-хромосомы: 20-летняя перспектива». Ежегодный обзор патологии. 7: 219–45. Дои:10.1146 / annurev-pathol-011811-132457. PMID  22017584.
  14. ^ Джордан, Джозеф А. Регези, Джеймс Дж. Скибба, Ричард К.К. (2008). «15». Патология полости рта: клинико-патологические корреляции (5-е изд.). Сент-Луис, Миссури: Saunders / Elsevier. ISBN  978-1-4160-4570-0. Раздел по синдрому ломкой Х-хромосомы[страница нужна ]
  15. ^ а б c Гольдштейн, Сэм; Рейнольдс, Сесил Р. (1999). Справочник по неврологическим и генетическим расстройствам у детей. Нью-Йорк: Guilford Press. ISBN  978-1-57230-448-2.[страница нужна ]
  16. ^ а б Холл СС, Бернс Д.Д., Лайтбоди А.А., Рейсс А.Л. (август 2008 г.). «Продольные изменения интеллектуального развития у детей с синдромом ломкой Х-хромосомы». Журнал аномальной детской психологии. 36 (6): 927–39. Дои:10.1007 / s10802-008-9223-у. ЧВК  4820329. PMID  18347972.
  17. ^ а б c Хагерман, Рэнди Дж. И Пол Дж. Хагерман. Синдром ломкой Х-хромосомы: диагностика, лечение и исследования. 3, иллюстрированное изд. Балтимор, Мэриленд: JHU P, 2002.[страница нужна ]
  18. ^ а б Аббедуто, Леонард; Хагерман, Рэнди Дженссен (1997). «Язык и общение при синдроме ломкой Х-хромосомы». Обзоры исследований в области умственной отсталости и пороков развития. 3 (4): 313–322. Дои:10.1002 / (SICI) 1098-2779 (1997) 3: 4 <313 :: AID-MRDD6> 3.0.CO; 2-O. ISSN  1098-2779.
  19. ^ а б c d е ж грамм Будимирович ДБ, Кауфманн В.Е. (2011). «Что мы можем узнать об аутизме, изучая синдром ломкой Х-хромосомы?». Развитие нейробиологии. 33 (5): 379–94. Дои:10.1159/000330213. ЧВК  3254037. PMID  21893949.
  20. ^ Пьетропаоло С., Гийемино А, Мартин Б., Д'Амато ФР, Crusio WE (Февраль 2011 г.). «Модуляция генетического фона основных и различных симптомов аутизма у мышей с нокаутом Fmr1». PLOS ONE. 6 (2): e17073. Bibcode:2011PLoSO ... 617073P. Дои:10.1371 / journal.pone.0017073. ЧВК  3043074. PMID  21364941.
  21. ^ Бернарде М., Crusio WE (сентябрь 2006 г.). «Мыши Fmr1 KO как возможная модель аутичных особенностей». Журнал ScienceWorld. 6: 1164–76. Дои:10.1100 / tsw.2006.220. ЧВК  5917219. PMID  16998604.
  22. ^ Mineur YS, Huynh LX, Crusio WE (март 2006 г.). «Нарушения социального поведения у мутантных мышей Fmr1». Поведенческие исследования мозга. 168 (1): 172–5. Дои:10.1016 / j.bbr.2005.11.004. PMID  16343653. S2CID  45731129.
  23. ^ Спенсер С.М., Алексеенко О., Гамильтон С.М., Томас А.М., Серышева Е., Юва-Пейлор Л.А., Пейлор Р. (февраль 2011 г.). «Изменение поведенческих фенотипов у мышей Fmr1KO: различия генетического фона выявляют реакции, подобные аутизму». Исследование аутизма. 4 (1): 40–56. Дои:10.1002 / aur.168. ЧВК  3059810. PMID  21268289.
  24. ^ Спенсер К.М., Грэм Д.Ф., Юва-Пейлор Л.А., Нельсон Д.Л., Пейлор Р. (июнь 2008 г.). «Социальное поведение мышей с нокаутом Fmr1, несущих человеческий трансген FMR1». Поведенческая неврология. 122 (3): 710–5. Дои:10.1037/0735-7044.122.3.710. PMID  18513141.
  25. ^ а б c d е ж грамм час я Tranfaglia MR (2011). «Психиатрические проявления синдрома ломкой Х: эволюция диагностики и лечения психических заболеваний, сопутствующих синдрому ломкой Х». Развитие нейробиологии. 33 (5): 337–48. Дои:10.1159/000329421. PMID  21893938. S2CID  207554509.
  26. ^ Холсен Л.М., Далтон К.М., Джонстон Т., Дэвидсон Р.Дж. (ноябрь 2008 г.). «Дисфункция префронтальной социальной когнитивной сети, лежащая в основе кодирования лица и социальной тревожности при синдроме ломкой Х-хромосомы». NeuroImage. 43 (3): 592–604. Дои:10.1016 / j.neuroimage.2008.08.009. ЧВК  2598775. PMID  18778781.
  27. ^ Буржуа Дж. А., Когсуэлл Дж. Б., Хессл Д., Чжан Л., Оно М. Ю., Тассоне Ф. и др. (2007). «Когнитивные, тревожные и эмоциональные расстройства при синдроме хрупкого X-ассоциированного тремора / атаксии». Психиатрия больницы общего профиля. 29 (4): 349–56. Дои:10.1016 / j.genhosppsych.2007.03.003. ЧВК  3991490. PMID  17591512.
  28. ^ а б c Берри-Кравис Е., Распа М., Логгин-Хестер Л., Епископ Е., Холидей Д., Бейли Д. Б. (ноябрь 2010 г.). «Судороги при синдроме ломкой Х-хромосомы: характеристика и коморбидные диагнозы». Американский журнал по интеллектуальным нарушениям и нарушениям развития. 115 (6): 461–72. Дои:10.1352/1944-7558-115.6.461. PMID  20945999.
  29. ^ а б c d е ж грамм час я Пепра Э (март 2012 г.). «Синдром ломкой Х-хромосомы: распространение повторов FMR1 CGG среди населения мира». Анналы генетики человека. 76 (2): 178–91. Дои:10.1111 / j.1469-1809.2011.00694.x. ЧВК  3288311. PMID  22188182.
  30. ^ Корниш К.М., Коган С.С., Ли Л., Терк Дж., Жакмонт С., Хагерман Р.Дж. (апрель 2009 г.). «Изменения продолжительности жизни в рабочей памяти у самцов с хрупкой X-премутацией». Мозг и познание. 69 (3): 551–8. Дои:10.1016 / j.bandc.2008.11.006. ЧВК  4158922. PMID  19114290.
  31. ^ Биби Г., Мальков М., Юваль Ю., Ричес А., Бен-Йосеф Д., Альмог Б. и др. (Август 2010 г.). «Влияние количества повторов CGG на ответ яичников среди носителей хрупкой Х-премутации, подвергающихся преимплантационной генетической диагностике». Фертильность и бесплодие. 94 (3): 869–74. Дои:10.1016 / j.fertnstert.2009.04.047. PMID  19481741.
  32. ^ Sherman SL, Curnow EC, Easley CA, Jin P, Hukema RK, Tejada MI, et al. (2014). «Использование модельных систем для понимания этиологии первичной недостаточности яичников, связанной с ломкой Х-хромосомой (FXPOI)». Журнал нарушений нервного развития. 6 (1): 26. Дои:10.1186/1866-1955-6-26. ЧВК  4139715. PMID  25147583.
  33. ^ а б Алпатов Р., Леш Б.Дж., Накамото-Киношита М., Бланко А., Чен С., Штютцер А. и др. (Май 2014 г.). "A chromatin-dependent role of the fragile X mental retardation protein FMRP in the DNA damage response". Клетка. 157 (4): 869–81. Дои:10.1016/j.cell.2014.03.040. PMC  4038154. PMID  24813610.
  34. ^ Dockendorff TC, Labrador M (January 2019). "The Fragile X Protein and Genome Function". Молекулярная нейробиология. 56 (1): 711–721. Дои:10.1007/s12035-018-1122-9. PMID  29796988. S2CID  44159474.
  35. ^ "Monogenic diseases". Human Genomics in Global Health. Всемирная организация здоровья.
  36. ^ а б c Maddalena A, Richards CS, McGinniss MJ, Brothman A, Desnick RJ, Grier RE, et al. (2001). "Technical standards and guidelines for fragile X: the first of a series of disease-specific supplements to the Standards and Guidelines for Clinical Genetics Laboratories of the American College of Medical Genetics. Quality Assurance Subcommittee of the Laboratory Practice Committee". Genetics in Medicine. 3 (3): 200–5. Дои:10.1097/00125817-200105000-00010. PMC  3110344. PMID  11388762.
  37. ^ Nolin SL, Brown WT, Glicksman A, Houck GE, Gargano AD, Sullivan A, et al. (February 2003). "Expansion of the fragile X CGG repeat in females with premutation or intermediate alleles". American Journal of Human Genetics. 72 (2): 454–64. Дои:10.1086/367713. PMC  379237. PMID  12529854.
  38. ^ Colak D, Zaninovic N, Cohen MS, Rosenwaks Z, Yang WY, Gerhardt J, et al. (February 2014). "Promoter-bound trinucleotide repeat mRNA drives epigenetic silencing in fragile X syndrome". Science. 343 (6174): 1002–5. Bibcode:2014Sci...343.1002C. Дои:10.1126/science.1245831. PMC  4357282. PMID  24578575.
  39. ^ Sitzmann AF, Hagelstrom RT, Tassone F, Hagerman RJ, Butler MG (January 2018). "Rare FMR1 gene mutations causing fragile X syndrome: A review". American Journal of Medical Genetics. Part A. 176 (1): 11–18. Дои:10.1002/ajmg.a.38504. PMC  6697153. PMID  29178241.
  40. ^ Dobyns WB, Filauro A, Tomson BN, Chan AS, Ho AW, Ting NT, et al. (August 2004). "Inheritance of most X-linked traits is not dominant or recessive, just X-linked". American Journal of Medical Genetics. Part A. 129A (2): 136–43. Дои:10.1002/ajmg.a.30123. PMID  15316978.
  41. ^ Sherman SL, Jacobs PA, Morton NE, Froster-Iskenius U, Howard-Peebles PN, Nielsen KB, et al. (1985). "Further segregation analysis of the fragile X syndrome with special reference to transmitting males". Human Genetics. 69 (4): 289–99. Дои:10.1007/BF00291644. PMID  3838733. S2CID  23299935.
  42. ^ Marco EJ, Skuse DH (December 2006). "Autism-lessons from the X chromosome". Social Cognitive and Affective Neuroscience. 1 (3): 183–93. Дои:10.1093/scan/nsl028. PMC  2555419. PMID  18985105.
  43. ^ Usdin K, House NC, Freudenreich CH (2015). "Repeat instability during DNA repair: Insights from model systems". Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology. 50 (2): 142–67. Дои:10.3109/10409238.2014.999192. PMC  4454471. PMID  25608779.
  44. ^ Bassell GJ, Warren ST (October 2008). "Fragile X syndrome: loss of local mRNA regulation alters synaptic development and function". Neuron. 60 (2): 201–14. Дои:10.1016/j.neuron.2008.10.004. PMC  3691995. PMID  18957214.
  45. ^ Bureau I, Shepherd GM, Svoboda K (May 2008). "Circuit and plasticity defects in the developing somatosensory cortex of FMR1 knock-out mice". The Journal of Neuroscience. 28 (20): 5178–88. Дои:10.1523/JNEUROSCI.1076-08.2008. PMC  2696604. PMID  18480274.
  46. ^ Haberl MG, Zerbi V, Veltien A, Ginger M, Heerschap A, Frick A (November 2015). "Structural-functional connectivity deficits of neocortical circuits in the Fmr1 (-/y) mouse model of autism". Достижения науки. 1 (10): e1500775. Bibcode:2015SciA....1E0775H. Дои:10.1126/sciadv.1500775. PMC  4681325. PMID  26702437.
  47. ^ а б Hogan AJ (June 2012). "Visualizing carrier status: fragile X syndrome and genetic diagnosis since the 1940s". Стараться. 36 (2): 77–84. Дои:10.1016/j.endeavour.2011.12.002. PMID  22257912.
  48. ^ "How do health care providers diagnose Fragile X syndrome?". www.nichd.nih.gov. В архиве from the original on 2016-11-21. Получено 2016-11-21.
  49. ^ а б Hagerman RJ, Berry-Kravis E, Kaufmann WE, Ono MY, Tartaglia N, Lachiewicz A, et al. (January 2009). "Advances in the treatment of fragile X syndrome". Педиатрия. 123 (1): 378–90. Дои:10.1542/peds.2008-0317. PMC  2888470. PMID  19117905.
  50. ^ Rueda JR, Ballesteros J, Guillen V, Tejada MI, Solà I (May 2011). "Folic acid for fragile X syndrome". Кокрановская база данных систематических обзоров (5): CD008476. Дои:10.1002/14651858.CD008476.pub2. PMID  21563169.
  51. ^ Gantois I, Popic J, Khoutorsky A, Sonenberg N (January 2019). "Metformin for Treatment of Fragile X Syndrome and Other Neurological Disorders". Annual Review of Medicine. 70: 167–181. Дои:10.1146/annurev-med-081117-041238. PMID  30365357.
  52. ^ Rueda JR, Ballesteros J, Tejada MI (October 2009). "Systematic review of pharmacological treatments in fragile X syndrome". BMC Neurology. 9: 53. Дои:10.1186/1471-2377-9-53. PMC  2770029. PMID  19822023.
  53. ^ Coppus AM (2013-08-01). "People with intellectual disability: what do we know about adulthood and life expectancy?". Developmental Disabilities Research Reviews. 18 (1): 6–16. Дои:10.1002/ddrr.1123. PMID  23949824.
  54. ^ Duy PQ, Budimirovic DB (January 2017). "Fragile X Syndrome: Lessons Learned from the Most Translated Neurodevelopmental Disorder in Clinical Trials". Translational Neuroscience. 8 (1): 7–8. Дои:10.1515/tnsci-2017-0002. PMC  5382936. PMID  28400977.
  55. ^ Dölen G, Osterweil E, Rao BS, Smith GB, Auerbach BD, Chattarji S, Bear MF (December 2007). "Correction of fragile X syndrome in mice". Neuron. 56 (6): 955–62. Дои:10.1016/j.neuron.2007.12.001. PMC  2199268. PMID  18093519.
  56. ^ Dölen G, Carpenter RL, Ocain TD, Bear MF (July 2010). "Mechanism-based approaches to treating fragile X". Pharmacology & Therapeutics. 127 (1): 78–93. Дои:10.1016/j.pharmthera.2010.02.008. PMID  20303363.
  57. ^ Cole P (2012). "Mavoglurant". Drugs of the Future. 37 (1): 7–12. Дои:10.1358/dof.2012.037.01.1772147.
  58. ^ Loomis EW, Eid JS, Peluso P, Yin J, Hickey L, Rank D, et al. (January 2013). "Sequencing the unsequenceable: expanded CGG-repeat alleles of the fragile X gene". Геномные исследования. 23 (1): 121–8. Дои:10.1101/gr.141705.112. PMC  3530672. PMID  23064752.
  59. ^ Martin JP, Bell J (July 1943). "A Pedigree of Mental Defect Showing Sex-Linkage". Journal of Neurology and Psychiatry. 6 (3–4): 154–7. Дои:10.1136/jnnp.6.3-4.154. PMC  1090429. PMID  21611430.
  60. ^ Lubs HA (May 1969). "A marker X chromosome". American Journal of Human Genetics. 21 (3): 231–44. PMC  1706424. PMID  5794013.
  61. ^ de la Cruz, Felix F. (1985). "Fragile X Syndrome". American Journal of Mental Deficiency. 90 (2): 119–23. PMID  3901755.
  62. ^ "FRAXA Member Update (three issues: Spring 1999, Summer 1999, Fall 1999)" (PDF) (newsletter). Ньюберипорт, Массачусетс: FRAXA Research Foundation. В архиве (PDF) from the original on 2010-12-15. Получено 2017-12-14.

внешняя ссылка

Классификация
Внешние ресурсы