Дефицит орнитин-транскарбамилазы - Ornithine transcarbamylase deficiency

Дефицит орнитин-транскарбамилазы
Другие именаБезрецептурный дефицит
Цикл мочевины.svg
В цикл мочевины. Фермент OTC, заметный в центре митохондрий, у пациентов с этим заболеванием недостаточен.
СпециальностьМедицинская генетика, метаболический синдром, педиатрия  Отредактируйте это в Викиданных
Дифференциальная диагностикаОротовая ацидурия; другие нарушения цикла мочевины
УходНизкобелковая диета; диализ; пересадка печени
МедикаментБензоат натрия
ПрогнозВ тяжелых случаях смерть может наступить в течение одной недели после рождения. В легких случаях диагноз не может быть поставлен до среднего возраста.[1]
ЧастотаОт 1: 60 000 до 1: 72 000

Дефицит орнитин-транскарбамилазы самый распространенный нарушение цикла мочевины в людях. Это наследственное заболевание, вызывающее токсические уровни аммиак накапливаться в крови.[2]

Орнитин-транскарбамилаза, неисправный фермент при этом заболевании последний фермент проксимальной части цикл мочевины. Он отвечает за преобразование карбамоилфосфат и орнитин в цитруллин. Дефицит ОТС передается по наследству Х-сцепленный рецессивный Таким образом, мужчины страдают чаще, чем женщины.

У серьезно пораженных людей концентрация аммиака быстро увеличиваются, вызывая атаксия, летаргия, и смерть без быстрого вмешательства. Дефицит безрецептурного препарата диагностируется с использованием комбинации клинических данных и биохимических тестов, тогда как подтверждение часто делается с использованием методов молекулярной генетики.

После постановки диагноза цель лечения - избежать приступов, которые могут вызвать повышение концентрации аммиака. Наиболее распространенное лечение сочетает в себе диету с низким содержанием белка и веществами, поглощающими азот. Пересадка печени считается лечебным средством от этого заболевания. Экспериментальные испытания генная терапия использование аденовирусных векторов привело к смерти одного участника, Джесси Гелсингер, и изначально были прекращены.

Признаки и симптомы

Дефицит безрецептурного отпуска может проявиться в любом возрасте. Дефицит безрецептурного препарата с ранним началом чаще всего встречается у мужчин. В более зрелом возрасте болезнь может проявляться как у мужчин, так и у женщин.[нужна цитата ]

В классическом представлении младенец мужского пола сначала выглядит хорошо, но ко второму дню жизни становится раздражительным, вялым и перестает питаться. У младенцев может плохо контролироваться температура тела и частота дыхания, и они могут испытывать припадки.[2] Без экстренного вмешательства метаболический энцефалопатия развивается; это может прогрессировать до кома и смерть в течение первой недели жизни.[1] Высокий уровень аммиака вызывает преимущественно повреждение мозга, что приводит к разрушительным последствиям.[3]

Более поздние формы безрецептурного дефицита могут иметь различные проявления. Хотя формы заболевания с поздним началом часто считаются более легкими, чем классические инфантильные проявления, любой пораженный человек подвержен риску эпизода гипераммониемии, который все еще может быть опасным для жизни при наличии соответствующих стрессорных факторов.[4] У этих пациентов часто возникают головные боли, тошнота, рвота, делирий, беспорядочное поведение или судороги.[2] Подробный диетический анамнез пострадавшего человека с недиагностированным дефицитом безрецептурных препаратов часто раскрывает историю отказа от белка.[4]

Прогноз для пациента с тяжелым дефицитом безрецептурных препаратов хорошо коррелирует с продолжительностью периода гипераммониемии, а не со степенью гипераммонемии или наличием других симптомов, таких как судороги.[4] Даже у пациентов с поздними формами заболевания их общая клиническая картина зависит от степени перенесенной гипераммониемии, даже если она осталась нераспознанной.[3]

Генетика

Дефицит ОТС передается по Х-сцепленному рецессивному типу

Дефицит безрецептурного отпуска вызван мутациями в Внебиржевой ген, расположенный на Х хромосома.[5] Внебиржевой коды для митохондриальный фермент орнитин-транскарбамилаза, который выражается только в печени. Функциональный фермент состоит из трех идентичных субъединиц.[6] OTC - это последний фермент в проксимальной части цикла мочевины, который состоит из реакций, протекающих в митохондриях. В субстраты реакции, катализируемой орнитинтранскарбамилазой, составляют орнитин и карбамоилфосфат, в то время как продукт цитруллин.[3]

Не существует распространенных мутаций, вызывающих заболевание, однако 10–15% мутаций, вызывающих заболевание, являются делециями.[5] Он унаследован в Х-сцепленный рецессивный Таким образом, мужчины страдают чаще, чем женщины. Самки, несущие дефектную копию гена, могут быть серьезно поражены или протекать бессимптомно, в значительной степени в зависимости от случайного характера заболевания. X-инактивация.[5] Существует некоторая степень корреляции генотип-фенотип с дефицитом ОТС, но это зависит от ряда ситуаций. Лица с более легкими мутациями, часто связанными с поздним началом заболевания, могут по-прежнему иметь тяжелое заболевание при наличии достаточного метаболического стресса. У женщин установить корреляцию труднее, поскольку на остаточную активность ОТС в печени влияет не только природа мутации, но и случайный характер инактивации Х-хромосомы.[4] Дефицит безрецептурного отпуска считается наиболее распространенным нарушение цикла мочевины.[4] Точную заболеваемость трудно подсчитать из-за различных клинических проявлений более поздних форм заболевания. Ранние оценки заболеваемости составляли 1:14 000 живорождений, однако более поздние исследования снизили эти оценки примерно до 1:60 000 - 1: 72 000.[4]

Диагностика

У людей с выраженной гипераммониемией нарушение цикла мочевины обычно занимает первое место в списке возможных причин. В то время как непосредственное внимание уделяется снижению концентрации аммиака у пациента, ключевым моментом также является определение конкретной причины повышения уровня аммиака.[нужна цитата ]

Диагностическое тестирование на отсутствие безрецептурных препаратов или любого человека с гипераммониемией включает анализ аминокислот в плазме и моче, анализ органических кислот в моче (для выявления наличия или отсутствия оротовая кислота, а также исключить органическая ацидемия ) и ацилкарнитины плазмы (будет нормальным при дефиците безрецептурных препаратов, но может определить некоторые другие причины гипераммониемии). У человека с нелеченым дефицитом безрецептурных препаратов будет наблюдаться снижение цитруллин и аргинин концентрации (поскольку ферментный блок расположен ближе к этим промежуточным соединениям) и повышенный уровень оротовой кислоты. Повышенная концентрация оротовой кислоты является результатом накопления карбамоилфосфат. Этот биохимический фенотип (повышенный уровень аммиака, низкий уровень цитруллина и повышенное содержание оротовой кислоты) является классическим для безрецептурного дефицита, но его также можно увидеть в неонатальных проявлениях дефицит орнитинаминотрансферазы.[1] Только сильно пораженные мужчины постоянно демонстрируют этот классический биохимический фенотип.

Гетерозиготных самок бывает сложно диагностировать. С появлением методов секвенирования предпочтение отдается молекулярному тестированию, особенно когда известны мутации, вызывающие заболевание в семействе.[5] Исторически гетерозиготные женщины часто диагностировались с помощью аллопуринол испытание. У женщин со сниженной ферментативной активностью пероральная доза аллопуринола метаболизируется до оксипуринолрибонуклеотида, который блокирует пиримидин биосинтетический путь. Когда этот индуцированный ферментативный блок сочетается со сниженной физиологической активностью фермента, как это наблюдается у гетерозигот, повышение оротовой кислоты можно использовать для дифференциации гетерозигот от здоровых людей. Этот тест не был универсально эффективным, поскольку в нем были ложноотрицательный и ложный положительный результат полученные результаты.[3]

Орнитин-транскарбамилаза экспрессируется только в печени, поэтому для подтверждения диагноза необходима биопсия печени. До того, как молекулярно-генетическое тестирование стало общедоступным, это был один из немногих методов подтверждения предполагаемого диагноза. В случаях, когда пренатальная диагностика была запрошена биопсия печени плода, чтобы подтвердить, был ли поражен плод.[1] Современные молекулярные методы устранили эту необходимость, и в настоящее время секвенирование генов является предпочтительным методом диагностики у бессимптомных членов семьи после подтверждения диагноза. пробанд.[4][5]

Уход

Целью лечения лиц с дефицитом безрецептурных препаратов является предотвращение гипераммониемии. Этого можно достичь с помощью строго контролируемой диеты с низким содержанием белка, а также профилактического лечения с помощью агентов, поглощающих азот, таких как бензоат натрия. Цель состоит в том, чтобы свести к минимуму потребление азота, позволяя выводить отработанный азот альтернативными путями.[5] Аргинин обычно также добавляется с целью улучшить общую функцию цикла мочевины.[5] При возникновении эпизода гипераммониемии цель лечения - как можно скорее снизить уровень аммиака у человека. В крайних случаях это может включать гемодиализ.[1]

Генная терапия рассматривались как возможность лечебного лечения дефицита безрецептурных препаратов, и клинические испытания проходили в Пенсильванский университет в конце 1990-х гг. Они были остановлены после смерти Джесси Гелсингер, молодой человек, принимающий участие в испытании фазы I, используя аденовирус вектор.[7] Экспериментальные испытания возобновились в 2016 году с использованием другого вектора и продолжаются.[8]

В настоящее время единственный вариант лечения дефицита безрецептурных препаратов - это пересадка печени, восстанавливающий нормальную активность ферментов.[9] Обзор 51 пациента с дефицитом безрецептурных препаратов, перенесших трансплантацию печени, в 2005 году оценил 5-летнюю выживаемость более 90%.[9] В тяжелых случаях безрецептурного дефицита трансплантация печени обычно проводится к 6-месячному возрасту.[4]

Прогноз

Ретроспективное исследование 74 случаев неонатального начала 1999 г. показало, что 32 (43%) пациента умерли во время первого эпизода гипераммонемии. Из выживших менее 20% дожили до 14 лет. Лишь немногим из этих пациентов сделали трансплантацию печени.[10]

Даже при надлежащем выявлении и лечении у большинства пациентов, поступивших в неонатальный период, наблюдаются тяжелые неврологические и интеллектуальные нарушения. Трансплантация печени не может вылечить повреждение мозга, которое уже произошло, но она предотвратит будущие эпизоды гипераммонемии и предотвратит дальнейшее повреждение.[1]

В популярной культуре

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж Призрак, Дж. Э. (2001). «Дефицит орнитинкарбамоилтрансферазы». Архив детских болезней. 84 (1): 84–88. Дои:10.1136 / adc.84.1.84. ЧВК  1718609. PMID  11124797.
  2. ^ а б c «Орнитинг дефицита транскарбамилазы». Национальная медицинская библиотека США. 22 мая 2018. Получено 25 мая 2018.
  3. ^ а б c d Уокер, В. (2009). «Токсичность аммиака и ее профилактика при наследственных дефектах цикла мочевины». Диабет, ожирение и метаболизм. 11 (9): 823–835. Дои:10.1111 / j.1463-1326.2009.01054.x. PMID  19531057.
  4. ^ а б c d е ж грамм час Lichter-Konecki, U .; Caldovic, L .; Morizono, H .; Симпсон, К .; Pagon, R.A .; Adam, M. P .; Bird, T. D .; Dolan, C.R .; Fong, C.T .; Стивенс К. (1993). «Дефицит орнитин-транскарбамилазы». PMID  24006547. Цитировать журнал требует | журнал = (помощь)
  5. ^ а б c d е ж грамм «# 311250 - Дефицит орнитин-транскарбамилазы, гипераммонемия, вызванная». Университет Джона Хопкинса. Получено 2014-01-01.
  6. ^ «МРНК орнитинтранскарбамилазы человека (ОТС), полная кодирующая последовательность». Национальная медицинская библиотека США.
  7. ^ Deakin, C.T .; Александр, И. Э .; Керридж, И. (2009). «Принятие риска в клинических исследованиях: становится ли область генной терапии слишком безрисковой?». Молекулярная терапия. 17 (11): 1842–1848. Дои:10.1038 / мт.2009.223. ЧВК  2835028. PMID  19773741.
  8. ^ «Исследование безопасности и подбора дозы DTX301 (scAAV8OTC) у взрослых с поздним началом безрецептурного дефицита - Просмотр полного текста - ClinicalTrials.gov». Clinicaltrials.gov. Получено 2020-08-07.
  9. ^ а б Morioka, D .; Kasahara, M .; Takada, Y .; Shirouzu, Y .; Taira, K .; Sakamoto, S .; Урюхара, К .; Egawa, H .; Shimada, H .; Танака, К. (2005). «Текущая роль трансплантации печени в лечении нарушений цикла мочевины: обзор всемирной английской литературы и 13 случаев в Университете Киото». Трансплантация печени. 11 (11): 1332–1342. Дои:10.1002 / lt.20587. PMID  16237708.
  10. ^ Maestri, N.E .; Clissold, D .; Брусилов, С. В. (1999-03-01). «Дефицит орнитин-транскарбамилазы в неонатальном периоде: ретроспективный анализ». Журнал педиатрии. 134 (3): 268–272. Дои:10.1016 / с0022-3476 (99) 70448-8. ISSN  0022-3476. PMID  10064660.

внешняя ссылка

Классификация
Внешние ресурсы

http://www.otcdeficiency.com