Болезнь мочи кленовым сиропом - Википедия - Maple syrup urine disease

Заболевание мочи кленовым сиропом
Другие именаКетоацидурия с разветвленной цепью
L-изолейцин-skeletal.svg
Изолейцин (на фото выше), лейцин, и валин представляют собой аминокислоты с разветвленной цепью, которые накапливаются в MSUD.
СпециальностьМедицинская генетика

Заболевание мочи кленовым сиропом (МГУД) является аутосомный рецессивный[1] нарушение обмена веществ влияющий аминокислоты с разветвленной цепью. Это один из видов органическая ацидемия.[2] Состояние получило свое название из-за характерного сладкого запаха мочи пораженных младенцев, особенно до постановки диагноза и во время острого заболевания.[3]

Классификация

Заболевания мочи, вызванные кленовым сиропом, можно классифицировать по типу признаков и симптомов или по генетической причине. Наиболее распространенной и тяжелой формой этого заболевания является классический тип, который возникает вскоре после рождения и, пока не лечится, вызывает прогрессирующие и неослабевающие симптомы. Вариантные формы расстройства могут проявиться только в младенчестве или детстве, обычно с менее серьезными симптомами, которые могут проявляться только во время голодания, стресса или болезни, но все же связаны с психическими и физическими проблемами, если их не лечить.

Подразделения МГУД:

  1. Классический МСУД
  2. Средний MSUD
  3. Прерывистый MSUD
  4. MSUD, чувствительный к тиамину

Как правило, большинство пациентов попадают в одну из этих четырех категорий, но некоторые пациенты, затронутые MSUD, не соответствуют критериям для перечисленных подразделов и будут считаться неклассифицированными MSUD.[4]

Признаки и симптомы

Заболевание названо из-за наличия сладко пахнущей мочи, похожей на кленовый сироп, когда у человека наступает метаболический кризис. Наряду с запахом, присутствующим в ушная сера пострадавшего во время метаболического кризиса. У людей, которым кленовый сироп незнаком, его аромат можно сравнить с пажитник, а проглатывание пажитника может придать мочу аромат.[5]Симптомы MSUD у разных пациентов различаются и во многом зависят от количества остаточной активности ферментов.

Классический МСУД

У младенцев с классическим MSUD симптомы проявляются в течение первых 24-48 часов. Незначительные симптомы включают плохое кормление из бутылочки или груди, вялость и раздражительность. Тогда у младенца будут усиливаться очаговые неврологические симптомы. Эти неврологические признаки включают: атетоид, гипертония, спастичность, и опистотонус что приводит к судорогам и коме. Если не лечить MSUD, возникнет центральная неврологическая функция и дыхательная недостаточность, что приведет к смерти. Хотя MSUD можно стабилизировать, все еще существуют угрозы метаболической декомпенсации и потери костной массы, которые могут привести к остеопороз, панкреатит, и внутричерепная гипертензия. Дополнительные признаки и симптомы, которые могут быть связаны с классическим MSUD, включают интеллектуальные ограничения и поведенческие проблемы.[4]

Средний MSUD

Промежуточный MSUD имеет более высокие уровни остаточной ферментативной активности, чем классический MSUD. Большинство детей с промежуточным MSUD диагностируются в возрасте от 5 месяцев до 7 лет. Симптомы, связанные с классическим MSUD, также появляются при промежуточном MSUD.[4]

Прерывистый MSUD

В отличие от классического и промежуточного MSUD, люди с прерывистым MSUD будут иметь нормальный рост и интеллектуальное развитие. Симптомы вялости и характерного запаха кленового сиропа возникают, когда человек испытывает стресс, не ест или у него развивается инфекция. Возможен метаболический кризис, приводящий к судорогам, коме и повреждению головного мозга.[4]

Тиамин-ответ MSUD

Симптомы, связанные с MSUD с ответом на тиамин, аналогичны промежуточным MSUD. Новорожденные редко проявляют симптомы.[4]

Позднее наступление

Симптомы MSUD могут появиться позже, в зависимости от тяжести заболевания.[5] При отсутствии лечения у пожилых людей и во время метаболических кризисов симптомы этого состояния включают нехарактерно несоответствующее, экстремальное или неустойчивое поведение и настроение, галлюцинации, отсутствие аппетита, потеря веса,[5] анемия, понос, рвота, обезвоживание, летаргия,[5] колеблющийся гипертония и гипотония,[5] атаксия,[5] припадки,[5] гипогликемия, кетоацидоз, опистотонус, панкреатит,[6] быстрое неврологическое расстройство и кома.[5] Смерть от отек мозга вероятно, произойдет, если не будет лечения.[5] Кроме того, у пациентов с MSUD наблюдается ненормальное течение заболеваний в виде простых инфекций, которые могут привести к необратимым повреждениям.

Причины

Заболевание мочи кленовым сиропом имеет аутосомно-рецессивный характер: наследование.

Мутации в следующих генах вызывают заболевание мочи кленовым сиропом:

Эти четыре гена производят белки, которые работают вместе как комплекс дегидрогеназы альфа-кетокислот с разветвленной цепью. Комплекс необходим для расщепления аминокислот. лейцин, изолейцин, и валин. Они присутствуют в некотором количестве почти во всех видах пищи, но, в частности, в белок -богатые продукты, такие как молочный товары, мясо, рыбы, соя, глютен, яйца, орехи, цельное зерно, семена, авокадо, водоросли, съедобные водоросли, бобы, и импульсы. Мутация в любом из этих генов снижает или устраняет функцию ферментного комплекса, предотвращая нормальный распад изолейцин, лейцин, и валин. В результате эти аминокислоты и их побочные продукты накапливаются в организме. Поскольку высокие уровни этих веществ токсичны для мозг и других органов, это накопление приводит к серьезным медицинским проблемам, связанным с болезнью мочи кленового сиропа.

Это условие имеет модель аутосомно-рецессивного наследования, что означает, что дефектный ген находится на аутосом и две копии гена - по одной от каждого родителя - должны быть унаследованы, чтобы заболевание затронуло заболевание. Родители ребенка с аутосомно-рецессивным заболеванием: перевозчики одной копии дефектного гена, но обычно не страдают заболеванием.

Патофизиология

MSUD - это нарушение обмена веществ, вызванное недостатком комплекс дегидрогеназы альфа-кетокислот с разветвленной цепью (BCKAD), что привело к наращиванию аминокислоты с разветвленной цепью (лейцин, изолейцин, и валин ) и их токсичные побочные продукты (кетокислоты) в крови и моче. Накопление этих BCAAS приведет к запаху кленового сиропа, связанному с MSUD. Комплекс BCKAD начинается с расщепления лейцина, изолейцина и валина с помощью аминотрансферазы с разветвленной цепью до соответствующих α-кетокислот. Второй этап включает преобразование α-кетокислот в ацетоацетат, ацетил-КоА и суккунил-КоА посредством окислительного декарбоксилирования α-кетокислот. Комплекс БЦКАД состоит из четырех подразделения обозначенный E1α, E1β, E2, а E3. E3 субъединица также является компонентом пируватдегидрогеназный комплекс и оксоглутаратдегидрогеназный комплекс.[7] MSUD может быть результатом мутаций в любом из генов, кодирующих эти субъединицы фермента, E1α, E1β, E2, а E3. Мутации этих субъединиц фермента приводят к тому, что комплекс BCKAD не может расщеплять лейцин, изолейцин и валин. Уровни этих аминокислот с разветвленной цепью будут повышены, что приведет к симптомам, связанным с MSUD. Уровни глутамата поддерживаются в головном мозге функциями метаболизма BCAA, и если его не поддерживать должным образом, это может привести к неврологическим проблемам, которые наблюдаются у людей с MSUD. Также было показано, что высокий уровень лейцина влияет на гомеостаз воды в подкорковом сером веществе, что приводит к отеку мозга, который возникает у пациентов с MSUD, если его не лечить.

Диагностика

До доступности плазмы аминокислота измерения, диагноз обычно ставился на основании предполагаемых симптомов и запаха. В настоящее время часто идентифицируют пораженных людей по характерным повышенным уровням аминокислот в плазме, которые не имеют характерного запаха.[5] За запах отвечает соединение сотолон (иногда пишется сотолон).[6]

9 мая 2014 года Национальный комитет по скринингу Великобритании (UK NSC) объявил о своей рекомендации проверять каждого новорожденного в Великобритании на четыре других генетических заболевания в рамках своей программы NHS Newborn Blood Spot Screening, включая болезнь мочи кленовым сиропом.[8] По оценкам, заболевание поражает 1 из 185 000 младенцев во всем мире, и его частота увеличивается с определенным наследием.[3]

Скрининг новорожденных на болезнь мочи кленового сиропа включает в себя анализ крови 1–2-дневных новорожденных через тандемная масс-спектрометрия. Концентрация в крови лейцин и изолейцин измеряется относительно других аминокислот, чтобы определить, есть ли у новорожденного высокий уровень аминокислоты с разветвленной цепью. Когда новорожденному исполняется 2–3 дня, концентрация в крови аминокислот с разветвленной цепью, таких как лейцин, превышает 1000 мкмоль / л, и используются альтернативные методы скрининга. Вместо этого в моче новорожденного анализируется уровень разветвленных цепей. альфа-гидроксикислоты и альфа-кетокислоты.[6]

Количество и тип активности ферментов у пострадавшего человека с MSUD будет определять, с какой классификацией он будет идентифицироваться.
Классический MSUD: менее 2% нормальной активности ферментов
Промежуточный MSUD: 3-8% нормальной активности ферментов
Прерывистый MSUD: 8-15% нормальной активности фермента
Тиамин-чувствительный MSUD: большие дозы тиамина увеличивают активность ферментов.[9]

Профилактика

Не существует методов предотвращения проявления патологии MSUD у младенцев с двумя дефектными копиями гена BCKD. Тем не менее, генетические консультанты могут проконсультироваться с парами для выявления заболевания с помощью анализа ДНК. Также доступно тестирование ДНК для выявления болезни у будущего ребенка в утробе матери.[10]

Уход

Мониторинг

Чтобы держать MSUD под контролем, требуется тщательный мониторинг химия крови, как дома, так и в больнице. DNPH или специализированный щупы может использоваться для проверки состояния пациента моча для кетонов (признак метаболического декомпенсация ), когда вероятен или подозревается метаболический стресс. Палец тесты проводятся регулярно и отправляются в лаборатория для определения уровня лейцина, изолейцина и валина в крови. Рекомендуются регулярные метаболические консультации, в том числе забор крови для полного анализа питания; особенно в период полового созревания и в периоды быстрого роста. Управление MSUD также включает специально подобранную формулу обмена веществ, измененную диету и меры предосторожности, связанные с образом жизни, такие как предотвращение усталости и инфекций, а также регулярное и достаточное потребление. калории пропорционально физическим нагрузкам и нагрузкам. Без достаточного количества калорий, катаболизм мышечного протеина приведет к метаболическому кризису. Пациенты с MSUD должны быть госпитализированы на внутривенный настой сахаров и назогастральный капельное кормление смесью в случае метаболической декомпенсации или отсутствие аппетита, понос или же рвота. Избегание пищи, отказ от смеси и придирчивое питание - все это общие проблемы с MSUD. Некоторым пациентам может потребоваться полное или частичное ежедневное питание через питательная трубка.

Контроль диеты

Диета с тщательно контролируемыми уровнями аминокислот лейцина, изолейцина и валина должна соблюдаться постоянно, чтобы предотвратить неврологические повреждения. Поскольку эти три аминокислоты присутствуют во всем натуральном белке, а большинство натуральных продуктов содержат некоторое количество белка, любое потребление пищи необходимо тщательно контролировать, а ежедневное потребление белка рассчитывать на совокупной основе, чтобы гарантировать, что индивидуальные уровни переносимости не превышаются. любое время. Поскольку диета MSUD настолько ограничена по белку, а адекватное количество белка является требованием для всех людей, адаптированная метаболическая формула, содержащая все другие незаменимые аминокислоты, а также любые витамины, минералы, омега-3 жирные кислоты и микроэлементы (которых может не хватать из-за ограниченного диапазона допустимых пищевых продуктов), являются важным аспектом управления MSUD. Они дополняют естественное потребление пищи пациентом MSUD, чтобы удовлетворить нормальные потребности в питании, не причиняя вреда.[11] Если из натуральной пищи невозможно получить достаточное количество калорий без превышения толерантности к белку, могут быть прописаны специализированные продукты с низким содержанием белка, такие как смеси для выпечки на основе крахмала, имитация риса и макаронные изделия, часто вместе с безбелковым порошком углеводов, добавляемым в пищу и / или напитки. и увеличивается во время метаболического стресса. Пациенты с MSUD с чувствительным к тиамину MSUD могут иметь диету с более высоким потреблением белка с введением высоких доз тиамин, кофактор фермента, вызывающего это состояние. Типичная доза MSUD, чувствительного к тиамину, зависит от активности фермента и может составлять от 10 до 100 мг в день.

Трансплантация печени

Обычно пациенты с MSUD находятся под наблюдением диетолог. Трансплантация печени это вариант лечения, который может полностью и навсегда нормализовать метаболическую функцию, позволяя отказаться от пищевых добавок и строго контролировать биохимию и потребление калорий, ослабить меры предосторожности, связанные с образом жизни, связанные с MSUD, и соблюдать неограниченную диету. Эта процедура наиболее успешна, когда проводится в молодом возрасте, а отлучение от груди иммунодепрессанты может даже быть возможным в долгосрочной перспективе. Тем не менее, операция - серьезное мероприятие, требующее обширной госпитализации и строгого соблюдения схемы постепенного приема лекарств. После трансплантации всегда будет существовать риск периодического отторжения, равно как и необходимость в некоторой степени постоянного наблюдения в этом отношении. Несмотря на нормализацию клинических проявлений, трансплантация печени не считается лекарством от MSUD. Пациент по-прежнему будет иметь две копии мутировавшего гена BKAD в каждой из своих собственных клеток, которые, следовательно, все равно не смогут продуцировать недостающий фермент. Они также будут передавать по одной мутированной копии гена каждому из своих биологических детей. Как серьезная операция, сама процедура трансплантации также сопряжена со стандартными рисками, хотя шансы на ее успех значительно повышаются, когда единственным показанием для нее является врожденная ошибка метаболизма. При отсутствии трансплантации печени необходимо строго и постоянно придерживаться диеты MSUD. Однако в обоих сценариях лечения при надлежащем ведении пострадавшие могут жить здоровой, нормальной жизнью, не страдая от серьезных неврологических повреждений, связанных с заболеванием.

Беременность

Контроль метаболизма жизненно важен во время беременности у женщин с MSUD. Чтобы предотвратить пагубные отклонения в развитии эмбриона или плода, следует скорректировать диету и тщательно и часто наблюдать за концентрацией аминокислот в плазме крови матери. Дефицит аминокислот можно определить по росту плода, поэтому необходимо внимательно следить за развитием плода.[6]

Прогноз

Если не лечить, MSUD приведет к смерти из-за нарушения центральной неврологической функции и дыхательной недостаточности. Раннее обнаружение, диета с низким содержанием аминокислот с разветвленной цепью и тщательный мониторинг химического состава крови могут привести к хорошему прогнозу с небольшими отклонениями или без них. Даже при правильном лечении метаболический кризис все равно может возникнуть и может привести к смерти без немедленной медицинской помощи.

Эпидемиология

Болезнь мочи кленовым сиропом (MSUD) - редкое наследственное нарушение обмена веществ. Его распространенность среди населения США составляет примерно 1 новорожденный на 180 000 живорождений. Однако в популяциях с более высокой частотой кровного родства, таких как меннониты в Пенсильвании или амиши, частота MSUD значительно выше у 1 новорожденного из 176 живорожденных. В Австрии 1 новорожденный из 250 000 живорождений наследует MSUD.[12] Также считается, что он имеет более высокую распространенность в определенных группах населения отчасти из-за эффект основателя[13] поскольку MSUD гораздо чаще встречается у детей Амишей, Меннонит, и Еврейский спуск.[14][15][16]

Направления исследований

Генная терапия

Генная терапия для преодоления генетических мутаций, вызывающих MSUD, уже доказала свою безопасность в исследованиях на животных с MSUD. Генная терапия включает здоровую копию гена, вызывающего MSUD, который создается и вставляется в вирусный вектор. В аденоассоциированный вирус вектор доставляется пациенту единовременно внутривенно. Гепатоциты займет вектор и функциональные копии пораженного гена, если пациенты MSUD будут экспрессированы. Это позволит правильно расщеплять BCAA и предотвратить накопление токсинов.[17]

Фенилбутиратная терапия

В клинических испытаниях, проведенных в феврале 2011 года, фенилацетат / бензоат натрия или фенилбутират натрия показали снижение уровня BCAA. Лечение фенилбутиратом снизило концентрацию BCAA и соответствующих им BCKA в крови в определенных группах пациентов с MSUD и может быть возможным дополнительным лечением.[18]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Подебрад Ф., Хайль М., Райхерт С., Мосандл А., Сьюэлл А.С., Бёлес Х. (апрель 1999 г.). «4,5-диметил-3-гидрокси-25Н-фуранон (сотолон) - запах мочи кленового сиропа». Журнал наследственных метаболических заболеваний. 22 (2): 107–114. Дои:10.1023 / А: 1005433516026. PMID  10234605. S2CID  6426166.
  2. ^ Ожье де Баульни Х, Саудубрей Дж. М. (2002). «Органические ацидурии с разветвленной цепью». Семин Неонатол. 7 (1): 65–74. Дои:10.1053 / siny.2001.0087. PMID  12069539.
  3. ^ а б «Болезнь мочи кленового сиропа». Домашний справочник по генетике. Июль 2017 г.
  4. ^ а б c d е «НОРД - Заболевание мочи кленовым сиропом». Получено 13 декабря 2019.
  5. ^ а б c d е ж грамм час я j "Запись OMIM - № 248600 - ЗАБОЛЕВАНИЕ МОЧИ КЛЕНОВЫМ СИРОПОМ; MSUD". www.omim.org. Получено 2016-11-14.
  6. ^ а б c d Штраус, Кевин А.; Паффенбергер, Эрик Дж .; Мортон, Д. Холмс (1993-01-01). Пагон, Роберта А .; Адам, Маргарет П .; Ardinger, Holly H .; Уоллес, Стефани Э .; Амемия, Энн; Бин, Лора JH; Bird, Thomas D .; Фонг, Чин-То; Меффорд, Хизер С. (ред.). Болезнь мочи кленового сиропа. Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл. PMID  20301495.
  7. ^ Паскуали, Марция; Лонго, Никола (13 декабря 2011 г.). «58. Скрининг новорожденных и врожденные нарушения метаболизма». In Burtis, Carl A .; Эшвуд, Эдвард Р .; Брунс, Дэвид Э. (ред.). Учебник Титца по клинической химии и молекулярной диагностике (5-е изд.). Elsevier Health Sciences. п. 2062. ISBN  978-1-4160-6164-9.
  8. ^ «Новый скрининг защитит малышей от смерти и инвалидности». screening.nhs.uk.
  9. ^ «Классификации МГУД».
  10. ^ «Болезнь мочи кленового сиропа (MSUD)». Линия здоровья. Получено 2016-11-10.
  11. ^ Халлам П., Лилберн М., Ли П.Дж. (2005). «Новый протеиновый заменитель для подростков и взрослых с болезнью мочи кленового сиропа (MSUD)». J. Inherit. Метаб. Dis. 28 (5): 665–672. Дои:10.1007 / s10545-005-0061-6. PMID  16151896. S2CID  24718350.
  12. ^ «Болезнь мочи кленового сиропа (MSUD): факты и информация». Инвалидный мир. Получено 2016-11-10.
  13. ^ Яворски М.А., Северини А., Мансур Дж., Конрад Х.М., Слейтер Дж., Хеннинг К., Шлаут Дж., Юн Дж. В., Пак С.Й., Макларен Н. и др. (1989). «Генетические условия среди канадских меннонитов: доказательство эффекта основателя среди меннонитов старой страны (Хортица)». Clin Invest Med. 12 (2): 127–141. PMID  2706837.
  14. ^ Мэри Куглер, Р. «Болезнь мочи кленового сиропа». About.com Здоровье.
  15. ^ Паффенбергер EG (2003). «Генетическое наследие меннонитов старого порядка в юго-восточной Пенсильвании». Am J Med Genet C Semin Med Genet. 121 (1): 18–31. Дои:10.1002 / ajmg.c.20003. PMID  12888983. S2CID  25317649.
  16. ^ "Болезнь мочи кленового сиропа (MSUD) - еврейское генетическое заболевание". Получено 18 декабря 2015.
  17. ^ «Инфографика МГУД - генная терапия». Получено 13 декабря 2019.
  18. ^ Брунетти-Пьерри, Никола; Ланфер, Брендан; Эрез, Айелет; Ананьева, Елица А .; Ислам, Мохаммад; Marini, Juan C .; Солнце, Цинь; Ю, Чуньли; Хегде, Мадхури; Ли, Цзюнь; Винн Р. Макс; Чуанг, Дэвид Т .; Хатсон, Сьюзен; Ли, Брендан (15 февраля 2011 г.). «Фенилбутиратная терапия при болезни мочи кленовым сиропом». Хум Мол Генет. 20 (4): 631–640. Дои:10.1093 / hmg / ddq507. ЧВК  3024040. PMID  21098507.

внешняя ссылка

Классификация
Внешние ресурсы