Мукополисахаридоз - Википедия - Mucopolysaccharidosis

Эта статья нужны дополнительные цитаты для проверка. Пожалуйста помоги улучшить эту статью к добавление цитат в надежные источники. Материал, не полученный от источника, может быть оспорен и удален. Найдите источники: «Мукополисахаридоз»  – Новости  · газеты  · книги  · ученый  · JSTOR (Ноябрь 2008 г.) (Узнайте, как и когда удалить этот шаблон сообщения)

Мукополисахаридоз
16-летний мужчина с быстро прогрессирующим МПС-VI, с характерными чертами лица и аномалиями скелета.
Специальность	Эндокринология

Мукополисахаридозы группа метаболические нарушения вызвано отсутствием или неисправностью лизосомный ферменты необходим для разрушения молекул, называемых гликозаминогликаны (GAGs). Эти длинные цепи углеводов сахара встречаются в клетки которые помогают строить кость, хрящ, сухожилия, роговица, кожа и соединительная ткань. ГАГ (ранее называемые мукополисахаридами) также обнаруживаются в жидкости, смазывающие суставы.

Люди с мукополисахаридозом либо не вырабатывают достаточного количества одного из одиннадцати ферментов, необходимых для расщепления этих сахарных цепей на более простые молекулы, либо они производят ферменты, которые не работают должным образом. Со временем эти ГАГ накапливаются в клетках, крови и соединительных тканях. Результатом является необратимое прогрессирующее повреждение клеток, которое влияет на внешний вид, физические возможности, работу органов и систем.

Мукополисахаридозы являются частью лизосомная болезнь накопления семья, группа из более чем 40 генетических нарушений, которые возникают в результате нарушения функции лизосомальной органеллы в клетках животных. Лизосому можно рассматривать как центр переработки клетки, потому что он перерабатывает нежелательный материал в другие вещества, которые клетка может использовать. Лизосомы расщепляют это нежелательное вещество с помощью ферментов, узкоспециализированных белков, необходимых для выживания. Лизосомные расстройства, такие как мукополисахаридоз, запускаются, когда определенный фермент существует в слишком небольшом количестве или отсутствует вовсе.

Признаки и симптомы

Ребенок с неуточненным расстройством МПС с характерными чертами лица.

Помутнение роговицы у 30-летнего мужчины с MPS-VI. Некоторые другие расстройства МПС также могут проявляться помутнением роговицы.

Мукополисахаридозы имеют много общих клинических признаков, но имеют разную степень тяжести. Эти особенности могут не проявляться при рождении, но прогрессируют, поскольку накопление ГАГ влияет на кости, структуру скелета, соединительные ткани и органы. Неврологические осложнения могут включать повреждение нейроны (которые отправляют и принимают сигналы по всему телу), а также боль и нарушение двигательной функции. Это результат сжатия нервы или нервные корешки в спинной мозг или в периферическая нервная система, часть нервная система что соединяет мозг и спинной мозг к органам чувств, таким как глаза, и к другим органам, мышцам и тканям по всему телу.

В зависимости от подтипа мукополисахаридоза пораженные люди могут иметь нормальный интеллект или когнитивные нарушения, могут иметь задержку в развитии или могут иметь серьезные поведенческие проблемы. У многих людей наблюдается потеря слуха, либо кондуктивная (при которой давление за барабанной перепонкой вызывает накопление и застывание жидкости из внутренней оболочки среднего уха), нейросенсорная (при которой крошечные волосковые клетки во внутреннем ухе повреждаются), либо и то, и другое. Сообщающаяся гидроцефалия, при которой нормальная реабсорбция спинномозговой жидкости блокируется и вызывает повышенное давление внутри головы, часто встречается при некоторых мукополисахаридозах. Хирургическое введение шунт в мозг может вытекать жидкость. Глаза роговица часто становится мутным из-за внутриклеточного хранилища, и глаукома и вырождение сетчатка также может повлиять на зрение пациента.

Физические симптомы обычно включают грубые или грубые черты лица (в том числе плоскую переносицу, толстые губы и увеличенные рот и язык), низкий рост с непропорционально коротким туловищем (карликовость ), дисплазия (аномальный размер и / или форма костей) и другие аномалии скелета, утолщение кожи, увеличенные органы, такие как печень (гепатомегалия ) или селезенки (спленомегалия ), грыжи и чрезмерный рост волос на теле. Короткие и часто когтистые руки, прогрессирующая жесткость суставов и синдром запястного канала может ограничивать подвижность и функции рук. Часто встречаются рецидивирующие респираторные инфекции, обструктивные заболевания дыхательных путей и обструктивные заболевания. апноэ во сне. Многие пораженные люди также страдают сердечными заболеваниями, часто с увеличенными или пораженными сердечными клапанами.

Еще одна лизосомная болезнь накопления, которую часто путают с мукополисахаридозами, - это муколипидоз. При этом заболевании чрезмерное количество жирных веществ, известных как липиды (еще один основной компонент живых клеток), помимо сахаров. У людей с муколипидозом могут быть общие клинические признаки, связанные с мукополисахаридозами (определенные черты лица, аномалии костной структуры и повреждение мозга), а в крови обнаруживается повышенное количество ферментов, необходимых для расщепления липидов.

Генетика

Мукополисахаридоз имеет аутосомно-рецессивный тип наследования.

Подсчитано, что 1 из 25 000 детей, рожденных в Соединенных Штатах, будет иметь ту или иную форму мукополисахаридоза.^[1] Большинство мукополисахаридозов аутосомно-рецессивные расстройства, что означает, что затронуты только люди, унаследовавшие дефектный ген от обоих родителей. (Исключение составляет MPS II или синдром Хантера, при котором только мать передает дефектный ген сыну.) Когда оба человека в паре имеют дефектный ген, каждая беременность несет с собой один из четырех шансов, что ребенок будут затронуты. Родители, братья и сестры пострадавшего ребенка могут не иметь признаков заболевания. Незатронутые братья и сестры и избранные родственники ребенка с одним из мукополисахаридозов могут нести рецессивный ген и передавать его своим детям.

Диагностика

Часто диагноз может быть поставлен на основании клинического обследования и анализа мочи (избыток мукополисахаридов выводится с мочой). Ферментные анализы (тестирование различных клеток или биологических жидкостей в культуре на дефицит фермента) также используются для окончательной диагностики одного из мукополисахаридозов. Пренатальная диагностика с использованием амниоцентез и биопсия хориона может проверить, есть ли у плода копию дефектного гена или он поражен этим заболеванием. Генетическое консультирование может помочь родителям, у которых в семейном анамнезе есть мукополисахаридозы, определить, являются ли они носителями мутированного гена, вызывающего расстройства.

Типы

Выявлено семь различных клинических типов и множество подтипов мукополисахаридозов. Хотя каждый мукополисахаридоз (МПС) отличается клинически, у большинства пациентов обычно наблюдается период нормального развития, за которым следует снижение физической и / или умственной функции. (Примечание: MPS-V и MPS-VIII больше не используются как обозначения для каких-либо заболеваний.)

Обзорная таблица

MPS I

MPS I делится на три подтипа в зависимости от тяжести симптомов. Все три типа возникают из-за отсутствия или недостаточного уровня фермент альфа-L-идуронидаза. Дети, рожденные от родителей MPS I, несут дефектные ген.

• MPS I H (также называемый Синдром Гурлера или дефицит α-L-идуронидазы), является наиболее серьезным из подтипов MPS I. Задержка развития очевидна к концу первого года жизни, и пациенты обычно перестают развиваться в возрасте от 2 до 4 лет. За этим следует прогрессирующее снижение умственного развития и потеря физических навыков. Язык может быть ограничен из-за потери слуха и увеличенного языка. Со временем прозрачные слои роговицы помутнеют, и сетчатка может начать дегенерировать. Синдром запястного канала (или подобное сдавление нервов в других частях тела) и ограничение подвижности суставов являются обычным явлением.

Больные дети могут быть довольно крупными при рождении и казаться нормальными, но могут иметь паховый (в паху) или пуповина (где пуповина проходит через брюшную полость) грыжи. Рост в росте может быть быстрее, чем обычно, но начинает замедляться к концу первого года жизни и часто заканчивается в возрасте 3 лет. Многие дети вырабатывают короткое туловище и максимальный рост менее 4 футов. Отчетливые черты лица (в том числе плоское лицо, вдавленная переносица и выпуклый лоб) становятся более очевидными на второй год. К 2 годам ребра расширились и приобрели весловидную форму. В печень, селезенка, и сердце часто бывают увеличены. Дети могут испытывать шумное дыхание и рецидивирующие инфекции верхних дыхательных путей и ушей. Некоторым детям может быть трудно кормить, и у многих периодически возникают проблемы с кишечником. Дети с синдромом Гурлера часто умирают в возрасте до 10 лет от обструктивного заболевания дыхательных путей, респираторных инфекций и сердечных осложнений.

• MPS I S, Синдром Шейе, является самой легкой формой МПС I. Симптомы обычно начинают проявляться после 5 лет, диагноз чаще всего ставится после 10 лет. Дети с синдромом Шейе обладают нормальным интеллектом или могут иметь легкую неспособность к обучению; у некоторых могут быть психиатрические проблемы. Глаукома, дегенерация сетчатки и помутнение роговицы могут значительно ухудшить зрение. Другие проблемы включают синдром запястного канала или другое сдавление нерва, жесткие суставы, когтистые руки и деформированные ступни, короткую шею и заболевание аортального клапана. Некоторые больные также страдают обструктивным заболеванием дыхательных путей и апноэ во сне. Люди с синдромом Шейе могут дожить до взрослого возраста.
• MPS I H-S, Синдром Херлера – Шейе, менее серьезен, чем только синдром Гурлера. Симптомы обычно появляются в возрасте от 3 до 8 лет. Дети могут иметь умеренную интеллектуальную отсталость и трудности в обучении. Скелетные и системные нарушения включают низкий рост, заметную малость челюстей, прогрессирующую жесткость суставов, сдавление спинного мозга, помутнение роговицы, потерю слуха, болезни сердца, грубые черты лица и пупочную грыжу. В подростковом возрасте могут развиться респираторные проблемы, апноэ во сне и сердечные заболевания. Некоторым людям с MPS I H-S необходимо постоянное положительное давление в дыхательных путях во время сна для облегчения дыхания. Ожидаемая продолжительность жизни обычно составляет от подростка до двадцати лет.

Хотя исследований по определению частоты МПС I в США не проводилось, исследования в британская Колумбия По оценкам, 1 из 100 000 рожденных младенцев страдает синдромом Херлера. По оценкам, синдром Шейе - один на 500 000 рождений, а синдром Херлера-Шейе - один на 115 000 рождений.

MPS II

MPS II, Синдром Хантера или дефицит идуронатсульфатазы, вызванный недостатком фермента идуронатсульфатаза. Синдром Хантера имеет два клинических подтипа и (поскольку он показывает Х-сцепленное рецессивное наследование) является единственным из мукополисахаридозов, при котором только мать может передать дефектный ген сыну. Заболеваемость синдромом Хантера оценивается в 1 на 100 000–150 000 новорожденных мальчиков.

MPS III

MPS III, Синдром Санфилиппо, отмечен серьезным неврологический симптомы. К ним относятся прогрессивные слабоумие, агрессивное поведение, гиперактивность, припадки, некоторая глухота и потеря зрение и неспособность спать более нескольких часов за раз. Это расстройство имеет три основных стадии. На первом этапе раннее развитие умственных и двигательных навыков может несколько замедлиться. У затронутых детей наблюдается заметное снижение обучаемости в возрасте от 2 до 6 лет с последующей потерей языковых навыков и потерей слуха частично или полностью. Некоторые дети могут никогда не научиться говорить. На второй стадии синдрома агрессивное поведение, гиперактивность, глубокая деменция и нерегулярный сон могут затруднить управление детьми, особенно теми, кто сохраняет нормальную физическую силу. На последней стадии синдрома дети становятся все более неустойчивыми на ногах, и большинство из них не могут ходить к 10 годам.

С возрастом становятся заметными утолщение кожи и легкие изменения черт лица, костей и структур скелета. Рост в росте обычно прекращается к 10 годам. К другим проблемам может относиться сужение дыхательных путей в горле и увеличение просвета. миндалины и аденоиды, затрудняя прием пищи или глотание. Часто встречаются рецидивирующие респираторные инфекции.

Существует четыре различных типа синдрома Санфилиппо, каждый из которых вызван изменением разных ферментов, необходимых для полного расщепления гепарансульфат сахарная цепочка. Между этими четырьмя типами существует небольшая клиническая разница, но симптомы выглядят наиболее серьезными и, кажется, быстрее прогрессируют у детей с типом А. Средняя продолжительность синдрома Санфилиппо составляет от 8 до 10 лет после появления симптомов. Большинство людей с МПС III доживают до подросткового возраста, а некоторые живут дольше.

• Санфилиппо А является наиболее тяжелым из расстройств MPS III и вызывается отсутствием или изменением фермента гепаран-N-сульфатазы. Дети с Sanfilippo A имеют самую короткую выживаемость среди детей с расстройствами MPS III.
• Sanfilippo B вызывается отсутствием или недостатком фермента альфа-N-ацетилглюкозаминидазы.
• Sanfilippo C является результатом отсутствующего или измененного фермента ацетил-CoAlpha-глюкозаминида ацетилтрансферазы.
• Sanfilippo D вызывается отсутствующим или недостаточным ферментом N-ацетилглюкозамин-6-сульфатазой.

Заболеваемость синдромом Санфилиппо (для всех четырех типов вместе взятых) составляет примерно один случай на 70 000 рождений.

MPS IV

MPS IV, Синдром Моркио, по оценкам, встречается у 1 из 700 000 рождений. Два его подтипа являются результатом отсутствия или недостатка ферментов N-ацетилгалактозамин-6-сульфатазы (GALNS) (Тип A) или бета-галактозидазы (Тип B), необходимых для разрушения сахарной цепи кератансульфата. Клинические признаки схожи для обоих типов, но более легкие у Моркио типа B. Начало заболевания - в возрасте от 1 до 3 лет. Неврологические осложнения включают компрессию спинномозгового нерва и нервного корешка в результате крайних прогрессирующих изменений скелета, особенно в ребрах и груди; кондуктивная и / или нейросенсорная потеря слуха и помутнение роговицы. Интеллект нормальный, если гидроцефалия развивается и не лечится.

Физический рост обычно замедляется примерно в возрасте 18 месяцев и полностью прекращается к 8 годам. Скелетные аномалии включают колоколообразную форму груди, уплощение или искривление позвоночника, укороченные длинные кости и дисплазия бедер, коленей, лодыжек и запястий. Кости, которые стабилизируют соединение между головой и шеей, могут быть деформированы (гипоплазия зубовидного отростка); в этих случаях хирургическая процедура, называемая сращением шейных позвонков, может спасти жизнь. Ограниченное дыхание, скованность суставов и сердечные заболевания также распространены. Дети с более тяжелой формой синдрома Моркио могут жить не дольше двадцати или тридцати лет.

MPS VI

Дети с МПС VI, Синдром Марото-Лами, обычно имеют нормальное интеллектуальное развитие, но имеют многие соматические симптомы Синдром Гурлера. Вызванный дефицитом фермента N-ацетилгалактозамин-4-сульфатазы, синдром Марото-Лами имеет разнообразный спектр тяжелых симптомов. Неврологические осложнения включают помутнение роговицы, глухоту, утолщение твердой мозговой оболочки (мембраны, которая окружает и защищает головной и спинной мозг) и боль, вызванную сдавленными или травмированными нервами и нервными корешками.

Рост нормальный сначала, но внезапно прекращается примерно к 8 годам. К 10 годам у детей разовьется укороченное туловище, положение приседа и ограничение подвижности суставов. В более тяжелых случаях у детей также появляется выступающий живот и изгибающийся вперед позвоночник. Скелетные изменения (особенно в области таза) прогрессируют и ограничивают подвижность. У многих детей также есть пупочные или паховые грыжи. Почти все дети страдают сердечными заболеваниями.

Заместительная ферментная терапия была протестирована на пациентах с МПС VI и оказалась успешной, так как улучшила рост и подвижность суставов. Затем был проведен эксперимент, чтобы увидеть, может ли инъекция недостающего фермента в бедра улучшить диапазон движений и боль.

MPS VII

MPS VII, Хитрый синдром, одна из наименее распространенных форм мукополисахаридозов, по оценкам, встречается менее чем у одного из 250 000 рождений. Заболевание вызвано дефицитом фермента бета-глюкуронидазы. В своей самой редкой форме синдром Слая приводит к тому, что дети рождаются с водянка плода, при котором в организме задерживается чрезмерное количество жидкости. Выживаемость обычно составляет несколько месяцев или меньше. Большинство детей с синдромом Слая страдают менее серьезно. Неврологические симптомы могут включать от легкой до умеренной умственной отсталости к 3 годам, сообщающуюся гидроцефалию, защемление нерва, помутнение роговицы и некоторую потерю периферического и ночного зрения. Другие симптомы включают низкий рост, некоторые неровности скелета, жесткость суставов и ограничение движений, а также пупочные и / или паховые грыжи. У некоторых пациентов могут быть повторные приступы пневмонии в течение первых лет жизни. Большинство детей с синдромом Слая доживают до подросткового или юношеского возраста.

MPS IX

По состоянию на 2001 год только один случай MPS IX (Онлайн-менделевское наследование в человеке (OMIM): 601492 ) было сообщено. Расстройство возникает в результате гиалуронидаза дефицит. Симптомы включали узелковые образования мягких тканей, расположенные вокруг суставов, с эпизодами болезненного набухания образований и боли, которые прекращались спонтанно в течение 3 дней. Рентгенография таза показала множественные образования мягких тканей и небольшую эрозию костей. Другие черты включают умеренные изменения лица, приобретенный низкий рост, как при других расстройствах МПС, а также нормальные движения в суставах и интеллект.

Уход

В настоящее время лекарства от этих заболеваний нет. Медицинская помощь направлена ​​на лечение системных заболеваний и улучшение качества жизни человека. Физическая терапия и ежедневные упражнения могут отсрочить возникновение проблем с суставами и улучшить способность двигаться.

Изменения в диете не предотвратят прогрессирование болезни, но ограничение молока, сахара и молочных продуктов помогло некоторым людям, страдающим чрезмерным слизь.

Операция по удалению миндалин и аденоидов может улучшить дыхание у людей с обструктивными нарушениями дыхательных путей и апноэ во сне. Исследования сна позволяют оценить состояние дыхательных путей и возможную потребность в кислороде в ночное время. Некоторым пациентам может потребоваться хирургическое введение эндотрахиальной трубки для облегчения дыхания. Хирургия также может исправить грыжи, помочь вывести излишки спинномозговой жидкости из головного мозга и освободить нервы и нервные корешки, сдавленные скелетными и другими аномалиями. Трансплантация роговицы может улучшить зрение у пациентов со значительным помутнением роговицы.

Заместительная ферментная терапия оказался полезным для уменьшения неневрологических симптомов и боли. В настоящее время BioMarin Pharmaceutical производит ферментно-заместительную терапию для лечения МПС типа I и VI. Альдуразим представляет собой ферментативную заместительную терапию альфа-L-идуронидазы, производимую BioMarin для использования при МПС типа I.^[6] В мае 2005 года галсульфаза [Naglazyme®], рекомбинантная заместительная терапия ферментами, также производимая Biomarin, была одобрена для лечения МПС VI (синдром Марато-Лами).^[7] В июле 2006 года США Управление по контролю за продуктами и лекарствами одобрила синтетическую версию I2S, произведенную Shire Pharmaceuticals Group, называется Elaprase, как лечение МПС типа II (Синдром Хантера ). Вестронидаза альфа (Mepsevii) - это рекомбинантная лизосомальная бета-глюкуронидаза человека для лечения MPS VII (синдром Слая), одобренная в США в ноябре 2017 г. (Ultragenyx).^[8]

Трансплантация костного мозга (BMT) и трансплантация пуповинной крови (UCBT) имели ограниченный успех в лечении мукополисахаридозов. Патологические физические характеристики, за исключением тех, которые влияют на скелет и глаза, могут быть улучшены, но неврологические исходы могут быть разными. BMT и UCBT являются процедурами с высоким риском и обычно выполняются только после тщательного обследования и консультации членов семьи.

Смотрите также

• Аномалия Альдера-Рейли - морфологическая аномалия лейкоцитов, связанная с мукополисахаридозом
• Лизосомная болезнь накопления

Рекомендации

внешняя ссылка