Заместительная ферментная терапия - Enzyme replacement therapy

Ферментная заместительная терапия
Другие именаERT

Заместительная ферментная терапия (ERT) - это лечение, которое заменяет фермент что в организме недостаточно или отсутствует.[1] Обычно для этого пациенту внутривенная (IV) инфузия раствора, содержащего фермент.[1]

ФЗТ в настоящее время доступна для некоторых лизосомных болезней накопления: Болезнь Гоше, Болезнь Фабри, MPS I, MPS II (синдром Хантера), MPS VI и Болезнь Помпе.[1] ФЗТ не исправляет основной генетический дефект, но увеличивает концентрацию фермента, которого не хватает пациенту.[1] ФЗТ также использовалась для лечения пациентов с тяжелый комбинированный иммунодефицит (SCID) в результате дефицита аденозиндезаминазы (ADA-SCID ).[2]

Другие варианты лечения пациентов с дефицитом ферментов или белков включают: субстратная терапия, генная терапия, и трансплантация стволовых клеток костного мозга.[1][3][4]

История

ERT был разработан в 1964 году Кристианом де Дюве и Роско Брэди.[1][5] Ведущая работа по этой теме велась на кафедре физиологии Университет Альберты Марк Дж. Познанский и Дамьянти Бхардвадж, где была разработана модель ферментной терапии с использованием крыс.[6] ФЗТ не использовалась в клинической практике до 1991 г., когда FDA дало орфанный препарат разрешение на лечение болезни Гоше с Альглюцераза.[1] Изначально ERT были изготовлены путем выделения терапевтического фермента из плаценты человека.[1] В настоящее время FDA одобрило ERT, которые получены из других клеток человека, клеток животных (то есть клеток яичника китайского хомячка или клеток CHO) и клеток растений.[1]

Медицинское использование

Лизосомные болезни накопления являются фатальной группой заболеваний и основным применением ФЗТ. Лизосомы представляют собой клеточные органеллы, которые отвечают за метаболизм множества различных макромолекул и белков.[7] Они используют ферменты для расщепления макромолекулы, которые перерабатываются или утилизируются.[7] По состоянию на 2012 год насчитывается 50 лизосомных болезней накопления, и еще больше открываются.[8][7] Эти нарушения возникают из-за генетических мутаций, которые препятствуют выработке определенных ферментов, используемых в лизосомах.[7] Отсутствие фермента часто приводит к накоплению субстрат внутри тела. Это может привести к появлению множества симптомов, многие из которых являются серьезными и могут повлиять на скелет, мозг, кожу, сердце и центральную нервную систему.[8] Было показано, что увеличение концентрации недостающего фермента в организме улучшает нормальные клеточные метаболические процессы в организме и снижает концентрацию субстрата в организме.[2]

ФЗТ также успешно применяется при лечении тяжелого комбинированного иммунодефицита, вызванного дефицитом аденозиндезаминазы (ADA-SCID).[9] Это смертельное детское заболевание, требующее раннего медицинского вмешательства.[9] Когда в организме дефицит фермента аденозиндезаминазы, в результате происходит токсическое накопление метаболитов, которые ухудшают лимфоцит развитие и функции.[9] Многие дети с дефицитом ADA и SCID лечились ферментом аденозиндезаминазы, конъюгированной с полиэтиленгликолем (PEG-ADA). Это форма ФЗТ, которая привела к более здоровой и продолжительной жизни пациентов с ADA-SCID.[9]

Девять лизосомальных болезней накопления и соответствующие ферментативные методы лечения. Информация в этой таблице взята из основные клинические испытания.[1]
БолезньФерментАдминистрирование и дозировка в основных клинических испытаниях
Болезнь ФабриАгалсидаза бетаIV

Возрастной диапазон 16–61: 1 мг / кг каждые 2 недели

Болезнь ФабриАгалсидаза альфа *IV

Взрослые самцы: 0,2 мг / кг каждые 2 недели

Болезнь ГошеИмиглюцеразаIV

Возрастной диапазон 12–69: 15–60 Ед / кг каждые 2 недели.

Болезнь ГошеТалиглюцераза альфаIV

Возрастной диапазон 19–74: 11–73 Ед / кг каждые 2 недели

Болезнь ГошеВелаглюцераза альфаIV

Возрастной диапазон 4–62: 15–60 Ед / кг каждые 2 недели.

Болезнь Гоше I типаАльглюцеразаIV

Возрастной диапазон 7–42: 2,5 Ед / кг 3 раза в неделю, до 60 Ед / кг так часто, как один раз в неделю или так редко, как каждые 4 недели.

Дефицит лизосомальной кислой липазы (болезнь Вольмана / CESD)Себелипаза альфаIV

Возрастной диапазон 1–6 месяцев: 1 мг / кг каждые 2 недели

Возрастной диапазон 4–58: 1–3 мг / кг еженедельно

MPS IЛаронидазаIV

Возрастной диапазон 6–43: 100 Ед / кг еженедельно

MPS IIИдурсульфазаIV

Возрастной диапазон 5–31: 0,5 мг / кг еженедельно

MPS IVAЭлосульфаза альфаIV

Возрастной диапазон 5–57 лет: 2 мг / кг еженедельно

MPS VIГалсульфазаIV

Возрастной диапазон 5–29 лет: 1 мг / кг еженедельно

Болезнь ПомпеАльглюкозидаза альфа (биореактор 160 л)IV

Возрастной диапазон 1–3,5: 20 мг / кг каждые 2 недели

Болезнь ПомпеАльглюкозидаза альфа (биореактор 4000 л)IV

Возрастной диапазон 10–70 лет: 20 мг / кг каждые 2 недели

Администрация

ФЗТ вводят внутривенно.[1][9][10] Как правило, инфузии производятся каждую неделю или каждые две недели.[1] Для некоторых типов ФЗТ эти инфузии могут проводиться не чаще, чем каждые четыре недели.[1]

Осложнения

ФЗТ не является лекарством от лизосомных болезней накопления и требует пожизненных внутривенных инфузий терапевтического фермента.[10] Эта процедура дорогая; в Соединенных Штатах это может стоить более 200 000 долларов в год.[10] Распределение терапевтического фермента в организме (биораспределение ) после этих внутривенных инфузий не является однородным.[10] Фермент менее доступен для определенных участков тела, таких как кости, легкие, мозг. По этой причине многие симптомы лизосомных болезней накопления остаются без лечения с помощью ФЗТ, особенно неврологические симптомы.[10] Кроме того, эффективность ФЗТ часто снижается из-за нежелательного иммунного ответа против фермента, который препятствует метаболической функции.[10]

Другие методы лечения недостаточности ферментов

Субстрат-редукционная терапия - еще один метод лечения лизосомных болезней накопления.[10] При таком лечении предотвращается образование накопленных соединений в организме пациента, страдающего лизосомной болезнью накопления.[10] Накопленные соединения ответственны за симптомы этих нарушений, и они образуются многоступенчатым биологическим путем.[10] В субстратной терапии используются небольшие молекулы, чтобы прервать этот многоступенчатый путь и ингибировать биосинтез этих соединений.[10] Этот вид лечения принимается перорально.[10] Он не вызывает нежелательного иммунного ответа, и один тип небольших молекул можно использовать для лечения многих лизосомных болезней накопления.[10] Субстрат-редукционная терапия одобрена FDA, и на рынке имеется по крайней мере одно лечение.[10]

Генная терапия направлена ​​на восполнение недостающего белка в организме за счет использования векторов, обычно вирусные векторы.[11] В генной терапии ген, кодирующий определенный белок, вставляется в вектор.[11] Затем пациенту вводят вектор, содержащий терапевтический ген.[11] Попав внутрь организма, вектор вводит терапевтический ген в клетки-хозяева, и белок, кодируемый вновь вставленным геном, затем продуцируется собственными клетками организма.[11] Этот тип терапии может исправить недостаток белка / фермента у пациентов с лизосомными болезнями накопления.[1]

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (HSC) является еще одним методом лечения лизосомных болезней накопления.[12] HSC происходят из костного мозга.[13] Эти клетки обладают способностью превращаться во многие типы клеток, из которых состоит кровь, включая эритроциты, тромбоциты и лейкоциты.[13] Пациентам, страдающим дефицитом ферментов, часто проводят трансплантацию HSC, в которую вводят HSC от здорового донора. Это лечение вводит HSC, которые регулярно вырабатывают дефицитный фермент, поскольку они имеют нормальную метаболическую функцию.[12] Это лечение часто используется для лечения центральной нервной системы пациентов с некоторыми лизосомальными болезнями накопления.[12]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п Рис, М (2017). "Заместительная ферментная терапия и за ее пределами - в память о Роско О. Брэди, докторе медицины (1923–2016)". Журнал наследственных метаболических заболеваний. 40 (3): 343–356. Дои:10.1007 / s10545-017-0032-8. PMID  28314976.
  2. ^ а б Бут, C; Hershfield, M; Notarangelo, L; Бакли, Р. Hoenig, M; Махлауи, Н. Cavazzana-Calvo, M; Айути, А; Гаспар, Х. Б. (2007). «Варианты лечения недостаточности аденозиндезаминазы; материалы вспомогательного семинара EBMT (Гамбург, март 2006 г.)». Клиническая иммунология. 123 (2): 139–47. Дои:10.1016 / j.clim.2006.12.009. PMID  17300989.
  3. ^ Рис, М (2017). "Заместительная ферментная терапия и за ее пределами - в память о Роско Брэди, докторе медицины (1923–2016)". Журнал наследственных метаболических заболеваний. 40 (3): 343–356. Дои:10.1007 / s10545-017-0032-8. PMID  28314976.[требуется проверка ]
  4. ^ Рис, М (2017). "Заместительная ферментная терапия и за ее пределами - в память о Роско О. Брэди, докторе медицины (1923–2016)". Журнал наследственных метаболических заболеваний. 40 (3): 343–356. Дои:10.1007 / s10545-017-0032-8. PMID  28314976.[требуется проверка ]
  5. ^ Нойфельд Э. Ф. (2006). «Глава 10: Заместительная ферментная терапия - краткая история». В Mehta A, Beck M, Sunder-Plassmann G (ред.). Болезнь Фабри: перспективы 5 лет FOS. Оксфорд: Oxford PharmaGenesis. ISBN  978-1-903539-03-3. PMID  21290685.
  6. ^ Познанский, М. Дж. (1984). «Ферментно-альбуминовые полимеры. Новые подходы к использованию ферментов в медицине». Прикладная биохимия и биотехнология. 10: 41–56. Дои:10.1007 / BF02783734. PMID  6395807.
  7. ^ а б c d Вайс, Н. (2012). «Перекрестный разговор между каналом TRPML1, липидами и лизосомными болезнями накопления». Коммуникативная и интегративная биология. 5 (2): 111–113. Дои:10.4161 / cib.20373. ЧВК  3376041. PMID  22808310.
  8. ^ а б «Лизосомные расстройства накопления - NORD (Национальная организация редких заболеваний)». NORD (Национальная организация по редким заболеваниям). Апрель 2017, с https://rarediseases.org/rare-diseases/lysosomal-storage-disorders/.
  9. ^ а б c d е Tartibi, H.M .; Hershfield, M. S .; Бахна, С. Л. (2016). «24-летняя ферментно-заместительная терапия у пациента с дефицитом аденозиндезаминазы». Педиатрия. 137 (1): e20152169. Дои:10.1542 / пед.2015-2169. PMID  26684479.
  10. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м Coutinho, M. F .; Santos, J. I .; Алвес, S (2016). «Меньше значит больше: терапия с уменьшением количества субстратов при лизосомных расстройствах накопления». Международный журнал молекулярных наук. 17 (7): 1065. Дои:10.3390 / ijms17071065. ЧВК  4964441. PMID  27384562.
  11. ^ а б c d «Как работает генная терапия? - Домашний справочник по генетике». Национальная медицинская библиотека США. 18 апреля 2017 г., с https://ghr.nlm.nih.gov/primer/therapy/procedures.
  12. ^ а б c Биффи, А (2016). «Генная терапия лизосомальных нарушений накопления: хорошее начало». Молекулярная генетика человека. 25 (R1): R65–75. Дои:10.1093 / hmg / ddv457. PMID  26604151.
  13. ^ а б Домен Дж., Вейджерс А. и Вайсман И. "Стволовые клетки костного мозга (гемопоэтические)". 19 апреля 2017 г., с https://stemcells.nih.gov/info/Regenerative_Medicine/2006chapter2.htm.

дальнейшее чтение