Мутация зародышевой линии - Germline mutation

Пропускание de novo мутации в половых клетках потомства.

А мутация зародышевой линии, или же зародышевые мутации, любое обнаруживаемое изменение в пределах стволовые клетки (клетки, которые, когда полностью развиваются, становятся сперма и яйцеклетка ).[1] Мутации в этих клетках - единственные мутации, которые могут передаваться потомству, когда либо мутировавший сперма или же ооцит собраться вместе, чтобы сформировать зигота.[2] После этого события оплодотворения половые клетки быстро делятся, чтобы произвести все клетки в организме, в результате чего эта мутация присутствует во всех соматический и клетки зародышевой линии у потомства; это также известно как конституциональная мутация.[2] Мутация зародышевой линии отличается от соматическая мутация.

Мутации зародышевой линии могут быть вызваны множеством эндогенных (внутренних) и экзогенных (внешних) факторов и могут возникать на протяжении всего развития зиготы.[3] Мутация, которая возникает только в зародышевых клетках, может привести к потомству с генетическим заболеванием, отсутствующим ни у одного из родителей; это потому, что мутации нет в остальной части тела родителей, только в зародышевой линии.[3] Из-за множества тяжелых заболеваний, вызванных de novo мутации зародышевой линии, можно использовать различные методы редактирования генов, чтобы вызвать разрывы ДНК и исправить мутацию.[4]

Когда происходит мутагенез

Мутации зародышевой линии могут происходить до оплодотворения и на различных стадиях развития зиготы.[3] Когда возникнет мутация, будет определяться ее влияние на потомство. Если мутация возникает в сперматозоиде или ооците до развития, то мутация будет присутствовать в каждой клетке организма человека.[5] Мутация, которая возникает вскоре после оплодотворения, но до определения зародышевой линии и соматических клеток, тогда мутация будет присутствовать в большой части индивидуальной клетки без предвзятости в отношении зародышевой линии или соматических клеток, это также называется гоносомной мутацией.[5] Мутация, которая возникает позже при развитии зиготы, будет присутствовать в небольшом подмножестве либо соматических, либо зародышевых клеток, но не обоих.[3][5]

Причины

Эндогенные факторы

Мутация зародышевой линии часто возникает из-за эндогенный факторы, такие как ошибки в клеточной репликации и окислительное повреждение.[6] Это повреждение редко восстанавливается несовершенно, но из-за высокой скорости деления половых клеток может возникать часто.[6]

Эндогенные мутации более выражены в сперматозоидах, чем в яйцеклетках.[7] Это потому что сперматоциты проходят через большее количество клеточных делений на протяжении жизни мужчины, что приводит к большему количеству циклов репликации, что может привести к мутации ДНК.[6] Ошибки в материнской яйцеклетке также возникают, но реже, чем в отцовской сперме.[6] Типы мутаций также имеют тенденцию различаться между полами.[8] Материнские яйца после производства остаются в стазисе до тех пор, пока каждое из них не будет использовано для овуляции. Было показано, что этот длительный период стаза приводит к большему количеству делеций, дупликаций, инсерций и трансверсий хромосом и больших последовательностей.[8] С другой стороны, отцовская сперма подвергается непрерывной репликации на протяжении всей его жизни, что приводит к множеству мелких точечных мутаций, возникающих в результате ошибок в репликации. Эти мутации включают делеции, вставки, дупликации и аминокислотные замены одной пары оснований.[7]

Окислительное повреждение - еще один эндогенный фактор, который может вызвать мутации зародышевой линии. Этот тип повреждений вызван активные формы кислорода которые накапливаются в клетке как побочный продукт клеточное дыхание.[9] У этих активных форм кислорода отсутствует электрон, и, поскольку они очень электроотрицательный (имеют сильное электронное притяжение) они оторвут электрон от другой молекулы.[9] Это может инициировать повреждение ДНК, поскольку заставляет гуанин нуклеиновой кислоты превращаться в 8-оксогуанин (8-oxoG). Затем эту молекулу 8-oxoG ошибочно принимают за тимин. ДНК-полимераза во время репликации, вызывая G> T трансверсия на одной цепи ДНК, а трансверсия C> A - на другой.[10]

Экзогенные факторы

Мутация зародышевой линии также может произойти из-за: экзогенный факторы. Подобно соматическим мутациям, мутации зародышевой линии могут быть вызваны воздействием вредных веществ, которые повреждают ДНК половых клеток. Это повреждение может быть либо полностью устранено без мутаций, либо исправлено несовершенно, что приведет к множеству мутаций.[11] Экзогенный мутагены включают вредные химические вещества и ионизирующего излучения; основное различие между мутациями зародышевой линии и соматическими мутациями заключается в том, что половые клетки не подвергаются воздействию УФ-излучение, и поэтому не часто напрямую мутируют таким образом.[12][13]

Клинические последствия

Различные мутации зародышевой линии могут по-разному влиять на человека в зависимости от остальной части его генома. А доминантная мутация требуется только 1 мутировавший ген, чтобы вызвать болезнь фенотип, в то время как рецессивная мутация требует обоих аллели мутировать для получения фенотипа болезни.[14] Например, если эмбрион наследует уже мутировавший аллель от отца, а тот же аллель от матери претерпел эндогенную мутацию, тогда у ребенка будет проявляться заболевание, связанное с этим мутировавшим геном, даже если только 1 родитель несет мутантный аллель.[14] Это только один пример того, как ребенок может проявлять рецессивное заболевание, в то время как мутантный ген переносится только одним родителем.[14] При определенных заболеваниях хромосомные аномалии могут быть обнаружены in utero с помощью образцов крови или ультразвука, а также с помощью инвазивных процедур, таких как амниоцентез. Позднее обнаружение может быть обнаружено путем скрининга генома.

Рак

Мутации в гены-супрессоры опухолей или же протоонкогены может предрасполагать человека к развитию опухолей.[15] По оценкам, генетические мутации вызывают 5-10% случаев рака. [16] Эти мутации делают человека восприимчивым к развитию опухоли, если другая копия онкоген случайно мутировал. Эти мутации могут происходить в половых клетках, что позволяет им наследственный.[15] Лица, унаследовавшие мутации зародышевой линии TP53 предрасположены к определенным вариантам рака, потому что белок, продуцируемый этим геном, подавляет опухоли. Пациенты с этой мутацией также подвержены риску Синдром Ли – Фраумени.[16] Другие примеры включают мутации в BRCA1 и BRCA2 гены, которые предрасполагают к раку груди и яичников, или мутации в MLH1 которые предрасполагают к наследственный неполипозный колоректальный рак.

болезнь Хантингтона

болезнь Хантингтона является аутосомно-доминантный мутация в гене HTT. Расстройство вызывает деградацию мозга, что приводит к неконтролируемым движениям и поведению.[17] Мутация включает увеличение количества повторов в белке Хантингтона, в результате чего он увеличивается в размере. Скорее всего, пострадают пациенты, у которых больше 40 повторов. Начало заболевания определяется количеством повторов, присутствующих в мутации; чем больше количество повторов, тем раньше проявятся симптомы заболевания.[17][18] Из-за доминантного характера мутации для того, чтобы болезнь подействовала, необходим только один мутировавший аллель. Это означает, что если один из родителей инфицирован, вероятность унаследовать болезнь у ребенка будет 50%.[19] У этого заболевания нет носителей, потому что, если у пациента есть одна мутация, они (скорее всего) пострадают. Заболевание обычно начинается поздно, поэтому у многих родителей есть дети, прежде чем они узнают, что у них есть мутация. Мутация HTT может быть обнаружена через скрининг генома.

Трисомия 21

Трисомия 21 (также известная как Синдром Дауна ) является результатом ребенка, имеющего 3 копии хромосомы 21.[20] Эта дупликация хромосомы происходит во время формирования зародышевых клеток, когда обе копии хромосомы 21 оказываются в одной и той же дочерняя ячейка либо у матери, либо у отца, и эта мутантная половая клетка участвует в оплодотворении зиготы.[20] Другой, более распространенный способ, которым это может произойти - во время первого события деления клетки после образования зиготы.[20] Риск трисомии 21 увеличивается с возрастом матери, при этом риск составляет 1/2000 (0,05%) в возрасте 20 лет и увеличивается до 1/100 (1%) в возрасте 40 лет.[21] Это заболевание можно обнаружить с помощью неинвазивных, а также инвазивных процедур пренатально. Неинвазивные процедуры включают сканирование на предмет ДНК плода через материнскую плазму через образец крови.[22]

Кистозный фиброз

Муковисцидоз - это аутосомно-рецессивный заболевание, вызывающее множество симптомов и осложнений, наиболее частым из которых является густая слизистая оболочка в легких. эпителиальный ткани из-за неправильного солевого обмена, но также может повлиять на поджелудочная железа, кишечник, печень, и почки.[23][24] Многие процессы в организме могут быть затронуты из-за наследственной природы этого заболевания; если болезнь присутствует в ДНК как сперматозоидов, так и яйцеклетки, то она будет присутствовать практически во всех клетках и органах тела; эти мутации могут первоначально возникать в клетках зародышевой линии или присутствовать во всех родительских клетках.[23] Наиболее распространенной мутацией, наблюдаемой при этом заболевании, является ΔF508, что означает делецию аминокислоты в положении 508.[25] Если у обоих родителей есть мутировавший CFTR (регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе), то их дети имеют 25% наследственности.[23] Если у ребенка есть 1 мутировавшая копия CFTR, у него не разовьется болезнь, но он станет ее носителем.[23] Мутацию можно обнаружить до рождения с помощью амниоцентеза или после рождения с помощью пренатального генетического скрининга. [26]

Текущие методы лечения

Многие менделевские расстройства происходят из доминирующий точечные мутации в генах, включая кистозный фиброз, бета-талассемия, серповидноклеточная анемия, и Болезнь Тея – Сакса.[14] Вызывая двухцепочечный разрыв в последовательностях, окружающих точечную мутацию, вызывающую заболевание, делящаяся клетка может использовать немутантную цепь в качестве матрицы для восстановления вновь разорванной цепи ДНК, избавляясь от вызывающей заболевание мутации.[27] Для редактирования генома использовалось множество различных методов редактирования генома, и особенно редактирование мутаций зародышевой линии в половых клетках и развивающихся зигот; однако, хотя эти методы лечения широко изучены, их использование при редактировании зародышевой линии человека ограничено.[28]

Редактирование CRISPR / Cas9

Система редактирования CRISPR может нацеливаться на определенные последовательности ДНК и, используя донорскую матрицу ДНК, может исправлять мутации в этом гене.

Эта система редактирования индуцирует двухцепочечный разрыв в ДНК, используя направляющую РНК и эффекторный белок Cas9 для разрыва основных цепей ДНК в определенных целевых последовательностях.[27] Эта система показала более высокую специфичность, чем TALEN или ZFN, благодаря белку Cas9, содержащему гомологичные (комплементарные) последовательности участкам ДНК, окружающим сайт, который должен быть расщеплен.[27] Эта сломанная цепь может быть восстановлена ​​двумя основными способами: гомологичная направленная репарация (HDR), если цепь ДНК присутствует для использования в качестве матрицы (гомологичной или донорной), и если ее нет, то последовательность подвергнется негомологичное соединение концов (NHEJ).[27] NHEJ часто приводит к вставкам или делециям в интересующем гене из-за обработки тупых концов цепи и является способом изучения нокаута генов в лабораторных условиях.[4] Этот метод можно использовать для исправления точечной мутации с помощью сестринская хромосома в качестве матрицы или путем предоставления матрицы двухцепочечной ДНК с CRISPR / Машины Cas9 для использования в качестве шаблона для ремонта.[27]

Этот метод использовался как на людях, так и на животных моделях (Дрозофила, Mus musculus, и Арабидопсис ), и текущие исследования сосредоточены на том, чтобы сделать эту систему более специфичной, чтобы минимизировать нецелевые сайты расщепления.[29]

Редактирование ТАЛЕН

В ТАЛЕН (эффекторные нуклеазы, подобные активатору транскрипции) система редактирования генома используется для индукции двухцепочечного разрыва ДНК в конкретном локусе генома, который затем может быть использован для мутации или восстановления последовательности ДНК.[30] Он функционирует за счет использования определенной повторяющейся последовательности аминокислоты длиной 33-34 аминокислоты.[30] Специфичность сайта связывания ДНК определяется конкретными аминокислотами в положениях 12 и 13 (также называемых повторяющейся переменной Diresidue (RVD)) этого тандемного повтора, причем некоторые RVD демонстрируют более высокую специфичность для определенных аминокислот по сравнению с другими.[31] Как только начинается разрыв ДНК, концы могут быть соединены либо с помощью NHEJ, который вызывает мутации, либо с помощью HDR, который может исправить мутации.[27]

Редактирование ZFN

Подобно ТАЛЕНАМ, нуклеазы цинковых пальцев (ZFN) используются для создания двухцепочечного разрыва ДНК в конкретном локусе генома.[30] Монтажный комплекс ZFN состоит из белок цинковых пальцев (ZFP) и домен расщепления рестрикционным ферментом.[32] Домен ZNP можно изменить, чтобы изменить последовательность ДНК, которую рестрикционный фермент разрезает, и это событие расщепления запускает процессы восстановления клеток, подобные процессу редактирования ДНК CRISPR / Cas9.[32]

По сравнению с CRISPR / Cas9 терапевтические применения этой технологии ограничены из-за обширной инженерии, необходимой для того, чтобы сделать каждый ZFN специфичным для желаемой последовательности.[32]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ "Словарь терминов по раку NCI". Национальный институт рака. 2011-02-02. Получено 2017-11-30.
  2. ^ а б Гриффитс AJ, Миллер JH, Suzuki DT, Lewontin RC, Gelbart WM (2000). «Соматическая мутация против зародышевой». Введение в генетический анализ (7-е изд.).
  3. ^ а б c d Фоулкс В.Д., Real FX (апрель 2013 г.). «Множество мозаичных мутаций». Текущая онкология. 20 (2): 85–7. Дои:10.3747 / co.20.1449. ЧВК  3615857. PMID  23559869.
  4. ^ а б Шалем О, Санджана Н.Е., Хартениан Э., Ши Х, Скотт Д.А., Миккельсон Т., Хекл Д., Эберт Б.Л., Рут Д.Е., Дюнч Дж. Г., Чжан Ф. (январь 2014 г.). «Скрининг нокаута CRISPR-Cas9 в масштабе генома в клетках человека». Наука. 343 (6166): 84–87. Bibcode:2014Наука ... 343 ... 84S. Дои:10.1126 / science.1247005. ЧВК  4089965. PMID  24336571.
  5. ^ а б c Сэмюэлс М.Э., Фридман Дж.М. (апрель 2015 г.). «Генетическая мозаика и линия зародышевой линии». Гены. 6 (2): 216–37. Дои:10.3390 / genes6020216. ЧВК  4488662. PMID  25898403.
  6. ^ а б c d Ворона Дж. Ф. (октябрь 2000 г.). «Истоки, закономерности и последствия спонтанной мутации человека». Природа Обзоры Генетика. 1 (1): 40–7. Дои:10.1038/35049558. PMID  11262873.
  7. ^ а б Вонг В.С., Соломон Б.Д., Бодиан Д.Л., Котиял П., Элей Дж., Хаддлстон К.С., Бейкер Р., Тач, округ Колумбия, Айер Р.К., Фокли Дж. Г., Нидерхубер Дж. Э. (январь 2016 г.). «Новые наблюдения о влиянии возраста матери на мутации de novo зародышевой линии». Nature Communications. 7: 10486. Bibcode:2016 НатКо ... 710486W. Дои:10.1038 / ncomms10486. ЧВК  4735694. PMID  26781218.
  8. ^ а б Хассольд Т., Хант П. (декабрь 2009 г.). «Возраст матери и хромосомные аномалии беременности: что мы знаем и что хотели бы знать». Текущее мнение в педиатрии. 21 (6): 703–8. Дои:10.1097 / MOP.0b013e328332c6ab. ЧВК  2894811. PMID  19881348.
  9. ^ а б Chen Q, Vazquez EJ, Moghaddas S, Hoppel CL, Lesnefsky EJ (сентябрь 2003 г.). «Производство активных форм кислорода митохондриями: центральная роль комплекса III». Журнал биологической химии. 278 (38): 36027–31. Дои:10.1074 / jbc.M304854200. PMID  12840017.
  10. ^ Оно М., Сакуми К., Фукумура Р., Фуруичи М., Ивасаки Ю., Хокама М., Икемура Т., Цузуки Т., Гондо И., Накабеппу Ю. (апрель 2014 г.). «8-оксогуанин вызывает спонтанные de novo мутации зародышевой линии у мышей». Научные отчеты. 4: 4689. Bibcode:2014НатСР ... 4E4689O. Дои:10.1038 / srep04689. ЧВК  3986730. PMID  24732879.
  11. ^ «Причины мутаций». evolution.berkeley.edu. Получено 2017-11-30.
  12. ^ Rahbari R, Wuster A, Lindsay SJ, Hardwick RJ, Alexandrov LB, Turki SA, Dominiczak A, Morris A, Porteous D, Smith B, Stratton MR, Hurles ME (февраль 2016 г.). «Время, частота и спектр мутации зародышевой линии человека». Природа Генетика. 48 (2): 126–133. Дои:10,1038 / нг. 3469. ЧВК  4731925. PMID  26656846.
  13. ^ Цай Л., Ван П. (март 1995 г.). «Индукция цитогенетического адаптивного ответа в половых клетках облученных мышей с очень низкой мощностью дозы хронического гамма-облучения и его биологическое влияние на радиационно-индуцированные повреждения ДНК или хромосом и уничтожение клеток в их потомстве-самцах». Мутагенез. 10 (2): 95–100. Дои:10.1093 / mutage / 10.2.95. PMID  7603336.
  14. ^ а б c d "Мутации и болезни | Понимание генетики". genetics.thetech.org. Получено 2017-11-30.
  15. ^ а б «Генетика рака». Cancer.Net. 2012-03-26. Получено 2017-12-01.
  16. ^ а б «Генетика рака». Национальный институт рака. НАЦИОНАЛЬНЫЕ ИНСТИТУТЫ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ США. 2015-04-22. Получено 23 сентября 2018.
  17. ^ а б «Болезнь Хантингтона». Домашний справочник по генетике. Национальные институты здравоохранения США. Получено 23 сентября 2018.
  18. ^ Лоуренс, Дэвид М. (2009). Болезнь Хантингтона. Нью-Йорк, Нью-Йорк 10001: Издательство информационной базы. п. 92. ISBN  9780791095867.CS1 maint: location (связь)
  19. ^ "Болезнь Хантингтона". Клиника Майо. Получено 23 сентября 2018.
  20. ^ а б c Chandley AC (апрель 1991 г.). «О родительском происхождении мутации de novo у человека». Журнал медицинской генетики. 28 (4): 217–23. Дои:10.1136 / jmg.28.4.217. ЧВК  1016821. PMID  1677423.
  21. ^ Крюк, Э.Б. (сентябрь 1981 г.). «Частота хромосомных аномалий в разном возрасте матери». Акушерство и гинекология. 27 (1): 282–5. Дои:10.1016/0091-2182(82)90145-8. PMID  6455611.
  22. ^ Гханта, Суджана (октябрь 2010 г.). «Неинвазивное пренатальное обнаружение трисомии 21 с использованием тандемных однонуклеотидных полиморфизмов». PLOS ONE. 5 (10): e13184. Bibcode:2010PLoSO ... 513184G. Дои:10.1371 / journal.pone.0013184. ЧВК  2951898. PMID  20949031.
  23. ^ а б c d "Муковисцидоз Канада". www.cysticfibrosis.ca. Получено 2017-11-30.
  24. ^ О'Салливан Б.П., Фридман С.Д. (май 2009 г.). "Кистозный фиброз". Ланцет. 373 (9678): 1891–904. Дои:10.1016 / S0140-6736 (09) 60327-5. PMID  19403164.
  25. ^ Справка, Дом генетики. «Ген CFTR». Домашний справочник по генетике. Получено 2017-11-30.
  26. ^ «Пренатальная диагностика». Центр кистозного фиброза Джонса Хопкинса. Получено 23 сентября 2018.
  27. ^ а б c d е ж Сандер Дж. Д., Джунг Дж. К. (апрель 2014 г.). «Системы CRISPR-Cas для редактирования, регулирования и нацеливания на геномы». Природа Биотехнологии. 32 (4): 347–55. Дои:10.1038 / nbt.2842. ЧВК  4022601. PMID  24584096.
  28. ^ "О редактировании генов зародышевой линии человека | Центр генетики и общества". www.geneticsandsociety.org. Получено 2017-12-01.
  29. ^ Смит К., Гор А., Ян В., Абалде-Атристейн Л., Ли З., Хе С., Ван Ю., Бродский Р. А., Чжан К., Ченг Л., Йе З. (июль 2014 г.). «Анализ секвенирования всего генома показывает высокую специфичность редактирования генома на основе CRISPR / Cas9 и TALEN в ИПСК человека». Стволовая клетка. 15 (1): 12–3. Дои:10.1016 / j.stem.2014.06.011. ЧВК  4338993. PMID  24996165.
  30. ^ а б c Беделл В.М., Ван Й., Кэмпбелл Д.М., Пошуста Т.Л., Старкер К.Г., Круг Р.Г., Тан В., Пенхейтер С.Г., Ма А.С., Люнг А.Ю., Фаренкруг СК, Карлсон Д.Ф., Войтас Д.Ф., Кларк К.Дж., Эсснер Дж.Дж., Эккер СК (ноябрь 2012 ). «Редактирование генома in vivo с помощью высокоэффективной системы TALEN». Природа. 491 (7422): 114–8. Bibcode:2012Натура.491..114Б. Дои:10.1038 / природа11537. ЧВК  3491146. PMID  23000899.
  31. ^ Немудрый А.А., Валетдинова К.Р., Медведев С.П., Закян С.М. (июль 2014 г.). "Системы редактирования генома TALEN и CRISPR / Cas: инструменты открытия". Acta Naturae. 6 (3): 19–40. Дои:10.32607/20758251-2014-6-3-19-40. ЧВК  4207558. PMID  25349712.
  32. ^ а б c Урнов FD, Rebar EJ, Holmes MC, Zhang HS, Gregory PD (сентябрь 2010 г.). «Редактирование генома с помощью сконструированных нуклеаз цинковых пальцев». Природа Обзоры Генетика. 11 (9): 636–46. Дои:10.1038 / nrg2842. PMID  20717154.