Утрата гетерозиготности - Loss of heterozygosity

Пример потери гетерозиготности со временем в узкое место населения. Разные аллели окрашены в разные цвета. А диплоид Популяция из 10 особей, которая постоянно сокращалась до трех особей, привела к гомозиготности всех особей.

Утрата гетерозиготности (LOH) - это перекрестное хромосомное событие, которое приводит к потере всего гена и окружающей хромосомной области.[1]

Все диплоидные клетки, например большинство человеческих соматические клетки, содержат две копии геном, по одному от каждого родителя (пара хромосом ); каждая человеческая копия содержит примерно 3 миллиарда баз (аденин (А), гуанин (ГРАММ), цитозин (C) или тимин (Т)). Для большинства позиций в геноме присутствующее основание одинаково у разных людей, однако небольшой процент может содержать разные основания (обычно одно из двух; например, 'A' или 'G'), и эти положения называются однонуклеотидный полиморфизм или SNP. Когда геномные копии, полученные от каждого из родителей, имеют разные основания для этих полиморфных областей (SNP), область называется гетерозиготный. Большинство хромосом внутри соматические клетки индивидов спарены, что позволяет локализации SNP быть потенциально гетерозиготными. Однако иногда может быть потеряна одна родительская копия региона, в результате чего регион имеет только одну копию. Единственная копия не может быть гетерозиготной в местах расположения SNP, и поэтому в этой области наблюдается потеря гетерозиготность. Утрата гетерозиготности из-за потери одной родительской копии в регионе также называется гемизиготность в этом регионе.

При раке

Утрата гетерозиготности - обычное явление в рак разработка. Первоначально требуется гетерозиготное состояние и указывает на отсутствие функционального ген-супрессор опухоли копировать в интересующей области. Однако многие люди остаются здоровыми после такой потери, потому что еще один функциональный ген остается на другой хромосоме пара хромосом. Оставшаяся копия гена-супрессора опухоли может быть инактивирована точечная мутация или с помощью других механизмов, приводящих к потере события гетерозиготности и не оставляя гена-супрессора опухоли для защиты организма. Утрата гетерозиготности не означает гомозиготного состояния (которое требует наличия двух идентичных аллелей в клетке).

Гипотеза Кнудсона о онкогенезе с двумя ударами

Основная статья: Гипотеза Кнудсона
  • Первое попадание: Первое попадание классически считается точечной мутацией, но обычно возникает из-за эпигенетических событий, которые инактивируют одну копию гена-супрессора опухоли (TSG), такого как Rb1. При наследственных синдромах рака люди рождаются с первым поражением. На этом этапе у человека не развивается рак, потому что оставшийся аллель TSG в другом локусе все еще функционирует нормально.
  • Второй удар: В то время как второе попадание обычно считается удаление что приводит к потере оставшегося функционирующего аллеля TSG, первоначально опубликованный механизм RB1 LOH был митотическая рекомбинация /преобразование гена / copy-нейтральный LOH, а не удаление. Существует критическая разница между делецией и CN-LOH, поскольку последний механизм не может быть обнаружен с помощью подсчета числа копий генов на основе сравнительной геномной гибридизации (CGH) и требует аллельного генотипирования. В любом случае LOH оставляет только нефункционирующие аллели TSG, и у человека может развиться рак.

Копольно-нейтральный LOH

Таким образом, LOH, не зависящий от копирования, называется LOH, потому что у затронутого человека не происходит чистого изменения количества копий. Возможные причины нейтрального к копированию LOH включают приобретенный однопородная дисомия (UPD) и конверсия генов. В UPD человек получает две копии хромосомы или части хромосомы от одного родителя и не получает копий от другого родителя из-за ошибок в мейозе I или мейозе II. Эта приобретенная гомозиготность может привести к развитию рака, если индивидуум унаследовал нефункциональный аллель гена-супрессора опухоли.

В опухолевых клетках копи-нейтральный LOH может быть биологически эквивалентен второму попаданию в гипотезу Кнудсона.[2] Приобретенный UPD довольно часто встречается как в гематологических, так и в солидных опухолях и, как сообщается, составляет от 20 до 80% LOH, наблюдаемого в опухолях человека.[3][4][5][6] Определение виртуальные кариотипы Использование массивов на основе SNP может обеспечить количество копий для всего генома и статус LOH, включая обнаружение нейтральных к копированию LOH. Копи-нейтральный LOH не может быть обнаружен с помощью arrayCGH, FISH или обычной цитогенетики. Матрицы на основе SNP предпочтительны для виртуального кариотипирования опухолей и могут выполняться на свежих или залитых парафином тканях.

Копи-нейтральный LOH / однопородная дисомия
Массив SNP. Виртуальный кариотип колоректальной карциномы (просмотр всего генома), демонстрирующий делеции, прирост, амплификации и приобретенный UPD (нейтральный к копированию LOH).

Ретинобластома

Классическим примером такой потери защитных генов является наследственность. ретинобластома, в котором вклад супрессора опухоли одним из родителей Лb1 ошибочен. Хотя у большинства клеток будет функциональная вторая копия, случайная потеря событий гетерозиготности в отдельных клетках почти всегда приводит к развитию этого рака сетчатки у маленьких детей.

Рак груди и BRCA1 / 2

Гены BRCA1 и BRCA2 демонстрируют потерю гетерозиготности в образцах опухолей от пациентов с мутациями зародышевой линии. BRCA1 / 2 - это гены, которые продуцируют белки, которые регулируют путь репарации ДНК путем связывания с Rad51.

Обнаружение

Утрата гетерозиготности может быть идентифицирована при раке, отмечая наличие гетерозиготность на генетическом локус в организме зародышевый ДНК, и отсутствие гетерозиготности в этом локусе в раковых клетках. Часто это делается с помощью полиморфный маркеры, такие как микроспутники или же однонуклеотидные полиморфизмы, для которого оба родителя внесли разные аллели. Полногеномный статус LOH свежих или залитых в парафин образцов тканей можно оценить с помощью виртуальное кариотипирование с использованием массивов SNP.

У бесполых организмов

Было высказано предположение, что LOH может ограничивать продолжительность жизни бесполых организмов.[7][8] Минорный аллель в гетерозиготных областях генома, вероятно, будет иметь умеренные последствия для приспособленности по сравнению с мутациями de novo, потому что отбор успел удалить вредные аллели. Когда преобразование аллельного гена удаляет основной аллель в этих местах, организмы, вероятно, будут испытывать легкое снижение приспособленности. Поскольку LOH встречается гораздо чаще, чем мутации de novo, и поскольку последствия приспособленности ближе к нейтральности, этот процесс должен приводить в действие храповик Мюллера быстрее, чем мутации de novo. Хотя этот процесс мало изучен экспериментально, известно, что основным признаком асексуальности в геномах многоклеточных животных является LOH в масштабе всего генома, своего рода анти-эффект мезельсона.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ [Связь аутоиммунных заболеваний склеродермией с иммунологической реакцией на рак], Кристин Джозеф и др., Science, 343: 152 (10 января 2014 г.)
  2. ^ Мао X, Young BD, Лу YJ. Применение микрочипов однонуклеотидного полиморфизма в исследованиях рака. Curr Genomics. 2007 июн; 8 (4): 219–28.
  3. ^ Gondek LP, Tiu R, O'Keefe CL, Sekeres MA, Theil KS, Maciejewski JP. Хромосомные поражения и однопародительская дисомия, обнаруженные с помощью массивов SNP при МДС, МДС / МРД и ОМЛ на основе МДС. Кровь. 1 февраля 2008 г.; 111 (3): 1534–42.
  4. ^ Beroukhim R, Lin M, Park Y, Hao K, Zhao X, Garraway LA и др. Выявление потери гетерозиготности от непарных опухолей с использованием массивов олигонуклеотидных SNP высокой плотности. PLoS Comput. Биол. 2006 Май; 2 (5): e41.
  5. ^ Исикава С., Комура Д., Цудзи С., Нисимура К., Ямамото С., Панда Б. и др. Анализ дозировки аллелей с помощью микроматриц для генотипирования. Biochem Biophys Res Commun. 2005 12 августа; 333 (4): 1309–14.
  6. ^ Ло К.К., Бейли Д., Буркхардт Т., Гардина П., Турпаз Ю., Коуэлл Дж. Комплексный анализ случаев потери гетерозиготности в глиобластоме с использованием массивов картирования 100K SNP и сравнение с аномалиями числа копий, определенными сравнительной геномной гибридизацией массивов ВАС. Гены Хромосомы Рак. Март 2008 г .; 47 (3): 221–37.
  7. ^ Такер А.Е., Акерман М.А., Идс Б.Д., Сюй С., Линч М. Популяционно-геномное понимание эволюционного происхождения и судьбы облигатно бесполой Daphnia pulex. PNAS. 2013; 110: 15740.
  8. ^ Аркетти М. Рекомбинация и потеря комплементации: более чем двукратная стоимость партеногенеза. J Evol Biol 2004; 17 (5): 1084–1097.

внешняя ссылка