Алектиниб - Alectinib

Алектиниб
Алектиниб structure.svg
Клинические данные
Произношение/əˈлɛkтɪпɪб/ ə-ЛЕК-ти-перо
Торговые наименованияAlecensa
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa616007
Данные лицензии
Беременность
категория
  • AU: D
  • нас: N (еще не классифицировано)
Маршруты
администрация		Устно (капсулы )
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
Биодоступность37% (в условиях сытости)
Связывание с белками>99%
МетаболизмВ основном CYP3A4
МетаболитыM4 (активный)
Устранение период полураспада33 часа (алектиниб), 31 час (M4)
ЭкскрецияКал (98%)[1]
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.256.083 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC30ЧАС34N4О2
Молярная масса482.628 г · моль−1
3D модель (JSmol )

Алектиниб (ГОСТИНИЦА,[2] продается как Alecensa) представляет собой пероральный препарат, блокирующий активность киназа анапластической лимфомы (ALK)[3][4] и используется для лечения немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ). Он был разработан Chugai Pharmaceutical Co. Япония, входящая в Hoffmann-La Roche группа.

История, клинические испытания, разрешения и медицинское использование

Алектиниб был одобрен в Японии в июле 2014 г.[5] для лечения ALK слитый ген положительный, неоперабельный, запущенный или рецидивирующий немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ).[4]

Было предоставлено ускоренное утверждение США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) в декабре 2015 года для лечения пациентов с распространенным ALK-положительным НМРЛ, заболевание которых ухудшилось после или которые не могли переносить лечение кризотиниб (Ксалкори).[3](Это было преобразовано в полное одобрение в ноябре 2017 года).[6]

Он получил условное одобрение Европейское агентство по лекарствам в феврале 2017 г. по тому же показанию. Это означает, что для подтверждения положительного соотношения польза-риск ожидаются дополнительные исследования.[7]

Одобрения были основаны в основном на двух испытаниях: в японском испытании фазы I – II, примерно через 2 года, 19,6% пациентов достигли полного ответа, а 2-летнее выживаемость без прогрессирования ставка составила 76%.[4] В феврале 2016 г. исследование фазы III J-ALEX, в котором сравнивали алектиниб и кризотиниб, было досрочно прекращено, поскольку промежуточный анализ показал, что выживаемость без прогрессирования был дольше с алектинибом.[8]

В ноябре 2017 года FDA одобрило алектиниб для лечение первой линии пациентов с ALK-положительным метастатическим немелкоклеточным раком легкого.[6] Это основано на исследовании фазы 3 ALEX, сравнивающем его с кризотиниб.[6]

Противопоказания

Нет противопоказания под одобрением США.[9] Европейское одобрение имеет только стандартное примечание о гиперчувствительность являясь противопоказанием.[10]

Побочные эффекты

Помимо неспецифических желудочно-кишечный эффекты, такие как запор (у 34% пациентов) и тошнота (22%), общие побочные эффекты в исследованиях включены отек (отек; 34%), миалгия (мышечная боль; 31%), анемия (низкое количество эритроцитов), нарушения зрения, светочувствительность и высыпания (все ниже 20%).[11] Серьезные побочные эффекты наблюдались у 19% пациентов; летальные в 2,8%.[9]

Взаимодействия

Алектиниб имеет низкий потенциал взаимодействия. Пока он метаболизируется ферментом печени CYP3A4, а блокаторы этого фермента соответственно увеличивают его концентрацию в организме, они также снижаться концентрации активный метаболит M4, что дало лишь небольшой общий эффект. И наоборот, CYP3A4 индукторы снизить концентрацию алектиниба и увеличить концентрацию M4. Взаимодействие через других CYP ферменты и белки-переносчики не могут быть исключены, но вряд ли будут иметь клиническое значение.[11][10]

Фармакология

Механизм действия

Вещество эффективно и избирательно блокирует два рецепторная тирозинкиназа ферменты: киназа анапластической лимфомы (ALK) и Протоонкоген RET. Активный метаболит M4 имеет аналогичную активность против ALK. Ингибирование ALK впоследствии блокирует клеточные сигнальные пути, включая STAT3 и Путь PI3K / AKT / mTOR, и вызывает смерть (апоптоз ) опухолевых клеток.[11][10]

Фармакокинетика

Предложил метаболизм алектиниба. Сам Алектиниб и активный метаболит M4 - это основные соединения, попадающие в кровоток, а остальные - второстепенные метаболиты.[12]

При приеме с едой абсолютное биодоступность препарата составляет 37%, а самый высокий плазма крови концентрации достигаются через четыре-шесть часов. Условия устойчивого состояния достигаются в течение семи дней. Связывание с белками плазмы алектиниба и M4 составляет более 99%. Фермент, в основном отвечающий за метаболизм алектиниба, - это CYP3A4; другие ферменты CYP и альдегиддегидрогеназы играют лишь небольшую роль. На алектиниб и М4 приходится 76% циркулирующего вещества, а остальное - второстепенные метаболиты.[11][12]

Период полураспада в плазме алектиниба составляет 32,5 часа, а M4 - 30,7 часа. 98% выводится с фекалиями, из них 84% - неизмененный алектиниб и 6% - M4. В моче обнаруживается менее 1%.[11][12]

Химия

Алектиниб имеет pKа от 7.05. Он используется в виде гидрохлорид, который представляет собой комковатый порошок от белого до желто-белого цвета.[9]

Рекомендации

  1. ^ «Капсулы Alecensa (алектиниб) для перорального применения. Полная информация по назначению» (PDF). Genentech USA, Inc. Получено 8 февраля 2017.
  2. ^ «Международные непатентованные наименования фармацевтических веществ (МНН). Рекомендуемые международные непатентованные наименования: Список 70» (PDF). Всемирная организация здоровья. п. 279. Получено 8 февраля 2017.
  3. ^ а б Новая пероральная терапия для лечения ALK-положительного рака легких. Декабрь 2015
  4. ^ а б c Маккидж К. (январь 2015 г.). «Алектиниб: обзор его использования при запущенном немелкоклеточном раке легких с перестройкой ALK». Наркотики. 75 (1): 75–82. Дои:10.1007 / s40265-014-0329-y. PMID  25428710. S2CID  34062880.
  5. ^ Япония стала первой страной, одобрившей алектиниб Roche для людей с конкретной формой рака легких на поздней стадии
  6. ^ а б c FDA одобрило Alecensa для лечения ALK-положительного метастатического немелкоклеточного рака легкого Ноя 2017
  7. ^ «Детали авторизации Alecensa». Европейское агентство по лекарствам. 16 февраля 2017.
  8. ^ Испытание Chugai's ALK-ингибитора "Alecensa" прекращено досрочно для получения выгоды. Февраль 2016 г.
  9. ^ а б c Информация о профессиональных лекарствах FDA на Алеценсе.
  10. ^ а б c «Alecensa: EPAR - Информация о продукте» (PDF). Европейское агентство по лекарствам. 16 мая 2017.
  11. ^ а б c d е Haberfeld, H, ed. (2017). Кодекс Австрии (на немецком). Вена: Österreichischer Apothekerverlag. Alecensa 150 мг Hartkapseln.
  12. ^ а б c "Alecensa: оценочный отчет" (PDF). Европейское агентство по лекарствам. 15 декабря 2016 г.

внешняя ссылка

  • «Алектиниб». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.