Алемтузумаб - Alemtuzumab

Алемтузумаб
Алемтузумаб Fab 1CE1.png
Моноклональные антитела
ТипЦелое антитело
ИсточникГуманизированный (из крыса )
ЦельCD52
Клинические данные
Торговые наименованияКэмпат, Мабкампат, Лемтрада и другие
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa608053
Данные лицензии
Беременность
категория
  • AU: В3 (Лемтрада); B2 (Mabcampath)
  • нас: N (еще не классифицировано)
Маршруты
администрация		Внутривенное вливание
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • AU: S4 (Только по рецепту)
  • Великобритания: ПОМ (Только по рецепту)
  • нас: ℞-только
Фармакокинетический данные
Устранение период полураспада~ 288 часов
Идентификаторы
Количество CAS
DrugBank
ChemSpider
  • никто
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Химические и физические данные
ФормулаC6468ЧАС10066N1732О2005S40
Молярная масса145454.20 г · моль−1
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Алемтузумаб это лекарство, используемое для лечения хронический лимфолейкоз (CLL) и рассеянный склероз.[1] При ХЛЛ используется как лечение первой, так и второй линии.[1] При РС это обычно рекомендуется только в том случае, если другие методы лечения не помогли.[1] Это дается инъекция в вену.[1]

Это моноклональное антитело это связано с CD52, белок, присутствующий на поверхности зрелого лимфоциты, но не на стволовые клетки из которых происходят эти лимфоциты. После лечения алемтузумабом эти CD52-несущие лимфоциты подвергаются разрушению.

Алемтузумаб был одобрен для медицинского применения в США в 2001 году.[1] (Mab) Campath был снят с рынков в США и Европе в 2012 году, чтобы подготовиться к более дорогому перезапуску препарата Lemtrada, направленного на рассеянный склероз.[2]

Медицинское использование

Хронический лимфолейкоз

Алемтузумаб используется для лечения В-клеточного хронического лимфоцитарного лейкоза (В-ХЛЛ) у людей, которые лечились алкилирующими агентами и которые не прошли терапию флударабином. Это неконъюгированное антитело, которое, как считается, работает за счет активации антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность (ADCC).[3]

Рассеянный склероз

Применяется при рецидивирующей ремиттирующей форме рассеянного склероза.[1] Кокрановский метаанализ исследований 2017 года, сравнивающих алемтузумаб с интерфероном бета 1а, пришел к выводу, что ежегодные циклы алемтузумаба, вероятно, сокращают долю людей, у которых наблюдается рецидив, и могут снизить долю людей, у которых наблюдается ухудшение трудоспособности и новые поражения Т2 на МРТ с побочными эффектами. оказался одинаково высоким для обоих методов лечения.[4] Однако были отмечены низкие или умеренные уровни доказательности во включенных существующих исследованиях и подчеркнута необходимость в более крупных высококачественных рандомизированных, двойных слепых, контролируемых исследованиях, сравнивающих моно- или комбинированную терапию с алемтузумабом.[4] Обычно это рекомендуется только людям, которые недостаточно реагируют по крайней мере на два других лекарства от РС.[1]

Противопоказания

Алемтузумаб противопоказан пациентам с активными системными инфекциями, основным иммунодефицитом (например, серопозитивным на ВИЧ) или известной гиперчувствительностью I типа или анафилактическими реакциями на это вещество.

Побочные эффекты

В ноябре 2018 г. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) выпустило объявление о безопасности[5] предупреждение о редких, но серьезных случаях инсульта и разрыва стенок кровеносных сосудов у пациентов с рассеянным склерозом, которые получали лемтраду (алемтузумаб), которые в большинстве случаев возникают в течение 1 дня после начала лечения и в некоторых случаях приводят к стойкой инвалидности и даже смерти.

В дополнение к 13 случаям, о которых говорится в объявлении о безопасности FDA, еще 5 случаев спонтанного внутричерепного кровотечения были ретроспективно идентифицированы в четырех центрах рассеянного склероза США в переписке, опубликованной в Интернете в феврале 2019 года.[6]

12 апреля 2019 г. Комитет по оценке рисков фармаконадзора (PRAC) Европейское агентство по лекарствам (EMA) сообщила, что приступила к обзору лекарства от рассеянного склероза Lemtrada (алемтузумаб) после новых сообщений об иммуно-опосредованных состояниях и проблемах с сердцем и кровеносными сосудами при применении этого лекарства, включая смертельные случаи. PRAC сообщил, что, пока обзор еще продолжается, Lemtrada следует начинать только у взрослых с ремиттирующим рассеянным склерозом, который является высокоактивным, несмотря на лечение по крайней мере двумя модифицирующими заболевание терапиями (тип лекарств от рассеянного склероза) или другими модифицирующими заболевание. нельзя использовать терапию. PRAC также сообщил, что пациенты, получающие лемтраду и получающие от него пользу, могут продолжить лечение после консультации со своим врачом.[7]

Очень частые побочные реакции, связанные с инфузией алемтузумаба у пациентов с РС, включают инфекции верхних дыхательных путей и мочевыводящих путей, инфекции вируса герпеса, лимфопению, лейкопению, изменения функции щитовидной железы, тахикардию, кожную сыпь, зуд, гипертермию и усталость.[8] Сводка характеристик продукта, представленная в электронном сборнике лекарств [eMC [9]] далее перечисляет общие и необычные побочные реакции, о которых сообщалось для Lemtrada, включая серьезные оппортунистические нокардиальные инфекции и цитомегаловирусный синдром.[10][11][12]

Алемтузумаб также может выпадать в осадок. аутоиммунное заболевание через подавление регуляторные Т-клетки популяции и / или появление аутореактивных B-клеток.[13][14]

Сообщалось также о случаях реактивации / рецидива рассеянного склероза.[15]

Биохимические свойства

Алемтузумаб - это гуманизированный продукт, полученный из рекомбинантной ДНК. IgG1 каппа моноклональное антитело, направленное против гликопротеина клеточной поверхности 21–28 кДа CD52.[16]

Противовирусные свойства

В эксперименте in vitro было показано, что алемтузумаб обладает противовирусными свойствами против ВИЧ-1.[17]

История

Происхождение алемтузумаба восходит к Campath-1 который был получен из крысиных антител против белков лимфоцитов человека Герман Вальдманн и его коллеги в 1983 г.[18] Название «Campath» происходит от дорожкаологический отдел Кембриджский университет.

Первоначально Campath-1 не был идеальным для терапии, потому что пациенты теоретически могли реагировать против детерминант чужеродного крысиного белка антитела. Чтобы обойти эту проблему, Грег Винтер и его коллеги очеловечили Campath-1, извлекая гипервариабельные петли которые обладали специфичностью к CD52 и трансплантировали их на каркас человеческого антитела. Он стал известен как Campath-1H и служит основой для алемтузумаба.[19]

В то время как алемтузумаб начал свое существование как лабораторный инструмент для понимания иммунной системы, в течение короткого времени он был клинически исследован с целью повышения эффективности трансплантации костного мозга, а также для лечения лейкемии, лимфомы, васкулита, трансплантации органов, ревматоидного артрита и множественных заболеваний. склероз.[20]

Кампат в качестве лекарства был впервые одобрен для лечения В-клеточного хронического лимфолейкоза в 2001 году. Genzyme, которая приобрела всемирные права у Bayer AG в 2009 году. Genzyme была куплена Санофи в 2011 году. В августе / сентябре 2012 года Campath был снят с рынков США и Европы. Это было сделано для предотвращения использование не по назначению препарата для лечения рассеянного склероза и подготовки к перезапуску под торговой маркой Лемтрада, с другой дозировкой, направленной на лечение рассеянного склероза, ожидается, что это будет намного дороже.[2]

Bayer оставляет за собой право участвовать в продвижении Lemtrada в течение 5 лет с возможностью продления еще на пять лет.

Споры о приобретении санофи и изменении лицензии

В феврале 2011 г. компания Санофи-Авентис, переименованная в Санофи, приобрела Genzyme, производителя алемтузумаба.[21] Приобретение было отложено из-за спора между двумя компаниями относительно стоимости алемтузумаба. Спор был урегулирован путем выдачи прав на условную стоимость, типа ордера на акции, по которому выплачиваются дивиденды только в том случае, если алемтузумаб достигает определенных показателей продаж. Права условной стоимости (CVR) торгуются на рынке NASDAQ-GM с тикером GCVRZ.

В августе 2012 года Genzyme сдала лицензию на все презентации алемтузумаба,[22] ожидает разрешения регулирующих органов на повторное введение в качестве лечения рассеянный склероз. Обеспокоенность[23] То, что Genzyme позже представит на рынке тот же продукт по гораздо более высокой цене, оказалось правильным.

Исследования и использование не по назначению

Болезнь трансплантат против хозяина

Ретроспективное исследование алемтузумаба (10 мг в / в еженедельно) в 2009 г. у 20 пациентов (без контроля) с тяжелой стероидорезистентной острой кишкой. болезнь трансплантат против хозяина после аллогенного трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) продемонстрировал улучшение. Общий ответ составил 70%, полный ответ - 35%.[24] В этом исследовании средняя выживаемость составила 280 дней. Важные осложнения после этого лечения включали: цитомегаловирус реактивация, бактериальная инфекция и инвазивная аспергиллез инфекционное заболевание.[24]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм "Монография по Алемтузумабу для профессионалов". Drugs.com. Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. Получено 15 июля 2019.
  2. ^ а б Макки, Селина (21 августа 2012 г.). «Санофи отзывает Campath в США и ЕС». Pharma Times Online. Pharma Times.
  3. ^ "О Кэмпате". Genzyme. Архивировано из оригинал на 2011-07-14.
  4. ^ а б Чжан, Цзянь; Ши, Шэнлян; Чжан, Юэлинь; Ло, Цзефэн; Сяо, Юшэн; Мэн, Лянь; Ян, Сяобо (27 ноября 2017 г.). «Алемтузумаб против интерферона бета 1а при ремиттирующем рассеянном склерозе». Кокрановская база данных систематических обзоров. 11: CD010968. Дои:10.1002 / 14651858.CD010968.pub2. ISSN  1469-493X. ЧВК  6486233. PMID  29178444.
  5. ^ https://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM626584.pdf
  6. ^ Азеведо CJ; Kutz C; Dix A; Boster A; Саносян Н; Каплан Дж (2019). «Внутримозговое кровоизлияние во время приема алемтузумаба». Ланцет. Неврология. 18 (4): 329–331. Дои:10.1016 / S1474-4422 (19) 30076-6. PMID  30777657.
  7. ^ https://www.ema.europa.eu/en/news/meeting-highlights-pharmacovigilance-risk-assessment-committee-prac-8-11-april-2019
  8. ^ https://www.medicines.org.uk/emc/product/5409#UNDESIRABLE_EFFECTS
  9. ^ https://www.medicines.org.uk/emc/
  10. ^ Шейх-Таха М; Корман LC (2017). «Легочный Nocardia beijingensis инфекция, связанная с применением алемтузумаба у пациента с рассеянным склерозом ». Журнал рассеянного склероза. 23 (6): 872–874. Дои:10.1177/1352458517694431. PMID  28290754. S2CID  206702778.
  11. ^ Clerico M; De Mercanti S; Artusi CA; Durelli L; Нейсмит RT (2017). «Активная ЦМВ-инфекция у двух пациентов с рассеянным склерозом, получавших алемтузумаб». Журнал рассеянного склероза. 23 (6): 874–876. Дои:10.1177/1352458516688350. PMID  28290755. S2CID  206702649.
  12. ^ Браунли WJ; Chataway J (2017). «Оппортунистические инфекции после алемтузумаба: новые случаи норкардиальной инфекции и цитомегаловирусного синдрома» (PDF). Журнал рассеянного склероза. 23 (6): 876–877. Дои:10.1177/1352458517693440. PMID  28290753. S2CID  30519152.
  13. ^ Costelloe L; Джонс Дж; Коулз А. (2012). «Вторичные аутоиммунные заболевания после терапии рассеянного склероза алемтузумабом». Экспертный обзор нейротерапии. 12 (3): 335–341. Дои:10.1586 / ern.12.5. PMID  22364332. S2CID  34738692.
  14. ^ Aranha AA; Amer S; Reda ES; Broadley SA; Даворен PM (2013). «Аутоиммунное заболевание щитовидной железы при применении алемтузумаба при рассеянном склерозе: обзор». Эндокринная практика. 19 (5): 821–828. Дои:10.4158 / EP13020.RA. PMID  23757618.
  15. ^ Wehrum T; Beume L-A; Стич О; Мадер I; Mäurer M; Чаплински А; Weiller C; Рауэр С (2018). «Активация болезни на фоне терапии алемтузумабом у 3 больных рассеянным склерозом». Неврология. 90 (7): e601 – e605. Дои:10.1212 / WNL.0000000000004950. PMID  29352101. S2CID  3319939.
  16. ^ А. Клемент (7 января 2014 г.). «Множественный Склероз-Бехандлунг». Österreichische Apothekerzeitung (на немецком языке) (1/2014): 24f.
  17. ^ Ruxrungtham, K; Сиривичайякул, S; Буранапрадиткун, С; Краузе, W (2016). «Алемтузумаб-индуцированное устранение ВИЧ-1-инфицированных иммунных клеток». Журнал искоренения вирусов. 2 (1): 12–8. Дои:10.1016 / S2055-6640 (20) 30694-4. ЧВК  4946689. PMID  27482429.
  18. ^ Хейл Дж., Брайт С., Чамбли Дж. И др. (Октябрь 1983 г.). «Удаление Т-клеток из костного мозга для трансплантации: моноклональное антилимфоцитарное антитело, которое фиксирует человеческий комплемент». Кровь. 62 (4): 873–82. Дои:10.1182 / кровь.V62.4.873.873. PMID  6349718.
  19. ^ Рихманн, Лутц; Кларк, Майкл; Вальдманн, Герман; Зима, Грег (1988). «Преобразование человеческих антител для терапии». Природа. 332 (6162): 323–7. Bibcode:1988Натура.332..323р. Дои:10.1038 / 332323a0. PMID  3127726. S2CID  4335569.
  20. ^ «История жизни биотехнологического препарата: Алемтузумаб». Что такое биотехнология ?.
  21. ^ Уэлен, Жанна; Спенсер, Мимоза (17 февраля 2011 г.). «Санофи покупает Genzyme более чем на 20 миллиардов долларов». Журнал "Уолл Стрит.(требуется подписка)
  22. ^ Хусейн, Жасмин (Genzyme) (9 августа 2012 г.). «Прекращение лицензионных поставок алемтузумаба (Mabcampath)» (PDF). Соединенное Королевство: Национальный институт здравоохранения и передового опыта.
  23. ^ "Рассеянный склероз: новый препарат" самый эффективный'". Новости BBC. 1 ноября 2012 г.. Получено 1 ноября 2012.
  24. ^ а б Шницлер, Марк; Хасскарл, Йенс; Эггер, Матиас; Бертц, Хартмут; Финке, Юрген (2009). «Успешное лечение тяжелой острой кишечной резистентности« трансплантат против хозяина »к системным и местным стероидам с помощью алемтузумаба». Биология трансплантации крови и костного мозга. 15 (8): 910–8. Дои:10.1016 / j.bbmt.2009.04.002. PMID  19589480.открытый доступ

внешняя ссылка