FGD1 - FGD1

FGD1
Идентификаторы
ПсевдонимыFGD1, AAS, FGDY, MRXS16, ZFYVE3, FYVE, RhoGEF и домен PH, содержащий 1
Внешние идентификаторыOMIM: 300546 MGI: 104566 ГомолоГен: 3282 Генные карты: FGD1
Расположение гена (человек)
Х-хромосома (человек)
Chr.Х-хромосома (человек)[1]
Х-хромосома (человек)
Геномная локализация FGD1
Геномная локализация FGD1
ГруппаXp11.22Начинать54,445,454 бп[1]
Конец54,496,234 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE FGD1 204819 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

2245

14163

Ансамбль

ENSG00000102302

ENSMUSG00000025265

UniProt

P98174

P52734

RefSeq (мРНК)

NM_004463

NM_008001

RefSeq (белок)

NP_004454
NP_004454.2

NP_032027

Расположение (UCSC)Chr X: 54,45 - 54,5 МбChr X: 151.05 - 151.09 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

FYVE, RhoGEF и белок 1, содержащий домен PH (FGD1), также известный как фациогенитальная дисплазия 1 белок (FGDY), цинковый палец, содержащий домен FYVE 3 (ZFYVE3) или Фактор обмена гуаниновых нуклеотидов Rho / Rac FGD1 (Rho / Rac GEF) является белок что у людей кодируется FGD1 ген который находится на Х-хромосоме.[5] Ортологи из FGD1 гены обнаружены у собак, коров, мышей, крыс и рыбок данио, а также у почкующихся дрожжей и C. elegans.[6] Он является членом FYVE, RhoGEF и домен PH, содержащий семья.

FGD1 - это фактор обмена гуанин-нуклеотид (GEF), который может активировать Rho GTPase Cdc42. Он располагается преимущественно в сеть транс-Гольджи (TGN) клеток млекопитающих и регулирует, например, секреторный транспорт костно-специфических белков из комплекса Гольджи. Таким образом, Cdc42 и FGD1 регулируют перенос секреторной мембраны, который происходит особенно во время роста и минерализации костей у людей.[7] FGD1 способствует обмену нуклеотидов в GTPase Cdc42, ключевом звене в установлении полярности клеток во всех эукариотический клетки. Активность GEF FGD1, которая активирует Cdc42, скрывается в его Домен DH и вызывает образование филоподия, позволяя клеткам мигрировать. FGD1 также активирует c-Jun N-терминальная киназа (JNK) сигнальный каскад, важный для дифференцировки клеток и апоптоза.[8] Он также способствует переходу через G1 во время клеточного цикла и вызывает онкогенную трансформацию NIH /3T3 фибробласты.[9][10]

Ген FGD1 расположен на коротком плече Х-хромосомы и необходим для нормального эмбрионального развития млекопитающих. Эмбрионы мышей, несущие экспериментально введенные мутации в гене FGD1, имели аномалии скелета, влияющие на размер костей, рост хрящей, формирование позвонков и дистальные отделы конечностей.[8] Эти тяжелые фенотипы согласуются с отсутствием активности Cdc42, поскольку он контролирует мембранный трафик, а также организацию актинового цитоскелета.[11] Мутации в FGD1 ген, который вызывает выработку нефункциональных белков, ответственен за тяжелый фенотип Х-сцепленного расстройства фациогенитальная дисплазия (FGDY), также называемый Синдром Аарскога-Скотта.

Структура

Зрелый человеческий белок содержит несколько характерных мотивов и доменов, которые участвуют в функции белка. Белок длиной 961 аминокислотный остаток имеет приблизительный размер 106 кДа. N-конец представляет собой богатый пролином участок, который, как предполагается, кодирует два частично перекрывающихся домена связывания с гомологией src 3 (SH3), участки от аминокислоты 7-330, за которыми следует Домен DH (Домен гомологии DBL), который несет ферментативную активность GEF и находится между остатками 373-561, затем первым Домен PH между остатками 590 - 689, а FYVE цинковый палец домен (названный в честь четырех белков, в Fab1, YOTB, Vac1, и EEA1 ) между остатками 730-790 и второй домен PH между остатками 821-921.[12]

Домен DH необходим для активации Cdc42 посредством каталитического обмена GDP с GTP на Cdc42, тогда как домены PH обеспечивают связывание с мембраной. Богатый пролином домен взаимодействует с кортактином и актин-связывающим белком 1.[7][13] Домены FYVE-finger сохраняются в процессе эволюции и часто участвуют в переносе через мембрану (например, Vac1p, Vps27p, Fab1, Hrs-2). Было показано, что один класс этих доменов избирательно связывается с фосфатидилинозитол 3-фосфат. Известно, что домены PH специфически связываются с полифосфоинозитидами и влияют на ферментативную активность GEF, в котором они расположены.[14]

Функция

FGD1 активирует Cdc42 путем обмена GDP, связанного с Cdc42, на GTP и регулирует привлечение Cdc42 к Гольджи мембраны. Уровни как FGD1, так и Cdc42 обогащены самим комплексом Гольджи, и их взаимозависимость регулирует транспортировку грузовых белков из Гольджи. FGD1 и Cdc42 совместно локализуются в транс-Сеть Гольджи. Ингибирование FGD1 оказывает ингибирующее действие на транспорт после Гольджи.[7] Другой партнер по взаимодействию FGD1 - кортактин, который непосредственно связан с богатым пролином доменом FGD1. Поскольку известно, что кортактин способствует полимеризации актина Комплекс Арп2 / 3, это взаимодействие, по-видимому, способствует сборке актина.[11]

FGD1 также временно ассоциирован и необходим для образования мембранных выступов на инвазивных опухолевых клетках.[13]

Распределение тканей

Человеческий FGD1 экспрессируется преимущественно в тканях мозга и почек плода, но также присутствует в сердце и легких. Его трудно обнаружить в соответствующих тканях взрослого человека. FGD1 экспрессируется в областях образования кости и постнатально в скелетной ткани, надхрящнице, фибробластах суставной капсулы и покоящихся хондроцитах.[5][7]

Клиническое значение

Мутации в гене FGD1 вызывают фенотипы, связанные с X-сцепленной рецессивно передаваемой факциогенной дисплазией (FGDY), также известной как Синдром Аарскога-Скотта, нарушение развития человека, которое может возникать при неврологических проблемах.[5]

Фенотип болезни обусловлен неправильным формированием костей и чаще встречается у мужчин, хотя степень тяжести зависит от возраста. Мутации в гене FGD1 случайным образом распределены во всех доменах белкового продукта, изменяя внутриклеточную локализацию и / или каталитическую активность GEF FGD1.[12][15][16][17] До 2010 года было зарегистрировано двадцать различных мутаций, включая три миссенс-мутации (R402Q; S558W; K748E), четыре усекающие мутации (Y530X; R656X; 806delC; 1620delC), одну делецию в рамке считывания (2020_2022delGAG) и первую известную мутацию сайта сплайсинга (1935þ3A → C).[18]

Повышенная экспрессия FGD1 коррелирует с агрессивностью опухоли при раке простаты и груди, связывая белок с прогрессированием рака.[13]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000102302 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск ансамбля 89: ENSMUSG00000025265 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б c Пастерис Н.Г., Кэдл А., Логи Л.Дж., Портеус М.Э., Шварц К.Э., Стивенсон Р.Э., Гловер Т.В., Уилрой Р.С., Горски Д.Л. (ноябрь 1994 г.). «Выделение и характеристика гена фациогенитальной дисплазии (синдром Аарского-Скотта): предполагаемый фактор обмена гуанин-нуклеотидов Rho / Rac» (PDF). Клетка. 79 (4): 669–78. Дои:10.1016/0092-8674(94)90552-5. HDL:2027.42/31188. PMID  7954831.
  6. ^ Гао Дж., Эстрада Л., Чо С., Эллис Р. Э., Горски Дж. Л. (декабрь 2001 г.). «Гомолог Caenorhabditis elegans FGD1, человеческого гена Cdc42 GEF, ответственного за фациогенитальную дисплазию, имеет решающее значение для морфогенеза экскреторных клеток». Гм. Мол. Genet. 10 (26): 3049–62. Дои:10.1093 / hmg / 10.26.3049. PMID  11751687.
  7. ^ а б c d Егоров М.В., Капестрано М., Воронцова О.А., Ди Пентима А., Егорова А.В., Мариджио С., Аяла М.И., Тете С., Горски Ю.Л., Луини А., Буччоне Р., Полищук Р.С. (май 2009 г.). «Белок фасциогенитальной дисплазии (FGD1) регулирует экспорт грузовых белков из комплекса Гольджи посредством активации Cdc42». Мол. Биол. Клетка. 20 (9): 2413–27. Дои:10.1091 / mbc.E08-11-1136. ЧВК  2675621. PMID  19261807.
  8. ^ а б Олсон М.Ф., Пастерис Н.Г., Горски Ю.Л., зал A (декабрь 1996 г.). «Белок фасциогенитальной дисплазии (FGD1) и Vav, два родственных белка, необходимых для нормального эмбрионального развития, являются вышестоящими регуляторами Rho GTPases». Curr. Биол. 6 (12): 1628–33. Дои:10.1016 / S0960-9822 (02) 70786-0. PMID  8994827.
  9. ^ Нагата К., Дриссенс М., Ламарче Н., Горски Дж. Л., зал A (июнь 1998 г.). «Активация прогрессирования G1, митоген-активируемая протеинкиназа JNK и сборка актиновых филаментов фактором обмена FGD1». J. Biol. Chem. 273 (25): 15453–7. Дои:10.1074 / jbc.273.25.15453. PMID  9624130.
  10. ^ Уайтхед И.П., Абэ К., Горски Дж. Л., Дер С. Дж. (Август 1998 г.). «CDC42 и FGD1 вызывают различные сигнальные и трансформирующие активности». Мол. Клетка. Биол. 18 (8): 4689–97. Дои:10.1128 / MCB.18.8.4689. ЧВК  109055. PMID  9671479.
  11. ^ а б Этьен-Манневиль С. (март 2004 г.). «Cdc42 - центр полярности». J. Cell Sci. 117 (Pt 8): 1291–300. Дои:10.1242 / jcs.01115. PMID  15020669.
  12. ^ а б Оррико А., Галли Л., Фальчиани М., Браччи М., Кавальер М.Л., Ринальди М.М., Мусаккио А., Соррентино V (август 2000 г.). «Мутация в домене гомологии плекстрина (PH) гена FGD1 в итальянской семье с фациогенитальной дисплазией (синдром Аарскога-Скотта)». FEBS Lett. 478 (3): 216–20. Дои:10.1016 / S0014-5793 (00) 01857-3. PMID  10930571.
  13. ^ а б c Ayala I, Giacchetti G, Caldieri G, Attanasio F, Mariggiò S, Tetè S, Polishchuk R, Castronovo V, Buccione R (февраль 2009 г.). «Белок фасциогенитальной дисплазии Fgd1 регулирует биогенез инвадоподий и деградацию внеклеточного матрикса и активируется при раке простаты и груди». Рак Res. 69 (3): 747–52. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-08-1980. PMID  19141649.
  14. ^ Эстрада Л., Карон Е., Горски Дж. Л. (март 2001 г.). «Fgd1, фактор обмена гуаниновых нуклеотидов Cdc42, ответственный за фациогенитальную дисплазию, локализован в подкорковом актиновом цитоскелете и мембране Гольджи». Гм. Мол. Genet. 10 (5): 485–95. Дои:10,1093 / hmg / 10.5.485. PMID  11181572.
  15. ^ Бедоян JK, Friez MJ, DuPont B, Ahmad A (2009). «Первый случай делеции гена фациогенитальной дисплазии 1 (FGD1) у пациента с синдромом Аарскога-Скотта». Eur J Med Genet. 52 (4): 262–4. Дои:10.1016 / j.ejmg.2008.12.001. PMID  19110080.
  16. ^ Оррико А., Галли Л., Кавальер М.Л., Гаравелли Л., Фринс Дж. П., Крушелл Е., Ринальди М.М., Медейра А., Соррентино V (январь 2004 г.). «Фенотипическая и молекулярная характеристика синдрома Аарскога-Скотта: исследование клинической вариабельности в свете анализа мутации FGD1 у 46 пациентов». Евро. J. Hum. Genet. 12 (1): 16–23. Дои:10.1038 / sj.ejhg.5201081. PMID  14560308.
  17. ^ Schwartz CE, Gillessen-Kaesbach G, May M, Cappa M, Gorski J, Steindl K, Neri G (ноябрь 2000 г.). «Две новые мутации подтверждают, что FGD1 ответственен за синдром Аарского». Евро. J. Hum. Genet. 8 (11): 869–74. Дои:10.1038 / sj.ejhg.5200553. PMID  11093277.
  18. ^ Оррико А., Галли Л., Фейвр Л., Клейтон-Смит Дж., Аззарелло-Бурри С. М., Герц Дж. М., Жакмонт С., Таурисано Р., Арройо Каррера I, Тарантино Е., Девриендт К., Мелис Д., Телле Т., Майнхардт Ю., Соррентино В. Февраль 2010 г.). «Синдром Аарскога-Скотта: обновленная клиническая информация и отчет о девяти новых мутациях гена FGD1». Являюсь. J. Med. Genet. А. 152A (2): 313–8. Дои:10.1002 / ajmg.a.33199. PMID  20082460.