CDKN2A - CDKN2A

CDKN2A
Белок CDKN2A PDB 1a5e.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыCDKN2A, ARF, CDK4I, CDKN2, CMM2, INK4, INK4A, MLM, MTS-1, MTS1, P14, P14ARF, P16, P16-INK4A, P16INK4, P16INK4A, P19, P19ARF, TP16, зависимый от циклинзависимого ингибитора киназы 2A, циклинзависимый ингибитор киназы 2А
Внешние идентификаторыOMIM: 600160 MGI: 104738 ГомолоГен: 55430 Генные карты: CDKN2A
Расположение гена (человек)
Хромосома 9 (человек)
Chr.Хромосома 9 (человек)[1]
Хромосома 9 (человек)
Геномное расположение CDKN2A
Геномное расположение CDKN2A
Группа9п21.3Начните21,967,753 бп[1]
Конец21,995,301 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE CDKN2A 207039 at.png

PBB GE CDKN2A 209644 x at.png

PBB GE CDKN2A 211156 at.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

1029

12578

Ансамбль

ENSG00000147889

ENSMUSG00000044303

UniProt

P42771
Q8N726

P51480
Q64364

RefSeq (мРНК)

NM_001040654
NM_009877

RefSeq (белок)

NP_001035744
NP_034007
NP_034007.1

Расположение (UCSC)Chr 9: 21.97 - 22 МбChr 4: 89.27 - 89.29 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

CDKN2A, также известен как ингибитор циклин-зависимой киназы 2А, это ген который у человека расположен в хромосома 9, полоса п21.3.[5] Он повсеместно экспрессируется во многих тканях и типах клеток.[6] Ген кодирует двоих белки, в том числе Семья INK4 член p16 (или p16INK4a) и p14arf.[7] Оба действуют как опухолевые супрессоры регулируя клеточный цикл. p16 ингибирует циклинзависимые киназы 4 и 6 (CDK4 и CDK6 ) и тем самым активирует ретинобластома (Rb) семейство белков, которые блокируют переход от G1 к S-фаза. p14ARF (известный как p19ARF в мыши) активирует p53 супрессор опухолей. Соматические мутации CDKN2A распространены в большинстве случаев рака человека, при этом, по оценкам, CDKN2A является вторым наиболее часто инактивированным геном при раке после p53. Мутации CDKN2A в зародышевой линии связаны с семейными меланома, глиобластома и панкреатический рак.[8] В CDKN2A ген также содержит один из 27 SNP связано с повышенным риском ишемическая болезнь сердца.[9]

Структура[10]

Ген

В CDKN2A ген находится на хромосоме 9 на полосе 9p21 и содержит 8 экзоны.[11] Этот ген кодирует два белка, p16 и p14ARF, которые транскрибируются с тех же вторых и третьих экзонов, но с альтернативными первыми экзонами: p16 из экзона 1α и ARF из экзона 1β. В результате они переводятся с разных рамки чтения и поэтому обладают совершенно разными аминокислотные последовательности.[12] Помимо p16 и ARF, этот ген продуцирует еще 4 изоформы через альтернативное сращивание.[13]

Протеин

p16

Этот белок принадлежит к CDKN2. ингибитор циклин-зависимой киназы семья.[13] p16 состоит из четырех Анкирин повторяет, каждый из которых занимает длину 33 аминокислотных остатка, а в третичная структура, образуя мотив спираль-поворот-спираль. Единственное исключение - второй анкирин, содержащий только один виток спирали. Эти четыре мотива соединены тремя петлями, так что они ориентированы перпендикулярно осям спирали.

Согласно его растворитель -доступное изображение поверхности, p16 имеет кластерные заряженные группы на своей поверхности и карман, расположенный на правой стороне с отрицательно заряженный левая внутренняя стена и положительно заряженный правая внутренняя стена.[14]

p14ARF

Размер этого протеина 14 кДа в людях.[15] В рамках N-концевой половина АРФД высоко гидрофобный домены, которые служат митохондриальный импортные последовательности.

Функция

P14ARF

P14ARF является центральным участником процесса регуляции клеточного цикла, поскольку он участвует в ARF-MDM2 -p53 путь и Rb-E2F -1 путь.[16] Это физиологический ингибитор MDM2, убиквитинлигазы E3, контролирующей активность и стабильность P53, и потеря активности P14ARF может иметь такой же эффект, как потеря P53.[17] P14ARF вызывает остановку клеточного цикла в Фаза G2 и последующие апоптоз P53-зависимым и P53-независимым образом, и поэтому рассматривается как опухолевый супрессор.[18][19][20][21] Кроме того, P14ARF может подавлять E2F-зависимую транскрипцию и также играет роль в контроле фазового перехода G1 в S.[22]

P16 （INK4A）

P16 взаимодействует с Rb и управляет переходом G1 в S. Он привязан к CDK4 / 6 ингибирует его киназную активность и предотвращает фосфорилирование Rb. Следовательно, Rb остается связанным с фактором транскрипции E2F1, предотвращая транскрипцию генов-мишеней E2F1, которые имеют решающее значение для перехода G1 / S. Во время этого процесса существует петля обратной связи между P16 и Rb, а экспрессия P16 контролируется Rb.[23][24] Путь P16 / Rb взаимодействует с митогенным сигнальным каскадом для индукции активные формы кислорода, что активирует протеинкиназа C дельта, что приводит к необратимой остановке клеточного цикла. Таким образом, P16 участвует не только в инициации, но и в поддержании клеточного старения, а также в подавлении опухоли.[25][26] С другой стороны, некоторые специфические опухоли несут высокие уровни P16, и его функция по ограничению онкогенного прогрессирования была инактивирована из-за потери Rb.[26][27]

Клиническая значимость

В линиях раковых клеток человека, полученных из различных типов опухолей, наблюдалась высокая частота генетических и эпигенетических изменений (например, гиперметилирование промотора, гомозиготная делеция или мутация) в гене CDKN2A. Соответственно, эпигенетическая / генетическая модуляция изменений в CDKN2A может быть многообещающей стратегией для профилактики или терапии рака.

Ген CDKN2A расположен в локусе хромосомы 9p21, что интересно по нескольким причинам. Во-первых, эта область хорошо известна в генетике рака как одно из наиболее распространенных участков делеций, ведущих к наследственным формам кожной злокачественной меланомы.[12][28] Во-вторых, полногеномные исследования ассоциации показали значительную связь хромосомы 9p21 с ишемической болезнью сердца и инфарктом миокарда.[29] а также прогрессирование атеросклероза.[30]

Кроме того, изменения в статусе CDKN2A сильно варьируются в зависимости от типа рака. Помимо рака кожи, такого как меланома, изменения CDKN2A были описаны в широком спектре типов рака, таких как лимфома желудка,[31] Лимфома Беркитта,[32] плоскоклеточный рак головы и шеи,[33] рак ротовой полости,[34] аденокарцинома поджелудочной железы,[35] немелкоклеточная карцинома легких,[36] плоскоклеточный рак пищевода,[37] рак желудка,[38] колоректальный рак,[39] эпителиальная карцинома яичников[40] и рак простаты.[41]

Семейная меланома

CDKN2A состоит из четырех участков экзонов - экзона 1β, экзона 1α, экзона 2 и экзона 3. Эти экзоны используются для создания двух белков, названных p16 и p14ARF. Белок p16, созданный экзоном 1α и экзоном 2, ответственен за создание опухоли генетической меланомы. При нормальной работе p16 связывается с циклическими зависимыми киназами CDK4, подавляя их способность создавать опухоли, но при инактивации подавление больше не происходит.[42] Когда мутация происходит в белке p16, она предотвращает протеинкиназу CDK4, что приводит к инактивации гена-супрессора опухоли.[42] Таким образом, дан старт развитию меланома.

Меланома встречается только у небольшой части населения. Только 10% заболевших меланомой приобрели ее генетически.[43] Это заболевание является аутосомно-доминантным геном.[42] Если только у двух членов семьи есть меланома, вероятность того, что кто-то в следующем поколении приобретет мутировавший ген, составляет 5%. Кроме того, существует 20-40% шанс получить наследственную меланому в семье, если у 3 или более человек в прошлом поколении была меланома. Для тех, кто несет наследственный мутировавший ген CDKN2A, заболеть раком кожи намного проще.[43] Те, у кого есть этот ген, с гораздо большей вероятностью заболеют меланомой во второй или третий раз по сравнению с теми, кто не имеет этого гена генетически.[44] Популяция, затронутая этой мутацией, имеет высокий семейный анамнез меланомы или большого количества атипичных родинок и родинок, анамнез первичной меланомы / рака в целом, иммуносупрессия, кожа, которая легко горит и не загорает, веснушки, голубые глаза, рыжие волосы или образование волдырей.[43] Люди с этими факторами высокого риска с большей вероятностью несут наследственные мутации в CDKN2A.[44] Для тех, у кого есть генная мутация, серьезность также зависит от окружающей среды. Из тех, кто несет ген, те, кто выражает фенотип и действительно заболели меланомой, имеют в прошлом более частое пребывание на солнце и светлую кожу по сравнению с теми, у кого также был ген, но на самом деле меланома не развивалась.[44] Это говорит о том, что этот ген взаимодействует с окружающей средой. Если выбраны два человека, несущих мутацию CDKN2A, и оба генетически имеют одинаковую вероятность заражения раком кожи, но один из Австралии, а другой из Европы, то вероятность заболевания раком у европейцев составляет 58% по сравнению с 91%. шанс, что австралиец его получит.[44] Это связано с тем, что факторы, упомянутые ранее, относятся к тем, кто более подвержен заболеванию, а также зависят от количества солнцезащитного крема, который наносится, и активности УФ-излучения в окружающей среде.[43]

Клинический маркер

Мультилокусное исследование генетической шкалы риска, основанное на комбинации 27 локусов, включая ген CDKN2A, выявило лиц с повышенным риском как эпизодов, так и рецидивов ИБС, а также увеличения клинической пользы от терапии статинами. Исследование было основано на когортном исследовании сообщества (исследование Malmo Diet and Cancer) и четырех дополнительных рандомизированных контролируемых исследованиях когорт первичной профилактики (JUPITER и ASCOT) и когорт вторичной профилактики (CARE и PROVE IT-TIMI 22).[9]

Раздел BRAF не актуален для страницы CDKN2A

Старение

Активация локуса CDKN2A способствует клеточное старение механизм подавления опухолей, который является постоянной формой остановки роста. Поскольку стареющие клетки накапливаются с возрастом, экспрессия CDKN2A экспоненциально увеличивается со старением у всех видов млекопитающих, испытанных на сегодняшний день, и, как утверждается, служит биомаркером физиологического возраста.[45] Примечательно, что недавнее исследование клеточного старения, индуцированного множественными обработками нескольких клеточных линий, не идентифицирует CDKN2A как принадлежащую к «основной сигнатуре» маркеров старения.[46]

У животных

Вариант локуса CDKN2A, присутствующий у основателя бернского зенненхунда около 200 лет назад, предрасполагает его к Гистиоцитарная саркома.[47]

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000147889 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000044303 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ "CDKN2A". Домашний справочник по генетике. Национальная медицинская библиотека. Январь 2015. Получено 14 апреля, 2015.
  6. ^ «BioGPS - ваша система генного портала». biogps.org. Получено 2016-10-11.
  7. ^ «Ингибитор циклинзависимой киназы 2А». Генные Карты. Институт науки Вейцмана. Получено 14 апреля, 2015.
  8. ^ «Генетика рака кожи». Национальный институт рака. 2009-07-29. Получено 14 апреля, 2015.
  9. ^ а б Mega JL, Stitziel NO, Smith JG, Chasman DI, Caulfield M, Devlin JJ, Nordio F, Hyde C, Cannon CP, Sacks F, Poulter N, Sever P, Ridker PM, Braunwald E, Melander O, Kathiresan S, Sabatine MS (Июнь 2015 г.). «Генетический риск, события ишемической болезни сердца и клиническая польза от терапии статинами: анализ испытаний первичной и вторичной профилактики». Ланцет. 385 (9984): 2264–2271. Дои:10.1016 / S0140-6736 (14) 61730-X. ЧВК  4608367. PMID  25748612.
  10. ^ Ирвин М., Филипс С., Фраусто М., Миятов Б., Галлахер С.Дж., Фунг С., Беккер Т.М., Кеффорд Р.Ф., Ризос Х. (февраль 2010 г.). «Аминоконцевые гидрофобные импортные сигналы нацелены на опухолевый супрессор p14 (ARF) в митохондрии». Клеточный цикл. 9 (4): 829–39. Дои:10.4161 / cc.9.4.10785. PMID  20107316.
  11. ^ «CDKN2A, ингибитор циклинзависимой киназы 2A [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI». www.ncbi.nlm.nih.gov. Получено 2016-10-11.
  12. ^ а б Aoude LG, Wadt KA, Pritchard AL, Hayward NK (март 2015 г.). «Генетика семейной меланомы: 20 лет после CDKN2A». Исследования пигментных клеток и меланомы. 28 (2): 148–60. Дои:10,1111 / уп. 12333. PMID  25431349. S2CID  5341669.
  13. ^ а б «CDKN2A - ингибитор циклин-зависимой киназы 2A - Homo sapiens (человек) - ген и белок CDKN2A». www.uniprot.org. Получено 2016-10-11.
  14. ^ Бён И.Дж., Ли Дж., Эриксон К., Селби Т.Л., Тевелев А., Ким Х.Дж., О'Майл П., Цай, доктор медицины (февраль 1998 г.). «Опухолевый супрессор p16INK4A: определение структуры раствора и анализ его взаимодействия с циклин-зависимой киназой 4». Молекулярная клетка. 1 (3): 421–31. Дои:10.1016 / с1097-2765 (00) 80042-8. PMID  9660926.
  15. ^ Ло Д., Чжан И, Дай М.С., Сунь XX, Цзэн С.Х., Лу Х. (март 2015 г.). «Нуклеостемин стабилизирует ARF путем ингибирования ULF убиквитинлигазы». Онкоген. 34 (13): 1688–97. Дои:10.1038 / onc.2014.103. ЧВК  4212020. PMID  24769896.
  16. ^ Караян Л., Риоу Дж. Ф., Сейте П., Миджон Дж., Кантеро А., Ларсен С. Дж. (Февраль 2001 г.). «Белок ARF человека взаимодействует с топоизомеразой I и стимулирует ее активность». Онкоген. 20 (7): 836–48. Дои:10.1038 / sj.onc.1204170. PMID  11314011.
  17. ^ Канеллоу П., Заравинос А., Зиога М., Спандидос Д.А. (июнь 2009 г.). «Нарушение регуляции генов супрессоров опухолей p14 (ARF), p15 (INK4b), p16 (INK4a) и p53 в базальноклеточной карциноме». Британский журнал дерматологии. 160 (6): 1215–21. Дои:10.1111 / j.1365-2133.2009.09079.x. PMID  19298278. S2CID  29291218.
  18. ^ Хуанг Й., Тайлер Т., Саадатманди Н., Ли С., Боргстром П., Гджерсет Р.А. (июль 2003 г.). «Усиленное подавление опухоли бицистронным аденовирусом p14ARF / p53 за счет увеличения трансляции и стабильности белка p53». Исследования рака. 63 (13): 3646–53. PMID  12839954.
  19. ^ Чен Д., Кон Н, Ли М., Чжан В., Цинь Дж, Гу В. (июль 2005 г.). «ARF-BP1 / Mule является критическим медиатором опухолевого супрессора ARF». Клетка. 121 (7): 1071–83. Дои:10.1016 / j.cell.2005.03.037. PMID  15989956. S2CID  16176749.
  20. ^ Miao L, Song Z, Jin L, Zhu YM, Wen LP, Wu M (февраль 2010 г.). «ARF противодействует способности Miz-1 ингибировать р53-опосредованную трансактивацию». Онкоген. 29 (5): 711–22. Дои:10.1038 / onc.2009.372. PMID  19901969.
  21. ^ Эймин Б., Ледук С., Колл Дж. Л., Брамбилла Е., Газзери С. (март 2003 г.). «p14ARF вызывает остановку G2 и апоптоз независимо от p53, что приводит к регрессии опухолей, установленных у мышей nude». Онкоген. 22 (12): 1822–35. Дои:10.1038 / sj.onc.1206303. PMID  12660818.
  22. ^ Mason SL, Loughran O, La Thangue NB (июнь 2002 г.). «p14 (ARF) регулирует активность E2F». Онкоген. 21 (27): 4220–30. Дои:10.1038 / sj.onc.1205524. PMID  12082609.
  23. ^ Райесс Х., Ван МБ, Сриватсан Э.С. (апрель 2012 г.). «Клеточное старение и ген супрессора опухолей p16». Международный журнал рака. 130 (8): 1715–25. Дои:10.1002 / ijc.27316. ЧВК  3288293. PMID  22025288.
  24. ^ Ли Й., Николс М.А., Шай Дж. В., Сюн Й. (декабрь 1994 г.). «Репрессия транскрипции ингибитора циклин-зависимой киназы D-типа p16 с помощью продукта гена восприимчивости ретинобластомы pRb». Исследования рака. 54 (23): 6078–82. PMID  7954450.
  25. ^ Такахаши А., Отани Н., Ямакоши К., Иида С., Тахара Х, Накаяма К., Накаяма К. И., Иде Т., Сая Х., Хара Е. (ноябрь 2006 г.). «Митогенная передача сигналов и путь p16INK4a-Rb взаимодействуют для обеспечения необратимого клеточного старения». Природа клеточной биологии. 8 (11): 1291–7. Дои:10.1038 / ncb1491. PMID  17028578. S2CID  8686894.
  26. ^ а б Виткевич А.К., Кнудсен К.Э., Дикер А.П., Кнудсен Е.С. (август 2011 г.). «Значение экспрессии p16 (ink4a) в опухолях: функциональное значение, клинические ассоциации и будущие разработки». Клеточный цикл. 10 (15): 2497–503. Дои:10.4161 / cc.10.15.16776. ЧВК  3685613. PMID  21775818.
  27. ^ Келли MJ, Накагава K, Steinberg SM, Mulshine JL, Kamb A, Johnson BE (май 1995 г.). «Дифференциальная инактивация CDKN2 и белка Rb в клеточных линиях немелкоклеточного и мелкоклеточного рака легкого». Журнал Национального института рака. 87 (10): 756–61. Дои:10.1093 / jnci / 87.10.756. PMID  7563154.
  28. ^ Хейворд Н.К. (май 2003 г.). «Генетика предрасположенности к меланоме». Онкоген. 22 (20): 3053–62. Дои:10.1038 / sj.onc.1206445. PMID  12789280.
  29. ^ Макферсон Р., Перцемлидис А., Каваслар Н., Стюарт А., Робертс Р., Кокс Д. Р., Хайндс Д. А., Пеннаккио Л. А., Тайбьерг-Хансен А., Фолсом А. Р., Бурвинкль Е., Хоббс Н. Х., Коэн Дж. К. (июнь 2007 г.). «Распространенный аллель хромосомы 9, связанный с ишемической болезнью сердца». Наука. 316 (5830): 1488–91. Bibcode:2007Научный ... 316.1488M. Дои:10.1126 / science.1142447. ЧВК  2711874. PMID  17478681.
  30. ^ Йе С., Виллейт Дж., Кроненберг Ф., Сюй К., Кихл С. (июль 2008 г.). «Связь генетической изменчивости хромосомы 9p21 с восприимчивостью и прогрессированием атеросклероза: популяционное проспективное исследование». Журнал Американского колледжа кардиологии. 52 (5): 378–84. Дои:10.1016 / j.jacc.2007.11.087. PMID  18652946.
  31. ^ Хуан Кью, Су Х, Ай Л., Ли М., Фань С.Й., Вайс Л.М. (октябрь 2007 г.). «Промотор гиперметилирования нескольких генов в лимфоме желудка». Лейкемия и лимфома. 48 (10): 1988–96. Дои:10.1080/10428190701573224. PMID  17852707. S2CID  72186314.
  32. ^ Робаина М.С., Факсьон Р.С., Арруда В.О., де Резенде Л.М., Васконселос Г.М., Апа АГ, Бакки CE, Klumb CE (февраль 2015 г.). «Количественный анализ метилирования CDKN2A, мРНК и экспрессии белка p16 (INK4a) у детей и подростков с лимфомой Беркитта: биологические и клинические последствия». Исследование лейкемии. 39 (2): 248–56. Дои:10.1016 / j.leukres.2014.11.023. PMID  25542698.
  33. ^ Эль-Наггар А.К., Лай С., Клейман Дж., Ли Дж. К., Луна М. А., Гёпферт Х., Батсакис Дж. Г. (декабрь 1997 г.). «Метилирование, основной механизм инактивации гена p16 / CDKN2 при плоскоклеточной карциноме головы и шеи». Американский журнал патологии. 151 (6): 1767–74. ЧВК  1858347. PMID  9403727.
  34. ^ Асокан Г.С., Джилани С., Гнанасундарам Н. (октябрь 2014 г.). «Промоторный профиль гиперметилирования генов-супрессоров опухолей при лейкоплакии полости рта и плоскоклеточной карциноме полости рта». Журнал клинико-диагностических исследований. 8 (10): ZC09-12. Дои:10.7860 / JCDR / 2014 / 9251.4949. ЧВК  4253256. PMID  25478438.
  35. ^ Цзяо Л., Чжу Дж., Хассан М.М., Эванс Д. Б., Аббрузезе Дж. Л., Ли Д. (январь 2007 г.). «Мутация K-ras и гиперметилирование промотора p16 и препроэнкефалина в плазменной ДНК пациентов с раком поджелудочной железы: в связи с курением сигарет». Поджелудочная железа. 34 (1): 55–62. Дои:10.1097 / 01.mpa.0000246665.68869.d4. ЧВК  1905887. PMID  17198183.
  36. ^ Маркетти А., Буттитта Ф, Пеллегрини С., Бертакка Дж., Челла А., Карничелли В., Тоньони В., Филардо А., Анджелетти, Калифорния, Бевилаква Г. (февраль 1997 г.). «Изменения P16 (MTS1) в немелкоклеточных карциномах легких с положительным узлом». Журнал патологии. 181 (2): 178–82. Дои:10.1002 / (SICI) 1096-9896 (199702) 181: 2 <178 :: AID-PATH741> 3.0.CO; 2-5. PMID  9120722.
  37. ^ Куреши М.А., Ян Н., Дар Н.А., Хуссейн М., Андраби К.И. (сентябрь 2012 г.). «Новая мутация p16 (INK4A), связанная с плоскоклеточной карциномой пищевода в популяции высокого риска». Биомаркеры. 17 (6): 552–6. Дои:10.3109 / 1354750X.2012.699556. PMID  22724384. S2CID  19678492.
  38. ^ Хэ Д., Чжан Ю. В., Чжан Н. Н., Чжоу Л., Чен Дж. Н., Цзян Ю., Шао К. К. (апрель 2015 г.). «Аберрантное метилирование промотора гена p16, FHIT, CRBP1, WWOX и DLC-1 в карциномах желудка, связанных с вирусом Эпштейна-Барра». Медицинская онкология. 32 (4): 92. Дои:10.1007 / s12032-015-0525-у. PMID  25720522. S2CID  38800637.
  39. ^ Раджендран П., Дэшвуд В.М., Ли Л., Кан Й., Ким Е., Джонсон Г., Фишер К.А., Лёр К.В., Уильямс Д.Е., Хо Е., Ямамото М., Либерман Д.А., Дэшвуд Р. «Статус Nrf2 влияет на рост опухоли, ассоциации промоторов гена HDAC3 и реакцию на сульфорафан в толстой кишке». Клиническая эпигенетика. 7: 102. Дои:10.1186 / s13148-015-0132-у. ЧВК  4575421. PMID  26388957.
  40. ^ Бхагат Р., Кумар С.С., Вадерхобли С., Премалата С.С., Паллави В.Р., Рамеш Г., Кришнамурти Л. (сентябрь 2014 г.). «Эпигенетическое изменение бета-генов p16 и рецептора ретиноевой кислоты в развитии эпителиальной карциномы яичников». Биология опухоли. 35 (9): 9069–78. Дои:10.1007 / s13277-014-2136-1. PMID  24913706. S2CID  1766337.
  41. ^ Амери А, Алидусти А., Хоссейни С.И., Парвин М., Эмранпур М.Х., Таслими Ф., Салехи Е., Фадавип П. (декабрь 2011 г.). «Прогностическое значение гиперметилирования промотора бета-рецептора ретиноевой кислоты (RARB) и CDKN2 (p16 / MTS1) при раке простаты». Китайский журнал исследований рака = Chung-Kuo Yen Cheng Yen Chiu. 23 (4): 306–11. Дои:10.1007 / s11670-011-0306-х. ЧВК  3551302. PMID  23358881.
  42. ^ а б c Цао Х., Ниндорф К. (ноябрь 2004 г.). «Генетическое тестирование при наследственной меланоме». Журнал Американской академии дерматологии. 51 (5): 803–8. Дои:10.1016 / j.jaad.2004.04.045. PMID  15523363.
  43. ^ а б c d Кеффорд Р., Бишоп Дж. Н., Такер М., Брессак-де-Пайлеретс Б., Бьянки-Скарра Г., Бергман В., Гольдштейн А., Пуч С., Маки Р., Старейшина Д., Ханссон Дж., Хейворд Н., Хогг Д., Олссон Г. (ноябрь 2002 г.) . «Генетическое тестирование меланомы». Ланцет. Онкология. 3 (11): 653–4. Дои:10.1016 / с1470-2045 (02) 00894-х. PMID  12424065.
  44. ^ а б c d Бишоп Д.Т., Деменейс Ф., Гольдштейн А.М., Бергман В., Бишоп Дж. Н., Брессак-де-Пайлеретс Б., Шомпрет А., Джорджо П., Груис Н., Ханссон Дж., Харланд М., Хейворд Н., Холланд Е. А., Манн Г. Дж., Мантелли М., Нанкарроу Д. , Platz A, Tucker MA (июнь 2002 г.). «Географические вариации пенетрантности мутации CDKN2A при меланоме». Журнал Национального института рака. 94 (12): 894–903. Дои:10.1093 / jnci / 94.12.894. PMID  12072543.
  45. ^ Кришнамурти Дж., Торрис Ч., Рэмси М.Р., Ковалев Г.И., Аль-Регей К., Су Л., Шарплесс Н.Э. (ноябрь 2004 г.). «Экспрессия Ink4a / Arf - биомаркер старения». Журнал клинических исследований. 114 (9): 1299–307. Дои:10.1172 / JCI22475. ЧВК  524230. PMID  15520862.
  46. ^ Эрнандес-Сегура А., де Йонг ТВ, Мелов С., Гурьев В., Кампизи Дж., Демария М. (сентябрь 2017 г.). «Разоблачение транскрипционной гетерогенности в стареющих клетках». Текущая биология. 27 (17): 2652–2660.e4. Дои:10.1016 / j.cub.2017.07.033. ЧВК  5788810. PMID  28844647.
  47. ^ Шеарин А.Л., Хедан Б., Кадье Э., Эрих С.А., Шмидт Э.В., Фаден Д.Л., Каллен Дж., Абади Дж., Квон Э.М., Грон А., Девошель П., Римбо М, Карьяди Д.М., Линч М., Галиберт Ф., Брин М., Руттеман Г.Р. , Андре С., Паркер Х.Г., Острандер Э.А. (июль 2012 г.). «Локус MTAP-CDKN2A придает восприимчивость к встречающемуся в природе раку собак». Эпидемиология, биомаркеры и профилактика рака. 21 (7): 1019–27. Дои:10.1158 / 1055-9965.EPI-12-0190-Т. ЧВК  3392365. PMID  22623710.

внешняя ссылка