CD134 - CD134
Суперсемейство рецепторов фактора некроза опухолей, член 4 (TNFRSF4), также известный как CD134 и Рецептор OX40, является членом TNFR - суперсемейство рецепторов, которое не выражается конститутивно у наивных в покое Т-клетки, В отличие от CD28. OX40 - вторичный костимулятор иммунный контрольно-пропускной пункт молекула, экспрессируемая через 24-72 часа после активации; это лиганд, OX40L, также не экспрессируется на покоящихся антигенпрезентирующих клетках, но следует за их активацией. Экспрессия OX40 зависит от полной активации Т-клетка; без CD28, экспрессия OX40 задерживается и в четыре раза ниже уровня.
Функция
OX40 не влияет на пролиферативную способность CD4 + клетки в течение первых трех дней, однако по истечении этого времени пролиферация начинает замедляться, а клетки умирают с большей скоростью из-за неспособности поддерживать высокий уровень активности PKB и экспрессии Bcl-2, Bcl-XL и сурвивин. OX40L связывается с рецепторами OX40 на Т-клетках, предотвращая их отмирание и последующее увеличение цитокин производство. OX40 играет критическую роль в поддержании иммунного ответа после первых нескольких дней и далее до ответа памяти из-за его способности увеличивать выживаемость. OX40 также играет решающую роль в обоих Чт1 и Чт2 опосредованные реакции in vivo.
OX40 связывает TRAF2, 3 и 5, а также PI3K по неизвестному механизму. TRAF2 требуется для выживания через NF-κB и генерация ячеек памяти, тогда как TRAF5 похоже, играет более негативную или модулирующую роль, поскольку нокауты имеют более высокие уровни цитокинов и более восприимчивы к Чт2 -опосредованное воспаление. TRAF3 может играть критическую роль в OX40-опосредованной передаче сигнала. CTLA-4 подавляется после вовлечения OX40 in vivo, а OX40-специфический дефект TRAF3 DN был частично преодолен блокадой CTLA-4 in vivo. TRAF3 может быть связан с OX40-опосредованным Т-клетка памяти расширение и выживание, и указывают на подавление CTLA-4 в качестве возможного элемента управления для усиления раннего размножения Т-клеток посредством передачи сигналов OX40.
Клиническое значение
OX40 был замешан в патологический цитокиновый шторм связанные с некоторыми вирусными инфекциями, включая H5N1 птичий грипп.[нужна цитата ]
Как лекарство или лекарственная мишень
Искусственно созданный биологический гибридный белок, OX40-иммуноглобулин (OX40-Ig), предотвращает попадание OX40 к рецепторам Т-клеток, тем самым снижая ответ Т-клеток. Эксперименты на мышах показали, что OX40-Ig может уменьшить симптомы, связанные с цитокиновым штормом (чрезмерная иммунная реакция), позволяя иммунной системе успешно бороться с вирусом.[нужна цитата ]
Антитело против OX40 GSK3174998 начал клинические испытания в качестве лечения рака.[5] Исследования на мышах включали комбинацию агонистический Антитело OX40 (клон OX86), вводимое непосредственно в опухоль в сочетании с неметилированным CpG олигонуклеотид, который как TLR9 лиганд активирует экспрессию OX40, так что на нее можно повлиять.[6]
Взаимодействия
CD134 показал взаимодействовать с TRAF5[7] и TRAF2.[8]
Рекомендации
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000186827 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000029075 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ «GSK и Merck изучают комбинацию иммунотерапии в качестве потенциального лечения рака. Ноябрь 2015». Архивировано из оригинал 4 февраля 2017 г.. Получено 6 апреля 2016.
- ^ Сагив-Барфи И., Червински Д.К., Леви С., Алам И.С., Майер А.Т., Гамбхир С.С., Леви Р. (2018). «Ликвидация спонтанных злокачественных новообразований с помощью местной иммунотерапии». Научная трансляционная медицина. 10 (426): eaan4488. Дои:10.1126 / scitranslmed.aan4488. ISSN 1946-6234. ЧВК 5997264. PMID 29386357.
- ^ Кавамата С., Хори Т., Имура А., Такаори-Кондо А., Учияма Т. (март 1998 г.). «Активация путей передачи сигнала OX40 приводит к активации фактора, ассоциированного с рецептором фактора некроза опухоли (TRAF) 2 и TRAF5, опосредованной NF-kappaB». Журнал биологической химии. 273 (10): 5808–14. Дои:10.1074 / jbc.273.10.5808. PMID 9488716.
- ^ Arch RH, Thompson CB (январь 1998 г.). «4-1BB и Ox40 являются членами подсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (TNF) - нервного фактора роста, которые связывают факторы, связанные с рецептором TNF, и активируют ядерный фактор kappaB». Молекулярная и клеточная биология. 18 (1): 558–65. Дои:10.1128 / MCB.18.1.558. ЧВК 121523. PMID 9418902.
внешняя ссылка
- Человек TNFRSF4 расположение генома и TNFRSF4 страница сведений о генах в Браузер генома UCSC.
дальнейшее чтение
- Со Т., Салек-Ардакани С., Накано Х., Вэр С.Ф., Крофт М. (апрель 2004 г.). «Фактор 5, связанный с рецептором TNF, ограничивает индукцию иммунных ответов Th2». Журнал иммунологии. 172 (7): 4292–7. Дои:10.4049 / jimmunol.172.7.4292. PMID 15034043.
- Сонг Дж., Салек-Ардакани С., Роджерс П.Р., Ченг М., Ван Париджс Л., Крофт М. (февраль 2004 г.). «Регулируемая костимуляцией продолжительность активации PKB контролирует продолжительность жизни Т-клеток». Иммунология природы. 5 (2): 150–8. Дои:10.1038 / ni1030. PMID 14730361.
- Song J, So T, Cheng M, Tang X, Croft M (май 2005 г.). «Устойчивая экспрессия сурвивина за счет костимулирующих сигналов OX40 управляет клональной экспансией Т-клеток». Иммунитет. 22 (5): 621–31. Дои:10.1016 / j.immuni.2005.03.012. PMID 15894279.
- Croft M (август 2003 г.). «Костимулирующие члены семейства TNFR: ключи к эффективному Т-клеточному иммунитету?». Обзоры природы. Иммунология. 3 (8): 609–20. Дои:10.1038 / nri1148. PMID 12974476.
- Роджерс PR, Песня J, Грамалия I, Киллин Н., Крофт М. (сентябрь 2001 г.). «OX40 способствует экспрессии Bcl-xL и Bcl-2 и необходим для длительного выживания CD4 Т-клеток». Иммунитет. 15 (3): 445–55. Дои:10.1016 / S1074-7613 (01) 00191-1. PMID 11567634.
- Вт TH (2005). «Члены семейства TNF / TNFR в костимуляции Т-клеточных ответов». Ежегодный обзор иммунологии. 23: 23–68. Дои:10.1146 / annurev.immunol.23.021704.115839. PMID 15771565.