Оклацитиниб - Oclacitinib

Оклацитиниб
Oclacitinib.svg
Apoquel bottle.jpg
Клинические данные
Торговые наименованияАпокель
Другие именаPF-03394197
AHFS /Drugs.comВетеринарное использование
Маршруты
администрация		Устно (таблетки )
Класс препаратаИнгибитор JAK
Код ATCvet
Легальное положение
Легальное положение
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетический данные
Биодоступность89%
Связывание с белками66.3–69.7%
МетаболизмПечень
Устранение период полураспада3,1–5,2 часа[1]
ЭкскрецияПреимущественно печень
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Химические и физические данные
ФормулаC15ЧАС23N5О2S
Молярная масса337.44 г · моль−1
3D модель (JSmol )

Оклацитиниб (название бренда Апокель) - ветеринарный препарат, используемый для борьбы с атопический дерматит и зуд от аллергии дерматит у собак в возрасте от 12 месяцев.[1][2] Химически это синтетический циклогексиламинопирролопиримидин. ингибитор янус-киназы это относительно избирательно для JAK1.[3] Подавляет преобразование сигнала когда JAK активирован и таким образом помогает подавлять выражение воспалительные цитокины. Хотя оклацитиниб эффективен, его долгосрочная безопасность в настоящее время неизвестна.

Оклацитиниб был одобрен FDA в 2013 году.[2]

Использует

Оклацитиниб предназначен для лечения атопический дерматит и зуд (зуд), вызванный аллергия у собак, хотя его также использовали для уменьшения зуда и дерматит вызванный блоха инвазии.[4][5] Считается, что он очень эффективен для собак и безопасен, по крайней мере, для краткосрочного использования.[6][7][8] Его эффективность равна эффективности преднизолон сначала, хотя было обнаружено, что оклацитиниб более эффективен в долгосрочной перспективе с точки зрения зуда и дерматита.[9] Было обнаружено, что он имеет более быстрое начало и вызывает меньше желудочно-кишечных проблем, чем циклоспорин.[7][10]

Хотя оклацитиниб безопасен в краткосрочной перспективе, долгосрочная безопасность оклацитиниба неизвестна.[7][11] В то время как некоторые говорят, что это лучше всего только при острых вспышках зуда, другие утверждают, что это также полезно при хроническом атопическом дерматите.[5][11]

Оклацитиниб используется не по назначению при лечении астма и аллергический дерматит у кошек, но точная эффективность не установлена.[9][5]

Противопоказания

Оклацитиниб не предназначен для применения у собак младше одного года из-за сообщений о том, что он вызывает демодекоз.[10] Его также следует избегать у собак весом менее 3 кг (6,6 фунта). Большинство других противопоказаний сводятся к тому, чтобы избежать случаев, когда потенциальный побочный эффект усугубляет уже существующее состояние: например, потому что оклацитиниб может вызывать уплотнения или опухоли, его нельзя использовать у собак с рак или его история;[12] потому что это подавитель иммунной системы, его нельзя использовать у собак с серьезными инфекциями.[7]

Оклацитиниб в силу его низкой связывание с белками плазмы, имеет мало шансов вступить в реакцию с другими лекарствами. Тем не менее, одновременное использование стероиды оклацитиниб не тестировался и поэтому не рекомендуется.[7]

Побочные эффекты

Оклацитиниб не обладает побочными эффектами, присущими большинству ингибиторов JAK у людей; вместо этого побочные эффекты бывают нечастыми, легкими и в основном проходят самостоятельно.[10][11][13] Наиболее частые побочные эффекты: желудочно-кишечный проблемы (рвота, понос, и потеря аппетита ) и летаргия. Проблемы с желудочно-кишечным трактом иногда можно облегчить, если давать оклацитиниб с пищей.[7][12] Новый кожный или же подкожный комки, такие как папилломы, может появиться,[7][14] и собаки сталкиваются с повышенной восприимчивостью к таким инфекциям, как демодекоз.[1][12] Происходит кратковременное снижение нейтрофилы, эозинофилы, и моноциты, а также в сыворотке глобулин, в то время как холестерин и липаза уровни повышаются. Уменьшение белые кровяные клетки длится всего около 14 дней. Ни одно из повышений или понижений не является клинически значимым (т. Е. Ни одно из значений не выходит за пределы нормальных значений).[1][14][15]

Менее распространенные побочные эффекты оклацитиниба включают кровавую диарею; пневмония; инфекции кожа, ухо, и / или мочеиспускательный канал; и гистиоцитомы (доброкачественные опухоли). Повышение аппетита, агрессии и жажда также поступали сообщения.[7][12]

Оклацитиниб с большей вероятностью вызовет побочные эффекты при приеме дважды в день, чем при приеме один раз в день.[9] У некоторых собак, переходящих с приема дважды в день на прием один раз в день, наблюдается временное усиление зуда.[7]

Фармакодинамика

Механизм действия

Оклацитиниб не является кортикостероид или же антигистаминный препарат, а скорее модулирует производство сигнальных молекул, называемых цитокины в некоторых камерах.[10] Обычно цитокин связывается с Рецептор JAK (Янус-киназа), заставляя две отдельные цепи объединиться и самостоятельнофосфорилировать. Это приносит STAT белки, которые активируются, а затем переходят в ядро ​​для увеличения транскрипция генов, кодирующих цитокины, тем самым увеличивая продукцию цитокинов.[16]

Оклацитиниб подавляет сигнал членов семейства JAK (JAK1, JAK2, JAK3, и тирозинкиназа 2 ), наиболее эффективно JAK1, при этом незначительно ингибируя не-JAK киназы.[3][16]

РецепторИметь в виду IC50 (нМ)
JAK110
JAK218
JAK399
TYK284

Это вызывает ингибирование провоспалительных и зудящих (вызывающих зуд) цитокинов, которые зависят от JAK1 и JAK3, в том числе Ил-2, Ил-4, Ил-6, Ил-13, и Ил-31[1][9][10] (TSLP, другой зудящий цитокин, который использует JAK, также ингибируется).[17][18] IL-31 является ключевым цитокином зудящих рецепторов нейронов около кожи, а также индуцирует мононуклеарные клетки периферической крови и кератиноциты высвобождать провоспалительные цитокины.[13] Подавление IL-4 и IL-13 вызывает снижение Тчас2-клеточная дифференцировка, который играет роль при атопическом дерматите.[16] Относительно небольшое влияние оклацитиниба на JAK2 не позволяет ему подавлять кроветворение или врожденный иммунный ответ.[4][10]

Оклацитиниб подавляет JAK, а не сами зудящие цитокины; исследования на мышах показали, что внезапное прекращение приема лекарства вызывало усиление зуда, вызванное эффектом отскока, когда было произведено больше цитокинов, чтобы преодолеть отсутствие ответа JAK.[18]

Фармакокинетика

Оклацитиниб хорошо всасывается при пероральном приеме; для достижения максимальной концентрации в плазме требуется менее часа и биодоступность 89%.[1] У большинства собак зуд начинает исчезать в течение четырех часов и полностью исчезает в течение 24 часов. Оклацитиниб выводится из организма в основном за счет метаболизма в организме. печень, хотя есть некоторые почечный и желчный оформление тоже.[1]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм «Полная информация по назначению Apoquel (таблетка оклацитиниба малеата)» (PDF). Zoetis Inc., Каламазу, Мичиган, 49007. Получено 23 февраля 2017.
  2. ^ а б «FDA одобряет Апоквель (таблетка оклацитиниба) для борьбы с зудом и воспалением у собак с аллергией». Зоэтис. 16 мая 2013. Получено 23 февраля 2017.
  3. ^ а б Гонсалес AJ, Bowman JW, Fici GJ, Zhang M, Mann DW, Mitton-Fry M (август 2014 г.). «Оклацитиниб (APOQUEL®) - новый ингибитор киназы Януса с активностью против цитокинов, вызывающих аллергию». Журнал ветеринарной фармакологии и терапии. 37 (4): 317–24. Дои:10.1111 / jvp.12101. ЧВК  4265276. PMID  24495176.
  4. ^ а б Коуэн А., Йосипович Г. (2015). Фармакология зуда. Springer. С. 363–364. ISBN  978-3-662-44605-8.CS1 maint: ref = harv (ссылка на сайт)
  5. ^ а б c Гнилица К.А., Паттерсон А.П. (2016). Дерматология мелких животных - электронная книга: атлас цветов и терапевтическое руководство. Elsevier Health Sciences. п. 190. ISBN  978-0-323-39067-5.CS1 maint: ref = harv (ссылка на сайт)
  6. ^ Кот Э (2014). Клинический ветеринарный консультант - электронная книга: собаки и кошки. Elsevier Health Sciences. п. 1765. ISBN  978-0-323-24074-1.CS1 maint: ref = harv (ссылка на сайт)
  7. ^ а б c d е ж грамм час я Фальк Э., Феррер Л. (декабрь 2015 г.). «Оклацитиниб» (PDF). Краткое описание клинициста.CS1 maint: ref = harv (ссылка на сайт)
  8. ^ Мориелло К. «Атопический дерматит собак». Ветеринарное руководство Merck. Получено 27 февраля 2018.
  9. ^ а б c d Папич М.Г. (2015). Справочник Сондерса по ветеринарным препаратам: мелкие и крупные животные. Elsevier Health Sciences. п. 574. ISBN  978-0-323-24485-5.CS1 maint: ref = harv (ссылка на сайт)
  10. ^ а б c d е ж Ривьер Дж. Э., Папич М. Г. (2017). Ветеринарная фармакология и терапия. Джон Вили и сыновья. С. 2955–2966. ISBN  978-1-118-85588-1.CS1 maint: ref = harv (ссылка на сайт)
  11. ^ а б c Саридомичелакис М.Н., Оливри Т. (январь 2016 г.). «Обновленная информация о лечении атопического дерматита собак». Ветеринарный журнал. 207: 29–37. Дои:10.1016 / j.tvjl.2015.09.016. PMID  26586215.CS1 maint: ref = harv (ссылка на сайт)
  12. ^ а б c d Барнетт С. (2017). «Оклацитиниб». VCA. LifeLearn. Получено 27 февраля 2018.
  13. ^ а б Лейн Э.А., Мориелло К.А. (1 апреля 2015 г.). «Что нового в старой проблеме: варианты лекарств для лечения зуда при аллергии у собак». dvm360. Получено 27 февраля 2018.
  14. ^ а б «Апоквель, МНН оклацитиниба малеат» (PDF). Европейское агентство по лекарствам. Получено 27 февраля 2018. Цитировать журнал требует | журнал = (помощь)
  15. ^ Cosgrove SB, Wren JA, Cleaver DM, Walsh KF, Follis SI, King VI, et al. (Декабрь 2013). «Слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование эффективности и безопасности ингибитора киназы Janus оклацитиниба (Apoquel®) у принадлежащих клиенту собак с атопическим дерматитом». Ветеринарная дерматология. 24 (6): 587–97, e141-2. Дои:10.1111 / vde.12088. ЧВК  4286885. PMID  24581322.CS1 maint: ref = harv (ссылка на сайт)
  16. ^ а б c Дамский В., Король Б.А. (апрель 2017 г.). «Ингибиторы JAK в дерматологии: перспективы нового класса лекарств» (PDF). Журнал Американской академии дерматологии. 76 (4): 736–744. Дои:10.1016 / j.jaad.2016.12.005. ЧВК  6035868. PMID  28139263.CS1 maint: ref = harv (ссылка на сайт)
  17. ^ Оливри Т., Мэйхью Д., Папс Дж. С., Линдер К. Э., Передо С., Раджпал Д. и др. (Октябрь 2016 г.). «Ранняя активация Th2 / Th22 воспалительных и зудящих путей при острых поражениях кожи при атопическом дерматите собак». Журнал следственной дерматологии. 136 (10): 1961–1969. Дои:10.1016 / j.jid.2016.05.117. PMID  27342734.CS1 maint: ref = harv (ссылка на сайт)
  18. ^ а б Фукуяма Т., Ганчингко-младший, Боймер В. (январь 2017 г.). «Демонстрация феномена отскока после резкого прекращения приема ингибитора JAK1 оклацитиниба». Европейский журнал фармакологии. 794: 20–26. Дои:10.1016 / j.ejphar.2016.11.020. PMID  27847179. S2CID  41919568.CS1 maint: ref = harv (ссылка на сайт)

внешняя ссылка