TLR2 - TLR2
Толл-подобный рецептор 2 также известен как TLR2 это белок что у людей кодируется TLR2 ген.[5] TLR2 также был обозначен как CD282 (кластер дифференциации 282). TLR2 - один из толл-подобные рецепторы и играет роль в иммунная система. TLR2 - это мембранный белок, рецептор, который экспрессируется на поверхности определенных клеток и распознает чужеродные вещества и передает соответствующие сигналы клеткам иммунной системы.
Функция
Белок, кодируемый этим геном, является членом Толл-подобный рецептор (TLR), которое играет фундаментальную роль в возбудитель признание и активация врожденный иммунитет. TLR высоко консервативны из Дрозофила с людьми и имеют структурное и функциональное сходство. Они распознают молекулярные паттерны, связанные с патогенами (PAMP), которые экспрессируются на инфекционных агентах, и опосредуют производство цитокины необходим для выработки эффективного иммунитета. Различные TLR демонстрируют разные паттерны экспрессии. Этот ген наиболее широко экспрессируется в периферической крови. лейкоциты, и опосредует ответ хоста на Грамположительные бактерии[6] и дрожжи через стимуляцию NF-κB.[7]
В кишечнике TLR2 регулирует экспрессию CYP1A1,[8] который является ключевым ферментом в детоксикации канцерогенных полициклические ароматические углеводороды Такие как бензо (а) пирен.[9]
Фон
Иммунная система распознает чужеродные патогены и устраняет их. Это происходит в несколько этапов. в ранняя фаза воспаления, патогены распознаются антитела которые уже присутствуют (врожденные или приобретенные в результате предшествующей инфекции; см. также перекрестная реактивность ). Компоненты иммунной системы (например, дополнять ) связаны с антителами и хранятся рядом, в резерве, чтобы отключить их через фагоцитоз клетками-мусорщиками (например, макрофаги ). Дендритные клетки также способны фагоцитировать, но не делают этого с целью прямого устранения патогенов. Скорее они проникают в селезенка и лимфатический узел, и каждый представляет компоненты антиген там, в результате чего образуются специфические антитела, распознающие именно этот антиген.
Однако эти новообразованные антитела при острой инфекции поступают слишком поздно, поэтому то, что мы называем «иммунологией», составляет лишь вторую половину процесса. Поскольку эта фаза всегда начинается слишком поздно, чтобы играть важную роль в процессе защиты, перед ней применяется принцип более быстрого действия, который встречается только в формах жизни, которые филогенетически более развитый.
Что называется рецепторы распознавания образов вступите в игру здесь. Это относится к рецепторам, которые распознают грубые, в первую очередь структурные особенности молекул, не врожденных для организма-хозяина. К ним относятся, например, липиды с совершенно другой базовой химической структурой. Такие рецепторы напрямую связаны с клетками иммунной системы и вызывают немедленную активацию их соответствующих неспецифических иммунных клеток.
Ярким примером такого чужеродного лиганда является бактериальный эндотоксин, эффекты которого известны из поколения в поколение. Когда он попадает в кровоток, он вызывает систематическую активацию ранней фазы ответа со всеми побочными эффектами септический шок. Это известно в лаборатории как Феномен Шварцмана. Предполагаемый эффект - мобилизовать организм, так сказать, на борьбу и устранить большинство болезнетворных микроорганизмов.
Механизм
Как рецептор мембранной поверхности TLR2 распознает многие бактериальный, грибковый, популярный, и некоторые эндогенный вещества. Как правило, это приводит к усвоению (интернализации, фагоцитоз ) связанных молекул эндосомы /фагосомы и в клеточной активации; таким образом, такие элементы врожденный иммунитет как макрофаги, PMN а дендритные клетки берут на себя функции неспецифической иммунной защиты, B1a и MZ B-клетки образуют первые антитела, и в процессе начинается образование специфических антител. Цитокины участие в этом включает фактор некроза опухоли альфа (TNF-α) и различные интерлейкины (ИЛ-1α, ИЛ-1β, Ил-6, Ил-8, Ил-12 ). До того, как стали известны TLR, некоторые из упомянутых веществ были классифицированы как модуляны. Благодаря цитокиновому паттерну, который больше соответствует Тчас1, иммунное отклонение наблюдается в этом направлении в большинстве экспериментальных моделей, вдали от Тчас2 характеристики. Конъюгаты разрабатываются как вакцина или уже используются без предварительного уведомления.
Особенностью, впервые обнаруженной в 2006 году, является выражение TLR2 на Treg (тип Т-лимфоцитов), которые испытывают как TCR -управляемый распространение и функциональная инактивация. Это приводит к растормаживанию раннего воспаление фазы и образования специфических антител. После уменьшения количества патогенов присутствуют многие специфические для патогена Treg, которые теперь без сигнала TLR2 становятся активными и подавляют специфические и воспалительные иммунные реакции (см. Также TNF-β, Ил-10 ). Более ранняя литература, приписывающая прямой стимулирующий иммунитет эффект через TLR2 данной молекуле, должна интерпретироваться в свете того факта, что используемые нокауты TLR2 обычно имеют очень мало Treg.
Функционально актуален полиморфизмы сообщается, что они вызывают функциональные нарушения и, таким образом, в целом снижают выживаемость, в частности, при инфекциях / сепсисе, вызванных грамположительными бактериями.
Передача сигнала изображен под Толл-подобный рецептор.
Выражение
TLR2 - это выразил на микроглия, Шванновские клетки, моноциты, макрофаги, дендритные клетки, полиморфноядерные лейкоциты (PMN или PML), В-клетки (B1a, MZ B, B2) и Т-клетки, включая Tregs (CD4 + CD25 + регуляторные Т-клетки). В некоторых случаях это происходит в гетеродимер (комбинированная молекула), например, в паре с TLR-1 или же TLR-6. TLR2 также находится в эпителий из дыхательные пути, легочные альвеолы, почечные канальцы, а Капсулы Боумена в почечные тельца. TLR2 также экспрессируется эпителиальными клетками кишечника и подмножествами мононуклеарных клеток собственной пластинки в желудочно-кишечном тракте. [10]. в кожа, это находится на кератиноциты и сальные железы; spc1 индуцируется здесь, позволяя бактерицидному кожный жир быть сформированным.
Рак
Было обнаружено, что ген TLR2 постепенно подавляется в Вирус папилломы человека -положительный опухолевые кератиноциты происходит из шейки матки предопухолевые поражения на разных уровнях злокачественности.[11] По этой причине TLR2, вероятно, связан с онкогенезом и может быть потенциальным прогностическим маркером шейки матки. предопухолевые поражения прогрессия.[11]
Агонисты
Сообщалось, что следующие лиганды являются агонисты толл-подобного рецептора 2:
| Агонист | Организм |
| Липотейхоевая кислота | Грамположительные бактерии |
| атипичный LPS | Лептоспироз и Porphyromonas gingivalis |
| МАЛП-2 и МАЛП-404 (липопротеины ) | Микоплазма |
| - | Chlamydophila pneumoniae |
| OspA | Borrelia burgdorferi (Болезнь Лайма ) |
| Порин | Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae |
| Смеси антигенов | Cutibacterium acnes |
| LcrV | Иерсиния |
| Липоманнан | Микобактерии: Микобактерии туберкулеза |
| GPI якорь | Trypanosoma cruzi |
| Лизофосфатидилсерин | Schistosoma mansoni |
| Липофосфогликан (СНГ) | Leishmania major |
| Гликофосфатидилинозитол (GPI) | Плазмодий falciparum |
| Зимозан (а бета-глюкан ) | Saccharomyces cerevisiae |
| - | Malassezia (комменсальный дрожжи) |
| Смеси антигенов | Aspergillus fumigatus, грибковые микроорганизмы албиканс |
| hsp60, как переносчик пептидов и адъювант для презентации антигена | - |
| Гликопротеин (gH / gL, gB)[12] | Вирус простого герпеса |
| - | Вирус ветряной оспы |
| - | Цитомегаловирус (CMV) |
| Гемагглютинин | Корь |
Взаимодействия
Белковые взаимодействия
TLR 2 показал себя взаимодействовать с TLR 1[13] и TOLLIP.[14]
Взаимодействие белок-лиганд
TLR2 находится на плазматической мембране, где он реагирует на липидсодержащие PAMPs такие как липотейхоевая кислота и ди- и триацилированные цистеинсодержащие липопептиды. Это достигается за счет образования димерных комплексов либо с TLR 1 или же TLR6 на плазматической мембране.[15] TLR2 взаимодействует с малярийным гликофосфатидилинозиты из Плазмодий falciparum был показан[16] и детальная структура взаимодействий TLR-GPI была предсказана с помощью вычислений.[17]
Полиморфизмы генов
Были идентифицированы различные однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) TLR2. [18] и для некоторых из них сообщалось о связи с более быстрым прогрессированием и более тяжелым течением сепсиса у критически больных пациентов.[19] Связи с возникновением тяжелой стафилококковой инфекции не обнаружено.[20]
Рекомендации
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000137462 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000027995 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ Rock FL, Hardiman G, Timans JC, Kastelein RA, Bazan JF (январь 1998 г.). «Семейство человеческих рецепторов, структурно связанных с Drosophila Toll». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 95 (2): 588–93. Дои:10.1073 / пнас.95.2.588. ЧВК 18464. PMID 9435236.
- ^ Borrello S, Nicolò C, Delogu G, Pandolfi F, Ria F (2011). «TLR2: перекресток между инфекциями и аутоиммунитетом?». Международный журнал иммунопатологии и фармакологии. 24 (3): 549–56. Дои:10.1177/039463201102400301. PMID 21978687.
- ^ «Энтрез Джин: TLR2».
- ^ До К.Н., Финк Л.Н., Йенсен Т.Э., Готье Л., Парлесак А. (2012). «TLR2 контролирует детоксикацию кишечных канцерогенов с помощью CYP1A1». PLOS ONE. 7 (3): e32309. Дои:10.1371 / journal.pone.0032309. ЧВК 3307708. PMID 22442665.
- ^ Уно С., Дальтон Т.П., Драгин Н., Карран С.П., Деркенн С., Миллер М.Л., Шертцер Х.Г., Гонсалес Ф.Дж., Неберт Д.В. (апрель 2006 г.). «Пероральный бензо [а] пирен в линиях мышей, нокаутированных по Cyp1: CYP1A1 важен для детоксикации, метаболизм CYP1B1 необходим для иммунного повреждения независимо от общей нагрузки на организм и скорости выведения». Молекулярная фармакология. 69 (4): 1103–14. Дои:10.1124 / моль.105.021501. PMID 16377763. S2CID 10834208.
- ^ Карио Э (ноябрь 2008 г.). «Барьерно-защитная функция Toll-подобного рецептора 2 кишечного эпителия». Иммунология слизистой оболочки. Приложение 1: S62-6. Дои:10.1038 / миль.2008.47. PMID 19079234.
- ^ а б Rotondo JC, Bosi S, Bassi C, Ferracin M, Lanza G, Gafà R, Magri E, Selvatici R, Torresani S, Marci R, Garutti P, Negrini M, Tognon M, Martini F (апрель 2015 г.). «Изменения экспрессии генов при прогрессировании неоплазии шейки матки, выявленные с помощью микроматричного анализа неопластических кератиноцитов шейки матки». J Cell Physiol. 230 (4): 802–812. Дои:10.1002 / jcp.24808. PMID 25205602. S2CID 24986454.
- ^ Леони, Валерио; Джанни, Татьяна; Сальвиоли, Стефано; Кампаделли-Фиуме, Габриэлла (15.06.2012). «Гликопротеины вируса простого герпеса gH / gL и gB связывают толл-подобный рецептор 2, и растворимого gH / gL достаточно для активации NF-κB». Журнал вирусологии. 86 (12): 6555–6562. Дои:10.1128 / JVI.00295-12. ISSN 0022-538X. ЧВК 3393584. PMID 22496225.
- ^ Такеучи О, Сато С., Хориучи Т., Хосино К., Такеда К., Донг З., Модлин Р.Л., Акира С. (июль 2002 г.). «Передний край: роль Toll-подобного рецептора 1 в опосредовании иммунного ответа на микробные липопротеины». Журнал иммунологии. 169 (1): 10–4. Дои:10.4049 / jimmunol.169.1.10. PMID 12077222.
- ^ Чжан Г., Гош С. (март 2002 г.). «Негативная регуляция передачи сигналов, опосредованной toll-подобным рецептором, с помощью Tollip». Журнал биологической химии. 277 (9): 7059–65. Дои:10.1074 / jbc.M109537200. PMID 11751856.
- ^ Ботос И., Сигал Д.М., Дэвис Д.Р. (апрель 2011 г.). «Структурная биология Toll-подобных рецепторов». Структура. 19 (4): 447–59. Дои:10.1016 / j.str.2011.02.004. ЧВК 3075535. PMID 21481769.
- ^ Чжу Дж., Кришнеговда Дж., Ли Дж., Гауда, округ Колумбия (июль 2011 г.). «Провоспалительные реакции гликозилфосфатидилинозитолов (GPI) Plasmodium falciparum в основном опосредуются посредством распознавания TLR2 / TLR1». Экспериментальная паразитология. 128 (3): 205–11. Дои:10.1016 / j.exppara.2011.03.010. ЧВК 3100359. PMID 21439957.
- ^ Дурай П., Говиндарадж Р.Г., Чой С. (декабрь 2013 г.). «Структура и динамическое поведение подсемейства Toll-подобных рецепторов 2, запускаемое малярийными гликозилфосфатидилинозитами Plasmodium falciparum». Журнал FEBS. 280 (23): 6196–212. Дои:10.1111 / фев.12541. ЧВК 4163636. PMID 24090058.
- ^ Шредер Н. В., Шуман Р. Р. (март 2005 г.). «Однонуклеотидные полиморфизмы Toll-подобных рецепторов и восприимчивость к инфекционным заболеваниям». Ланцет. Инфекционные заболевания. 5 (3): 156–64. Дои:10.1016 / S1473-3099 (05) 01308-3. PMID 15766650.
- ^ Нахтигалл I, Тамаркин А., Тафельски С., Вейманн А., Ротбарт А., Хайм С., Вернеке К.Д., Шпионы С. (февраль 2014 г.). «Полиморфизм генов toll-подобных рецепторов 2 и 4 связан с более быстрым прогрессированием и более тяжелым течением сепсиса у пациентов в критическом состоянии». Журнал международных медицинских исследований. 42 (1): 93–110. Дои:10.1177/0300060513504358. PMID 24366499.
- ^ Мур С.Э., Сигал С., Берендт А.Р., Хилл А.В., Дэй Н.П. (ноябрь 2004 г.). «Отсутствие связи между полиморфизмом Toll-подобного рецептора 2 и восприимчивостью к тяжелому заболеванию, вызываемому Staphylococcus aureus». Клинико-диагностическая лаборатория иммунологии. 11 (6): 1194–7. Дои:10.1128 / CDLI.11.6.1194-1197.2004. ЧВК 524778. PMID 15539529.
дальнейшее чтение
- Адерем А., Улевич Р.Дж. (август 2000 г.). «Толл-подобные рецепторы в индукции врожденного иммунного ответа». Природа. 406 (6797): 782–7. Дои:10.1038/35021228. PMID 10963608. S2CID 4410405.
- Эй Б., Эйкинг А., Клепак М., Зальцман Н.Х., Гетерт Дж.Р., Рюнци М., Шмид К.В., Геркен Г., Подольский Д.К., Карио Е. (июнь 2013 г.). «Потеря TLR2 усугубляет спонтанный колит при дефиците MDR1A за счет комменсально индуцированного пироптоза». J. Immunol. 190 (11): 5676–88. Дои:10.4049 / jimmunol.1201592. ЧВК 3659955. PMID 23636052.
- Муцио М., Полентарутти Н., Босисио Д., Манодж Кумар П.П., Мантовани А. (октябрь 2000 г.). «Семейство Toll-подобных рецепторов и сигнальный путь». Сделки Биохимического Общества. 28 (5): 563–6. Дои:10.1042 / bst0280563. PMID 11044375.
- Халлман М., Рэмет М., Эзековиц Р.А. (сентябрь 2001 г.). «Толл-подобные рецепторы как сенсоры патогенов». Педиатрические исследования. 50 (3): 315–21. Дои:10.1203/00006450-200109000-00004. PMID 11518816. S2CID 24420705.
- Дзярский Р., Гупта Д. (2001). «Роль MD-2 в TLR2- и TLR4-опосредованном распознавании грамотрицательных и грамположительных бактерий и активации генов хемокинов». Журнал исследований эндотоксинов. 6 (5): 401–5. Дои:10.1177/09680519000060050101. PMID 11521063.
- Льен Э., Ингаллс Р. Р. (январь 2002 г.). «Толл-подобные рецепторы». Реанимационная медицина. 30 (1 приложение): S1-11. Дои:10.1097/00003246-200201001-00001. PMID 11782555.
- Сюй Д., Комай-Кома М., Лев Ф.Я. (февраль 2005 г.). «Экспрессия и функция Toll-подобного рецептора на Т-клетках». Клеточная иммунология. 233 (2): 85–9. Дои:10.1016 / j.cellimm.2005.04.019. PMID 15950961.
- Лоренц Э (2007). «Экспрессия TLR2 и TLR4 при бактериальных инфекциях». Текущий фармацевтический дизайн. 12 (32): 4185–93. Дои:10.2174/138161206778743547. PMID 17100621.
Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.
PDB галерея | |
|---|---|
|
