CYP1A1 - CYP1A1

CYP1A1
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыCYP1A1, AHH, AHRR, CP11, CYP1, P1-450, P450-C, P450DX, CYPIA1, цитохром P450, семейство 1, подсемейство A, член 1
Внешние идентификаторыOMIM: 108330 MGI: 88588 ГомолоГен: 68062 Генные карты: CYP1A1
Расположение гена (человек)
Хромосома 15 (человек)
Chr.Хромосома 15 (человек)[1]
Хромосома 15 (человек)
Геномное расположение CYP1A1
Геномное расположение CYP1A1
Группа15q24.1Начинать74,719,542 бп[1]
Конец74,725,536 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE CYP1A1 205749 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

1543

13076

Ансамбль

ENSG00000140465

ENSMUSG00000032315

UniProt

P04798

P00184

RefSeq (мРНК)

NM_000499
NM_001319216
NM_001319217

NM_001136059
NM_009992

RefSeq (белок)

NP_000490
NP_001306145
NP_001306146

NP_001129531
NP_034122

Расположение (UCSC)Chr 15: 74,72 - 74,73 МбChr 9: 57.69 - 57.7 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Цитохром P450, семейство 1, подсемейство A, полипептид 1 это белок[5] что у людей кодируется CYP1A1 ген.[6] Белок входит в состав цитохром P450 надсемейство ферментов.[7]

Функция

Метаболизм ксенобиотиков и лекарств

CYP1A1 участвует в фазе I ксенобиотик и метаболизм лекарств (один субстрат из него теофиллин ). Это подавляется гесперетин (а флавоноид содержится в лайме, сладком апельсине),[8] фторхинолоны и макролиды и вызвано ароматические углеводороды.[9]

CYP1A1 также известен как AHH (арилгидроксилаза). Он участвует в метаболической активации ароматических углеводородов (полициклические ароматические углеводороды, PAH), например, бензо [а] пирен (BaP), преобразовав его в эпоксид. В этой реакции окисление бензо [a] пирена катализируется CYP1A1 с образованием BaP-7,8-эпоксида, который может быть дополнительно окислен эпоксидгидролаза (EH) с образованием BaP-7,8-дигидродиола. Наконец, CYP1A1 катализирует это промежуточное соединение с образованием BaP-7,8-дигидродиол-9,10-эпоксида, который является канцероген.[9]

Однако in vivo Эксперимент с генно-дефицитными мышами показал, что гидроксилирование бензо [a] пирена CYP1A1 может иметь общий защитный эффект на ДНК, а не вносить вклад в потенциально канцерогенные модификации ДНК. Этот эффект, вероятно, связан с тем, что CYP1A1 очень активен в слизистой оболочке кишечника и, таким образом, подавляет проникновение проглоченного канцерогена бензо [a] пирена в системный кровоток.[10]

CYP1A1 метаболизм различных чужеродных агентов в канцерогены был вовлечен в формирование различных типов рака человека.[11][12]

Метаболизм эндогенных агентов

CYP1A1 также метаболизирует полиненасыщенные жирные кислоты в сигнальные молекулы, которые обладают как физиологической, так и патологической активностью. CYP1A1 обладает активностью моноксигеназы в том смысле, что метаболизирует арахидоновая кислота до 19-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (19-HETE) (см. 20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота ), но также эпоксигеназа активность в том, что он метаболизирует докозагексаеновая кислота к эпоксиды, в первую очередь 19р,20S-эпоксиэйкозапентаеновая кислота и 19S,20р-эпоксиэйкозапентаеновая кислота изомеры (обозначенные 19,20-EDP) и аналогично метаболизируются эйкозапентаеновая кислота до эпоксидов, преимущественно 17р,18S-эйкозатетраеновая кислота и 17S,18ризомеры -эйкозатетраеновой кислоты (обозначаемые 17,18-EEQ).[13] Синтез 12 (S) -HETE CYP1A1 также был продемонстрирован.[14] 19-HETE является ингибитором 20-HETE, широко активной сигнальной молекулы, например это сужает артериолы, повышает кровяное давление, способствует воспаление реагирует и стимулирует рост различных типов опухолевых клеток; однако способность и значение 19-HETE в ингибировании 20-HETE in vivo не были продемонстрированы (см. 20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота ).

EDP ​​(см. Эпоксидокозапентаеновая кислота ) и EEQ (см. эпоксиэйкозатетраеновая кислота ) метаболиты обладают широким спектром активности. В различных моделях на животных и исследованиях in vitro тканей животных и человека они снижают гипертонию и восприятие боли; подавить воспаление; подавлять ангиогенез, миграция эндотелиальных клеток и пролиферация эндотелиальных клеток; и подавляют рост и метастазирование клеточных линий рака груди и простаты человека.[15][16][17][18] Предполагается, что метаболиты EDP и EEQ функционируют у людей так же, как и на животных моделях, и что, как продукты омега-3 жирные кислоты, докозагексаеновая кислота и эйкозапентаеновая кислота, метаболиты EDP и EEQ способствуют многим из положительных эффектов, связанных с диетическими жирными кислотами омега-3.[15][18][19] Метаболиты EDP и EEQ недолговечны и инактивируются в течение секунд или минут после образования. эпоксидные гидролазы, особенно растворимая эпоксидгидролаза, а значит, действуют локально. CYP1A1 - один из основных внепеченочных ферментов цитохрома P450; не считается, что он вносит основной вклад в образование указанных эпоксидов.[18] но может действовать локально в определенных тканях, таких как кишечник, и при определенных формах рака.

Регулирование

Экспрессия гена CYP1A1, наряду с экспрессией генов CYP1A2 / 1B1, регулируется гетеродимерным фактором транскрипции, который состоит из рецептор арильных углеводородов, активированный лиганд фактор транскрипции, а Ядерный транслокатор арилуглеводородного рецептора.[20]Более того, в кишечнике, но не в печени, экспрессия CYP1A1 зависит от TOLL-подобного рецептора 2 (TLR2 ),[21] который распознает бактериальные поверхностные структуры, такие как липотейхоевая кислота. Дополнительно супрессор опухолей p53 было показано влияние CYP1A1 экспрессия, тем самым модулируя метаболическую активацию нескольких канцерогенов окружающей среды, таких как ПАУ.[22]

Полиморфизмы

Несколько полиморфизмы были идентифицированы в CYP1A1, некоторые из которых приводят к более высоко индуцибельной активности AHH. CYP1A1 полиморфизмы включают:[23][24][25][26]

Высокоиндуцибельные формы CYP1A1 связаны с повышенным риском рака легких у курильщиков. (Ссылка = Kellerman и другие., New Eng J Med 1973: 289; 934-937) Легкие курильщики с восприимчивым генотипом CYP1A1 имеют в семь раз более высокий риск развития рака легких по сравнению с курильщиками с нормальным генотипом.

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000140465 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000032315 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Кавадзири К. (1999). «CYP1A1». Научные публикации МАИР (148): 159–72. PMID  10493257.
  6. ^ Нельсон Д.Р., Зельдин Д.К., Хоффман С.М., Мальтийский Л.Дж., Уэйн Н.М., Неберт Д.В. (январь 2004 г.). «Сравнение генов цитохрома P450 (CYP) из геномов мыши и человека, включая рекомендации по номенклатуре генов, псевдогенов и альтернативных вариантов сплайсинга». Фармакогенетика. 14 (1): 1–18. Дои:10.1097/00008571-200401000-00001. PMID  15128046.
  7. ^ Смит Дж., Стаббинс М.Дж., Харрис Л.В., Вольф CR (декабрь 1998 г.). «Молекулярная генетика суперсемейства цитохрома Р450 монооксигеназы человека». Ксенобиотика. 28 (12): 1129–65. Дои:10.1080/004982598238868. PMID  9890157.
  8. ^ Briguglio, M .; Hrelia, S .; Малагути, М .; Serpe, L .; Canaparo, R .; Dell'Osso, B .; Galentino, R .; De Michele, S .; Dina, C. Z .; Порта, М .; Банфи, Г. (2018). «Пищевые биоактивные соединения и их влияние на фармакокинетические / фармакодинамические профили лекарственных средств». Фармацевтика. 10 (4): 277. Дои:10.3390 / фармацевтика10040277. ЧВК  6321138. PMID  30558213.
  9. ^ а б Бересфорд А.П. (1993). «CYP1A1: друг или враг?». Обзоры метаболизма лекарств. 25 (4): 503–17. Дои:10.3109/03602539308993984. PMID  8313840.
  10. ^ Uno S, Dalton TP, Derkenne S, Curran CP, Miller ML, Shertzer HG, Nebert DW (май 2004 г.). «Пероральное воздействие бензо [a] пирена на мышь: детоксикация индуцибельным цитохромом P450 более важна, чем метаболическая активация». Молекулярная фармакология. 65 (5): 1225–37. Дои:10.1124 / моль.65.5.1225. PMID  15102951.
  11. ^ Badal S, Delgoda R (июль 2014 г.). «Роль модуляции экспрессии и активности CYP1A1 в химиопрофилактике». Журнал прикладной токсикологии. 34 (7): 743–53. Дои:10.1002 / jat.2968. PMID  24532440.
  12. ^ Go RE, Hwang KA, Choi KC (март 2015 г.). «Семейство цитохрома P450 1 и раковые заболевания». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии. 147: 24–30. Дои:10.1016 / j.jsbmb.2014.11.003. PMID  25448748. S2CID  19395455.
  13. ^ Westphal C, Konkel A, Schunck WH (ноябрь 2011 г.). «CYP-эйкозаноиды - новое звено между омега-3 жирными кислотами и сердечными заболеваниями?». Простагландины и другие липидные медиаторы. 96 (1–4): 99–108. Дои:10.1016 / j.prostaglandins.2011.09.001. PMID  21945326.
  14. ^ Нгуен, Швейцария; Бреннер, S; Huttary, N; Атанасов, АГ; Дирш, В.М. (сентябрь 2016 г.). «Взаимодействие AHR / CYP1A1 вызывает нарушение лимфатического барьера в сфероидах рака груди, индуцируя синтез 12 (S) -HETE». Хум Мол Генет. 27: ddw329. Дои:10.1093 / hmg / ddw329. PMID  27677308.
  15. ^ а б Флеминг I (октябрь 2014 г.). «Фармакология оси цитохром Р450 эпоксигеназа / растворимая эпоксидгидролаза в сосудистой сети и сердечно-сосудистых заболеваниях». Фармакологические обзоры. 66 (4): 1106–40. Дои:10.1124 / пр.113.007781. PMID  25244930.
  16. ^ Чжан Г., Кодани С., Hammock BD (январь 2014 г.). «Стабилизированные эпоксигенированные жирные кислоты регулируют воспаление, боль, ангиогенез и рак». Прогресс в исследованиях липидов. 53: 108–23. Дои:10.1016 / j.plipres.2013.11.003. ЧВК  3914417. PMID  24345640.
  17. ^ Хэ Дж, Ван Си, Чжу Й, Ай Д (декабрь 2015 г.). «Растворимая эпоксидгидролаза: потенциальная мишень для метаболических заболеваний». Журнал Диабета. 8 (3): 305–13. Дои:10.1111/1753-0407.12358. PMID  26621325.
  18. ^ а б c Вагнер К., Вито С., Инчеоглу Б., Hammock BD (октябрь 2014 г.). «Роль длинноцепочечных жирных кислот и их эпоксидных метаболитов в ноцицептивной передаче сигналов». Простагландины и другие липидные медиаторы. 113–115: 2–12. Дои:10.1016 / j.prostaglandins.2014.09.001. ЧВК  4254344. PMID  25240260.
  19. ^ Фишер Р., Конкель А., Мехлинг Х., Блосси К., Гапелюк А., Вессель Н., фон Шаки С., Деченд Р., Мюллер Д. Н., Роте М., Люфт ФК, Вейландт К., Шунк У. С. (март 2014 г.). «Диетические жирные кислоты омега-3 модулируют профиль эйкозаноидов у человека в основном через путь CYP-эпоксигеназы». Журнал липидных исследований. 55 (6): 1150–1164. Дои:10.1194 / мл. M047357. ЧВК  4031946. PMID  24634501.
  20. ^ Ma Q, Lu AY (июль 2007 г.). «Индукция CYP1A и оценка риска для человека: развивающаяся история исследований in vitro и in vivo». Метаболизм и утилизация лекарств. 35 (7): 1009–16. Дои:10.1124 / dmd.107.015826. PMID  17431034. S2CID  7512239.
  21. ^ До К.Н., Финк Л.Н., Йенсен Т.Э., Готье Л., Парлесак А. (2012). «TLR2 контролирует детоксикацию кишечных канцерогенов с помощью CYP1A1». PLOS ONE. 7 (3): e32309. Bibcode:2012PLoSO ... 732309D. Дои:10.1371 / journal.pone.0032309. ЧВК  3307708. PMID  22442665.
  22. ^ Wohak, L.E .; Krais, A.M .; Kucab, J.E .; Stertmann, J .; Овребо, С .; Phillips, D.H .; Арльт, В. (2016). «Канцерогенные полициклические ароматические углеводороды индуцируют CYP1A1 в клетках человека посредством p53-зависимого механизма». Arch Toxicol. 90 (2): 291–304. Дои:10.1007 / s00204-014-1409-1. ЧВК  4748000. PMID  25398514.
  23. ^ Петерсен Д.Д., МакКинни К.Э., Икея К., Смит Х.Х., Бейл А.Е., МакБрайд О.В., Неберт Д.В. (апрель 1991 г.). «Ген CYP1A1 человека: косегрегация фенотипа индуцибельности ферментов и ПДРФ». Американский журнал генетики человека. 48 (4): 720–5. ЧВК  1682951. PMID  1707592.
  24. ^ Cosma G, Crofts F, Taioli E, Toniolo P, Garte S (1993). «Взаимосвязь между генотипом и функцией гена CYP1A1 человека». Журнал токсикологии и гигиены окружающей среды. 40 (2–3): 309–16. Дои:10.1080/15287399309531796. PMID  7901425.
  25. ^ Крофтс Ф., Тайоли Э., Трахман Дж., Косма Г. Н., Карри Д., Тониоло П., Гарте С. Дж. (Декабрь 1994 г.). «Функциональное значение различных генотипов CYP1A1 человека». Канцерогенез. 15 (12): 2961–3. Дои:10.1093 / carcin / 15.12.2961. PMID  8001264.
  26. ^ Киёхара С., Хирохата Т., Инуцука С. (январь 1996 г.). «Взаимосвязь между арилгидроксилазой и полиморфизмами гена CYP1A1». Японский журнал исследований рака. 87 (1): 18–24. Дои:10.1111 / j.1349-7006.1996.tb00194.x. ЧВК  5920980. PMID  8609043.

дальнейшее чтение