Эпоксиэйкозатетраеновая кислота - Epoxyeicosatetraenoic acid

Эпоксиэйкозатетраеновая кислотаs (EEQs или EpETEу) представляют собой набор биологически активных эпоксиды что различные типы клеток производят, метаболизируя омега-3 жирные кислоты, эйкозапентаеновая кислота (EPA), с определенными цитохром P450 эпоксигеназы. Эти эпоксигеназы могут метаболизировать EPA до 10 эпоксидов, которые различаются по месту и / или стереоизомеру образующегося эпоксида; однако сформированные EEQ, хотя и различаются по эффективности, часто имеют схожую биологическую активность и обычно рассматриваются вместе.[1][2]

Структура

EPA представляет собой прямую цепь из 20 атомов углерода омега-3 жирные кислоты содержащие цис (см. Цис-транс-изомерия ) двойные связи между атомами углерода 5 и 6, 8 и 9, 11 и 12, 14 и 15 и 17 и 18; каждая из этих двойных связей обозначена обозначением Z чтобы указать свою конфигурацию цис в ИЮПАК Химическая номенклатура здесь используется. EPA поэтому 5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-эйкозапентаеновая кислота. Некоторые эпоксигеназы цитохрома P450 метаболизируют EPA, превращая одну из этих двойных связей в эпоксид, образуя, таким образом, один из 5 возможных региоизомеров эпоксида эйкозатетраеновой кислоты (см. Структурный изомер, раздел о позиционной изомерии (региоизомерии)). Эти региоизомеры: 5,6-EEQ (т.е. 5,6-эпокси-8Z,11Z,14Z,17Z-эйкозатетраеновая кислота), 8,9-EEQ (т.е. 8,9-эпокси-5Z,11Z,14Z,17Z-эйкозатетраеновая кислота), 11,12-EEQ (т.е. 11,12-эпокси-5Z,8Z,14Z,17Z-эйкозатетраеновая кислота), 14,15-EEQ (т.е. 14,15-эпокси-5Z,8Z,11Z,17Z-эйкозатетраеновая кислота и 17,18-EEQ (т.е. 17,18-эпокси-5Z,8Z,11Z,14Z-эйкозатетраеновая кислота. Эпоксидазы обычно вызывают оба р/S энантиомеры каждого эпоксида. Например, они метаболизируют EPA по его двойной связи 17,18 до смеси 17р,18S-EEQ и 17S,18р-EEQ.[3][4] Таким образом, продукты EEQ состоят из десяти изомеры.

Производство

Клеточные эпоксигеназы цитохрома Р450 метаболизируют различные полиненасыщенные жирные кислоты к эпоксидсодержащим продуктам. Они метаболизируют омега-6 жирные кислоты. арахидоновая кислота, которые имеют четыре двойные связи, с 8 различными изомерами эпоксида, которые называются эпоксиэйкозатриеновые кислоты или EET и линолевая кислота, которые имеют две двойные связи, с 4 различными изомерами эпоксида, то есть двумя разными изомерами 9,10-эпоксида, называемыми верноловые кислоты или лейкотоксины и два различных изомера 12,13-эпоксидов, называемые коронаровая кислота или изолейкотоксины. Они метаболизируют омега-3 жирные кислоты, докозагексаеновая кислота, который имеет шесть двойных связей, с двенадцатью различными эпоксидокозапентаеновая кислота (EDP) изомеры. В общем, те же эпоксигеназы, которые осуществляют эти метаболические превращения, также метаболизируют омега-6 жирную кислоту, EPA, до 10 изомеров эпоксида, EEQ. Эти эпоксигеназы делятся на несколько подсемейств, включая подсемейства цитохрома P4501A (то есть CYP1A), CYP2B, CYP2C, CYP2E и CYP2J, а внутри подсемейства CYP3A - CYP3A4. В людях, CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2E1, CYP2J2, CYP3A4, и CYP2S1 метаболизируют EPA до EEQ, в большинстве случаев образуя в основном 17,18-EEQ с меньшими количествами изомеров 5,6-EEQ, 8,9-EEQ, 11,12-EEQ и 14,15-EEQ.[5][6][7] Однако CYP2C11, CYP2C18 и CYP2S1 также образуют изомеры 14,15-EEQ, в то время как CYP2C19 также формирует изомеры 11,12-EEQ.[7][8] Изомеры, образованные этими CYP, сильно различаются, например, 17,18-EEQ, образованные CYP1A2, состоящие из 17р,18S-EEQ, но не обнаруживается 17S,18р-EEQ и производимые CYP2D6, состоящие в основном из 17р,18S-EEQ с гораздо меньшими суммами 17S,18р-EEQ.[9] В дополнение к указанным CYP, CYP4A11, CYP4F8, CYP4F12, CYP1A1, CYP1A2, и CYP2E1, которые классифицируются как монооксигеназа CYP, а не как эпоксигеназы CYP, поскольку они метаболизируют арахидоновую кислоту до продуктов моногидроксиэикозатетраеновой кислоты (см. 20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота ), то есть 19-гидроксигидроксиэйкозатетраеновая кислота и / или 20-гидроксиэйкозатетрановая кислота, проявляют эпоксигеазную активность при преобразовании EPA в основном в изомеры 17,18-EEQ (см. эпоксиэйкозатриеновая кислота ).[7] Изомеры 5,6-EEQ обычно либо не образуются, либо образуются в неопределяемых количествах, в то время как изомеры 8,9-EEQ образуются в относительно небольших количествах цитируемыми CYP.[5] EET-образующие эпоксигеназы CYP часто метаболизируют EPA в EEQ (а также DHA в EDP) со скоростью, превышающей их скорость метаболизма арахидоновой кислоты в EET; то есть EPA (и DHA), по-видимому, предпочтительнее арахидоновой кислоты в качестве субстратов для многих эпоксигеназ CYP.[6]

Цитохромы, образующие EEQ, широко распространены в тканях человека и других млекопитающих, включая эндотелий кровеносных сосудов, кровеносные сосуды. атерома бляшки, сердечная мышца, почки, поджелудочная железа, кишечник, легкие, мозг, моноциты, и макрофаги.[1][6][10][11] Известно, что эти ткани метаболизируют арахидоновую кислоту до EET; было показано или предполагается, что они также метаболизируют EPA в EEQ. Однако обратите внимание, что эпоксигеназы CYP, как и практически все ферменты CYP450, участвуют в метаболизме ксенобиотики а также эндогенно образованные соединения; поскольку многие из этих же соединений также вызывают повышение уровней эпоксигеназ, уровни CYP-оксигеназы и, следовательно, уровни EEQ у людей сильно различаются и сильно зависят от недавнего потребления; множество других факторов, включая индивидуальные генетические различия, также вносят вклад в вариабельность экспрессии эпоксигеназы CYP450.[12]

Метаболизм EEQ

В клетках EEQ быстро метаболизируются тем же ферментом, который аналогичным образом метаболизирует другие эпоксидные жирные кислоты, включая EET, а именно цитозольные. растворимая эпоксидгидролаза [EC 3.2.2.10.] (Также называемый sEH или EPHX2), чтобы сформировать их соответствующие Вицинал (химия) диол дигидроксиэйкозатетраеновые кислоты (дигетэ). Эпоксиды омега-3 жирных кислот, EEQ и EPA, по-видимому, предпочтительнее EET в качестве подсостояний sEH.[6] sEH превращает изомеры 17,18-EEQ в изомеры 17,18-дигидрокси-эйкозатриеновой кислоты (17,18-diHETE), изомеры 14,15-EEQ в изомеры 14,15-diHETE, изомеры 11,12-EEQ в 11,12 Изомеры -diHETE, изомеры 8,9-EEQ до изомеров 8,9-diHETE и изомеры 5,6-EEQ до изомеров 5,6-diHETE.[13] Продукт диГЕТЫ, как и их предшественники эпоксидной смолы, энантиомер смеси; например, sEH преобразует 17,18-EEQ в смесь 17 (S),19(р) -diHETE и 17 (р),18(S) -diHETE.[4] Поскольку продукты diHETE, как правило, гораздо менее активны, чем их предшественники эпоксидов, путь sEH метаболизма EET рассматривается как критический путь, инактивирующий EEQ.[13][14][15]

Мембранный Микросомальная эпоксидгидролаза (mEH или эпоксидгидролаза 2 [EC 3.2.2.9.]) может метаболизировать EEQ до своих дигидроксипродуктов, но считается, что не вносит значительного вклада в инактивацию EEQ in vivo, за исключением, возможно, редких тканей, где уровень sEH исключительно низкий, в то время как уровень mEH составляет высоко.[2]

Помимо пути sEH, EET могут быть ацилированы в фосфолипиды в Ацилирование -подобная реакция. Этот путь может служить для ограничения действия EET или сохранения их для будущего выпуска.[4] EET также инактивируются, подвергаясь дальнейшему метаболизму тремя другими путями: Бета-окисление, Омега-окисление, и удлинение ферментами, участвующими в Синтез жирных кислот.[2][16]

Клиническое значение

EEQS, как и EDP, изучены не так хорошо, как EET. По сравнению со многими видами деятельности, приписываемыми EET в исследованиях на животных моделях (см. Эпоксиэйкозатриеновая кислота ), ограниченный набор исследований показывает, что EEQ (и EPA) имитируют EETS в своей способности расширять артериолы, уменьшать гипертензию, подавлять воспаление (противовоспалительное действие EEQ менее сильное, чем у EET) и тем самым уменьшать окклюзию артерии для защиты сердца и предотвращения и удары (видеть Эпоксиэйкозатриеновая кислота # Клиническое значение разделы на а) Регулирование артериального давления, б) Сердечное заболевание, в) Инсульты и судороги, и г) воспаление); они также имитируют EET в обладании обезболивание свойства в облегчении некоторых типов боли (см. Эпоксиэйкозатриеновая кислота # Клиническое значение # Боль ).[6] Часто EEQ (и EPA) демонстрируют большую эффективность и / или эффективность, чем EET в этих действиях.[17][6][18] В исследованиях на людях, потенциально имеющих отношение к одному или нескольким из этих видов деятельности, потребление длинноцепочечных жирных кислот омега-3 (т.е. богатых EPA и DHA) приводило к значительному снижению систолического артериального давления и увеличению кровотока в периферических артериолах и реактивности у пациентов в от высокого до среднего риска сердечно-сосудистых событий; диета, богатая EPA / DHA, также снижала риск, в то время как высокие уровни DHA и EPA в сыворотке были связаны с низким риском неоваскулярной возрастной дегенерации желтого пятна.[19][20] Поскольку такие диеты приводят к значительному увеличению уровней EPA, EEQ и дигидоксиметаболитов этих эпоксидов в сыворотке и моче, но относительно небольшому увеличению или отсутствию увеличения EET или липоксигеназа /циклооксигеназа -продуцирующих метаболиты арахидоновой кислоты, DHA и / или EEQs, предполагается, что вызванное диетой увеличение EPA и / или EEQs ответственны за эти положительные эффекты.[6][21][22] В отличие от ПОО, которые оказывают стимулирующее воздействие на следующие виды деятельности (см. Эпоксиэйкозатриеновая кислота # Рак, EEQ (и EPA) подавляют образование новых кровеносных сосудов (т.е. ангиогенез ), рост опухолевых клеток человека и метастазирование опухолей человека на животных моделях, имплантированных с определенными типами раковых клеток человека.[6] Предполагается, что возможные положительные эффекты диеты, богатой омега-3 жирными кислотами, при патологических состояниях, включая воспаление, гипертонию, свертывание крови, сердечные приступы и другие сердечные заболевания, инсульты, судороги головного мозга, восприятие боли, острое повреждение почек и рак, могут привести: по крайней мере частично, от превращения пищевых EPA и DHA в EEQs и EPA, соответственно, и упомянутого последующего действия этих метаболитов.[7][23][24][2][25][26]

Рекомендации

  1. ^ а б Спектор, А. А. (2009). «Путь эпоксигеназы цитохрома P450 арахидоновой кислоты». Журнал липидных исследований. 50 Дополнение: S52–6. Дои:10.1194 / мл. R800038-JLR200. ЧВК  2674692. PMID  18952572.
  2. ^ а б c d Вагнер, К; Вито, S; Инчеоглу, В; Гамак, Б. Д. (2014). «Роль длинноцепочечных жирных кислот и их эпоксидных метаболитов в ноцицептивной передаче сигналов». Простагландины и другие липидные медиаторы. 113-115: 2–12. Дои:10.1016 / j.prostaglandins.2014.09.001. ЧВК  4254344. PMID  25240260.
  3. ^ Чжан, G; Кодани, S; Гамак, Б. Д. (2014). «Стабилизированные эпоксигенированные жирные кислоты регулируют воспаление, боль, ангиогенез и рак». Прогресс в исследованиях липидов. 53: 108–23. Дои:10.1016 / j.plipres.2013.11.003. ЧВК  3914417. PMID  24345640.
  4. ^ а б c Spector, A. A .; Ким, Х.Ю. (2015). «Цитохром P450 эпоксигеназный путь метаболизма полиненасыщенных жирных кислот». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - молекулярная и клеточная биология липидов. 1851 (4): 356–65. Дои:10.1016 / j.bbalip.2014.07.020. ЧВК  4314516. PMID  25093613.
  5. ^ а б Фер, М; Dréano, Y; Лукас, Д; Corcos, L; Salaün, J. P .; Berthou, F; Амет, Y (2008). «Метаболизм эйкозапентаеновой и докозагексаеновой кислот рекомбинантными человеческими цитохромами P450». Архивы биохимии и биофизики. 471 (2): 116–25. Дои:10.1016 / j.abb.2008.01.002. PMID  18206980.
  6. ^ а б c d е ж грамм час Frömel, T; Флеминг, I (2015). «Что случилось с эпоксиэйкозатриеновым кислотоподобным фактором гиперполяризации эндотелия? Идентификация новых классов липидных медиаторов и их роль в гомеостазе сосудов». Антиоксиданты и редокс-сигналы. 22 (14): 1273–92. Дои:10.1089 / ars.2014.6150. PMID  25330284.
  7. ^ а б c d Вестфаль С., Конкель А., Шунк WH (2015). «Ферменты цитохрома P450 в биоактивации полиненасыщенных жирных кислот и их роль в сердечно-сосудистых заболеваниях». В Hrycay EG, Bandiera SM (ред.). Свойства монооксигеназы, пероксидазы и пероксигеназы и механизмы цитохрома P450. Успехи экспериментальной медицины и биологии. 851. С. 151–87. Дои:10.1007/978-3-319-16009-2_6. ISBN  978-3-319-16008-5. PMID  26002735.
  8. ^ Frömel, T; Kohlstedt, K; Попп, Р; Инь, X; Аввад, К; Barbosa-Sicard, E; Thomas, A. C .; Lieberz, R; Майр, М; Флеминг, I (2013). «Цитохром P4502S1: новая эпоксигеназа жирных кислот моноцитов / макрофагов в атеросклеротических бляшках человека». Фундаментальные исследования в кардиологии. 108 (1): 319. Дои:10.1007 / s00395-012-0319-8. PMID  23224081. S2CID  9158244.
  9. ^ Лукас, Д; Goulitquer, S; Мариенхаген, Дж; Фер, М; Дреано, Y; Schwaneberg, U; Амет, Y; Коркос, Л. (2010). «Стереоселективное эпоксидирование последней двойной связи полиненасыщенных жирных кислот человеческими цитохромами P450». Журнал исследований липидов. 51 (5): 1125–33. Дои:10.1194 / мл. M003061. ЧВК  2853439. PMID  19965576.
  10. ^ Ян, Л; Мяки-Петая, К; Чериян, Дж; McEniery, C; Уилкинсон, И. Б. (2015). «Роль эпоксиэйкозатриеновой кислоты в сердечно-сосудистой системе». Британский журнал клинической фармакологии. 80 (1): 28–44. Дои:10.1111 / bcp.12603. ЧВК  4500322. PMID  25655310.
  11. ^ Сюй, М; Ju, W; Хао, Н; Ванга, G; Ли, П. (2013). «Цитохром P450 2J2: распределение, функция, регуляция, генетический полиморфизм и клиническое значение». Обзоры метаболизма лекарств. 45 (3): 311–52. Дои:10.3109/03602532.2013.806537. PMID  23865864. S2CID  22721300.
  12. ^ Шахаби, П; Siest, G; Meyer, U.A .; Висвикис-Сиест, S (2014). «Эпоксигеназы цитохрома P450 человека: изменчивость экспрессии и роль в заболеваниях, связанных с воспалением». Фармакология и терапия. 144 (2): 134–61. Дои:10.1016 / j.pharmthera.2014.05.011. PMID  24882266.
  13. ^ а б Harris, T. R .; Гамак, Б. Д. (2013). «Растворимая эпоксидгидролаза: структура, экспрессия и делеция гена». Ген. 526 (2): 61–74. Дои:10.1016 / j.gene.2013.05.008. ЧВК  3733540. PMID  23701967.
  14. ^ Bellien, J; Джоаннидес, Р. (2013). «Путь эпоксиэйкозатриеновой кислоты в здоровье и болезнях человека». Журнал сердечно-сосудистой фармакологии. 61 (3): 188–96. Дои:10.1097 / FJC.0b013e318273b007. PMID  23011468. S2CID  42452896.
  15. ^ Конкель, А; Шунк, В. Х. (2011). «Роль ферментов цитохрома P450 в биоактивации полиненасыщенных жирных кислот». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Белки и протеомика. 1814 (1): 210–22. Дои:10.1016 / j.bbapap.2010.09.009. PMID  20869469.
  16. ^ Томсон, С. Дж .; Аскари, А; Бишоп-Бейли, Д. (2012). «Противовоспалительное действие эпоксиэйкозатриеновой кислоты». Международный журнал сосудистой медицины. 2012: 605101. Дои:10.1155/2012/605101. ЧВК  3405717. PMID  22848834.
  17. ^ Флеминг, I (2014). «Фармакология оси цитохром Р450 эпоксигеназа / растворимая эпоксидгидролаза в сосудистой сети и сердечно-сосудистых заболеваниях». Фармакологические обзоры. 66 (4): 1106–40. Дои:10.1124 / пр.113.007781. PMID  25244930.
  18. ^ Флеминг, я (2016). «Фактор в EDHF: липидные медиаторы, производные цитохрома P450, и сосудистая передача сигналов». Сосудистая фармакология. 86: 31–40. Дои:10.1016 / j.vph.2016.03.001. PMID  26975734.
  19. ^ Augood, C; Чакраварти, U; Янг, я; Vioque, J; Де Йонг, П. Т .; Бентам, G; Раху, М; Seland, J; Soubrane, G; Томаццоли, L; Топузис, Ф; Vingerling, J. R .; Флетчер, А. Э. (2008). «Потребление жирной рыбы, потребление докозагексаеновой кислоты и эйкозапентаеновой кислоты с пищей и ассоциации с неоваскулярной возрастной дегенерацией желтого пятна». Американский журнал клинического питания. 88 (2): 398–406. Дои:10.1093 / ajcn / 88.2.398. PMID  18689376.
  20. ^ Merle, B.M .; Benlian, P; Puche, N; Бассоль, А; Delcourt, C; Souied, E.H .; 2-я исследовательская группа по питательному лечению AMD (2014 г.). «Циркулирующие жирные кислоты омега-3 и неоваскулярная возрастная дегенерация желтого пятна». Исследовательская офтальмология и визуализация. 55 (3): 2010–9. Дои:10.1167 / iovs.14-13916. PMID  24557349.
  21. ^ Фишер, Р. Конкель, А; Mehling, H; Блосси, К; Гапелюк А; Wessel, N; фон Шаки, C; Dechend, R; Мюллер, Д. Н .; Rothe, M; Luft, F. C .; Weylandt, K; Шунк, В. Х. (2014). «Диетические жирные кислоты омега-3 модулируют профиль эйкозаноидов у человека в основном через путь CYP-эпоксигеназы». Журнал исследований липидов. 55 (6): 1150–1164. Дои:10.1194 / мл. M047357. ЧВК  4031946. PMID  24634501.
  22. ^ Мерино, Дж; Сала-Вила, А; Kones, R; Ferre, R; Plana, N; Жирона, Дж; Ibarretxe, D; Герас, М; Роза; Масана, Л. (2014). «Увеличение потребления длинноцепочечных n-3PUFA улучшает функцию мелких периферических артерий у пациентов с умеренно высоким сердечно-сосудистым риском». Журнал пищевой биохимии. 25 (6): 642–6. Дои:10.1016 / j.jnutbio.2014.02.004. PMID  24746829.
  23. ^ Илифф, Дж. Дж .; Цзя, Дж; Нельсон, Дж; Гояги, Т; Клаус, Дж; Алкаед, Н. Дж. (2010). «Эпоксиэйкозаноидная передача сигналов при функции и заболевании ЦНС». Простагландины и другие липидные медиаторы. 91 (3–4): 68–84. Дои:10.1016 / j.prostaglandins.2009.06.004. ЧВК  2844927. PMID  19545642.
  24. ^ Вестфаль, К; Конкель, А; Шунк, В. Х. (2011). «CYP-эйкозаноиды - новое звено между омега-3 жирными кислотами и сердечными заболеваниями?». Простагландины и другие липидные медиаторы. 96 (1–4): 99–108. Дои:10.1016 / j.prostaglandins.2011.09.001. PMID  21945326.
  25. ^ Ванга, Вт; Чжу, Дж; Лю, Ф; Паниграхи, D; Феррара, К. В .; Гамак, Б; Чжан, Г. (2014). «Липидные метаболиты, полученные из полиненасыщенных жирных кислот Ω-3, на ангиогенез, воспаление и рак». Простагландины и другие липидные медиаторы. 113-115: 13–20. Дои:10.1016 / j.prostaglandins.2014.07.002. ЧВК  4306447. PMID  25019221.
  26. ^ Флеминг, I (2014). «Фармакология оси цитохром Р450 эпоксигеназа / растворимая эпоксидгидролаза в сосудистой сети и сердечно-сосудистых заболеваниях». Фармакологические обзоры. 66 (4): 1106–40. Дои:10.1124 / пр.113.007781. PMID  25244930.