Стерол 14-деметилаза - Sterol 14-demethylase

стерол-14-деметилаза
Идентификаторы
Номер ЕС1.14.13.70
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
БРЕНДАBRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
PDB структурыRCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmiGO / QuickGO

В энзимология, а стерол-14-деметилаза (ЕС 1.14.13.70 ) является фермент который катализирует в химическая реакция

обтузифолиол + 3 O2 + 3 НАДФН + 3 Н+ 4альфа-метил-5альфа-эргоста-8,14,24 (28) -триен-3бета-ол + формиат + 3 НАДФ+ + 4 часа2О

4 субстраты этого фермента обтузифолиол, О2, НАДФН, и ЧАС+, а его 4 товары находятся 4альфа-метил-5альфа-эргоста-8,14,24 (28) -триен-3бета-ол, форматировать, НАДФ+, и ЧАС2О.

Эргостерол

Хотя ланостерин 14α-деметилаза присутствует в большом количестве организмов, этот фермент изучается в первую очередь в контексте грибы, где он играет важную роль в обеспечении проницаемости мембран.[1] В грибы, CYP51 катализирует деметилирование ланостерин для создания важного предшественника, который в конечном итоге превращается в эргостерин.[2] Затем этот стероид распространяется по клетке, где он изменяет проницаемость и жесткость плазматических мембран так же, как холестерин у животных.[3] Поскольку эргостерин является основным компонентом мембран грибов, многие противогрибковые препараты были разработаны для ингибирования активности 14α-деметилазы и предотвращения образования этого ключевого соединения.[3]

Номенклатура

Этот фермент принадлежит к семейству оксидоредуктазы особенно те, которые действуют на парные доноры, с O2 в качестве окислителя и с включением или восстановлением кислорода. Введенный кислород необязательно должен происходить из O2 с NADH или NADPH в качестве одного донора и включением одного атома кислорода в другой донор. В систематическое название этого класса ферментов является стерин, НАДФН: оксидоредуктаза кислорода (14-метиловое расщепление). Другие широко используемые названия включают обтузуфолиол 14-деметилазу, ланостерин 14-деметилазу, ланостерин 14альфа-деметилазу и стерол 14альфа-деметилазу. Этот фермент участвует в биосинтез стероидов.[2]

Это не типичные подсемейства CYP, но для каждой основной таксономической группы создается только одно подсемейство. CYP51A для Аnimals, CYP51B для Bактерии. CYP51C для CХромиста, CYP51D для Dиктиостелиум, CYP51E для Euglenozoa, CYP51F для Fунги. Те группы, у которых есть только один CYP51 на вид, все называются одним именем: CYP51A1 предназначен для всех CYP51 животных, поскольку они ортологичны. То же самое верно для CYP51B, C, D, E и F. CYP51G (зеленые растения) и CYP51H (однодольные только пока) имеют индивидуальные порядковые номера.

Подсемейство CYPэтимологияКоролевство
CYP51AАнималыMetazoa
CYP51BBактерияБактерии
CYP51CCХромистаChromista
CYP51DDиктиостелиумАмебозоа
CYP51EEугленозоаЭкскавата
CYP51FFунгиГрибок
CYP51GграммReen растенияArchaeplastida
CYP51Hоднодольные в Archaeplastida

Функция

Биологическая роль этого белка также хорошо изучена. В деметилированный продукты реакции CYP51 являются жизненно важными промежуточными продуктами в путях, ведущих к образованию холестерин в людях, эргостерин в грибах и других типах стеролы в растениях.[4] Эти стеролы локализовать на плазматическая мембрана клеток, где они играют важную структурную роль в регуляции текучести и проницаемости мембран, а также влияют на активность ферментов, ионных каналов и других компонентов клетки, встроенных в них.[1][5][6] С распространением иммуносупрессивных заболеваний, таких как ВИЧ / СПИД и рак, пациенты становятся все более уязвимыми к оппортунистическим грибковая инфекция (Ричардсон и др.). В поисках новых средств для лечения таких инфекций исследователи лекарств начали воздействовать на фермент 14α-деметилазу в грибах; нарушение способности грибковых клеток продуцировать эргостерин вызывает нарушение плазматической мембраны, что приводит к утечке клеток и, в конечном итоге, к гибели патогена (DrugBank).

Азолы в настоящее время самый популярный класс противогрибковые используется как в сельском хозяйстве, так и в медицине.[3] Эти соединения связываются как шестой лиганд с гем группы в CYP51, тем самым изменяя структуру активный сайт и действуя как неконкурентные ингибиторы.[7] Эффективность имидазолы и триазолы (общий азол подклассы) в качестве ингибиторов 14α-деметилазы были подтверждены в нескольких экспериментах. Некоторые исследования проверяют изменения в производстве важных последующих эргостерин промежуточные продукты в присутствии этих соединений.[8] В других исследованиях используются спектрофотометрия для количественной оценки взаимодействий азол-CYP51.[3] Координация азолы к протезу гем группа в активном центре фермента вызывает характерный сдвиг в CYP51 поглощение, создавая то, что обычно называют разностным спектром типа II.[9][10]

Длительное употребление азолы в качестве противогрибковые привело к появлению устойчивость к лекарству среди определенных штаммов грибов.[3] Мутации в кодирующая область генов CYP51, сверхэкспрессия CYP51 и сверхэкспрессия переносчиков мембранного оттока могут привести к устойчивости к этим противогрибковым средствам.[11][12][13][14][15] Следовательно, в центре внимания азол исследования начинают смещаться в сторону выявления новых способов обойти это главное препятствие.[3]

Структура

На конец 2007 г. 6 структуры были решены для этого класса ферментов, с PDB коды доступа 1H5Z, 1U13, 1X8V, 2BZ9, 2CI0, и 2CIB.

Рекомендации

  1. ^ а б Даум Г., Лис Н.Д., Бард М., Диксон Р. (декабрь 1998 г.). «Биохимия, клеточная биология и молекулярная биология липидов Saccharomyces cerevisiae». Дрожжи. 14 (16): 1471–510. Дои:10.1002 / (SICI) 1097-0061 (199812) 14:16 <1471 :: AID-YEA353> 3.0.CO; 2-Y. PMID  9885152.
  2. ^ а б Лепешева Г.И., Уотерман М.Р. (март 2007 г.). «Стерол 14альфа-деметилаза цитохром P450 (CYP51), P450 во всех биологических царствах». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Общие предметы. 1770 (3): 467–77. Дои:10.1016 / j.bbagen.2006.07.018. ЧВК  2324071. PMID  16963187.
  3. ^ а б c d е ж Бехер Р., Вирсель С.Г. (август 2012 г.). «Грибковая цитохром P450 стерол 14α-деметилаза (CYP51) и устойчивость к азолам у патогенов растений и человека». Прикладная микробиология и биотехнология. 95 (4): 825–40. Дои:10.1007 / s00253-012-4195-9. PMID  22684327. S2CID  17688962.
  4. ^ Лепешева Г.И., Уотерман М.Р. (январь 2011 г.). «Структурная основа сохранения семейства CYP51». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Белки и протеомика. 1814 (1): 88–93. Дои:10.1016 / j.bbapap.2010.06.006. ЧВК  2962772. PMID  20547249.
  5. ^ Абе Ф, Усуи К., Хираки Т. (сентябрь 2009 г.). «Флуконазол регулирует жесткость мембран, неоднородность и проникновение воды в плазматическую мембрану у Saccharomyces cerevisiae». Биохимия. 48 (36): 8494–504. Дои:10.1021 / bi900578y. PMID  19670905.
  6. ^ «Итраконазол (DB01167)». DrugBank.
  7. ^ Маллинз Дж. Г., Паркер Дж. Э., Коулс Х. Дж., Тогава Р. К., Лукас Дж. А., Фраайе Б. А., Келли Д. Е., Келли С. Л. (2011). «Молекулярное моделирование возникновения устойчивости к азолам у Mycosphaerella graminicola». PLOS ONE. 6 (6): e20973. Bibcode:2011PLoSO ... 620973M. Дои:10.1371 / journal.pone.0020973. ЧВК  3124474. PMID  21738598.
  8. ^ Так С.Ф., Патель Х., Сафи Е., Робинсон СН (июнь 1991 г.). «Ланостерол-14-альфа-деметилаза (P45014DM): влияние ингибиторов P45014DM на биосинтез стерола после ланостерола». Журнал липидных исследований. 32 (6): 893–902. PMID  1940622.
  9. ^ Ванден Босше Х., Маричал П., Горренс Дж., Белленс Д., Верхувен Х., Коэн М.С., Лауверс В., Янссен П.А. (1987). «Взаимодействие производных азола с изоферментами цитохрома Р-450 в дрожжах, грибах, растениях и клетках млекопитающих». Наука о пестицидах. 21 (4): 289–306. Дои:10.1002 / пс. 2780210406.
  10. ^ Ёсида Ю., Аояма Ю. (январь 1987 г.). «Взаимодействие азольных противогрибковых агентов с цитохромом P-45014DM, очищенным из микросом Saccharomyces cerevisiae». Биохимическая фармакология. 36 (2): 229–35. Дои:10.1016/0006-2952(87)90694-0. PMID  3545213.
  11. ^ Ванден Босше Х, Дромер Ф, Импровизи I, Лозано-Чиу М, Рекс Дж. Х., Санглард Д. (1998). «Устойчивость к противогрибковым препаратам патогенных грибов». Медицинская микология. 36 Дополнение 1: 119–28. PMID  9988500.
  12. ^ Леру П., Альбертини С., Готье А., Гредт М., Уокер А.С. (июль 2007 г.). «Мутации в гене CYP51 коррелировали с изменениями чувствительности к ингибиторам альфа-деметилирования стерола 14 в полевых изолятах Mycosphaerella graminicola». Наука о борьбе с вредителями. 63 (7): 688–98. Дои:10.1002 / л.с. 1390. PMID  17511023.
  13. ^ Санглард Д., Ишер Ф., Койманс Л., Билле Дж. (Февраль 1998 г.). «Аминокислотные замены в ланостерол-14альфа-деметилазе цитохрома Р-450 (CYP51A1) из клинических изолятов Candida albicans, устойчивых к азолам, способствуют устойчивости к азольным противогрибковым средствам». Противомикробные препараты и химиотерапия. 42 (2): 241–53. Дои:10.1128 / AAC.42.2.241. ЧВК  105395. PMID  9527767.
  14. ^ Кэннон Р.Д., Лэмпинг Э., Холмс А.Р., Ниими К., Барет П.В., Кения М.В., Танабе К., Ниими М., Гоффо А., Монах BC (апрель 2009 г.). «Опосредованная оттоком устойчивость к противогрибковым препаратам». Обзоры клинической микробиологии. 22 (2): 291–321, Содержание. Дои:10.1128 / CMR.00051-08. ЧВК  2668233. PMID  19366916.
  15. ^ Нэш А., Родс Дж. (2018). «Моделирование CYP51A из Aspergillus fumigatus в модельном бислое дает представление о резистентности к триазолу». Медицинская микология. 56 (3): 361–373. Дои:10.1093 / mmy / myx056. ЧВК  5895076. PMID  28992260.

дальнейшее чтение

  • Бак С., Кан Р.А., Олсен К.Э., Халкиер Б.А. (1997). «Клонирование и экспрессия в Escherichia coli обтузифолиол-14 альфа-деметилазы Sorghum bicolor (L.) Moench, цитохрома P450, ортолога стерол-14 альфа-деметилазы (CYP51) из грибов и млекопитающих». Завод J. 11 (2): 191–201. Дои:10.1046 / j.1365-313X.1997.11020191.x. PMID  9076987.
  • Аояма Y, Ёсида Y (1991). «Различные субстратные специфичности ланостерин 14a-деметилазы (P-45014DM) Saccharomyces cerevisiae и печени крысы для 24-метилен-24,25-дигидроланостерола и 24,25-дигидроланостерола». Biochem. Биофиз. Res. Сообщество. 178 (3): 1064–71. Дои:10.1016 / 0006-291X (91) 91000-3. PMID  1872829.
  • Аояма Y, Ёсида Y (1992). «4-бета-метильная группа субстрата не влияет на активность ланостерин 14 альфа-деметилазы (P-450 (14) DM) дрожжей: разница между распознаванием субстрата дрожжами и растительными стерол 14 альфа-деметилазами». Biochem. Биофиз. Res. Сообщество. 183 (3): 1266–72. Дои:10.1016 / S0006-291X (05) 80327-4. PMID  1567403.
  • Александр К., Ахтар М., Кабан Р. Б., Макги Дж. Ф., Бартон Д. Х. (1972). «Удаление 32-го атома углерода как муравьиная кислота в биосинтезе холестерина». Журнал химического общества, химические коммуникации (7): 383. Дои:10.1039 / C39720000383.