CYP24A1 - CYP24A1
Цитохром P450, семейство 24, подсемейство A, член 1 (сокращенно CYP24A1) является членом цитохром P450 суперсемейство ферментов, кодируемых CYP24A1 ген. Это митохондриальный монооксигеназа который катализирует реакции, включая 24-гидроксилирование кальцитриол (1,25-дигидроксивитамин D3).[5] Он также был идентифицирован как витамин D3 24-гидроксилаза.(EC 1.14.15.16 )
Функция
CYP24A1 - это фермент, экспрессирующийся в митохондрия людей и других видов. Он катализирует реакции гидроксилирования, которые приводят к деградации 1,25-дигидроксивитамин D3, физиологически активная форма Витамин Д. Гидроксилирование боковой цепи дает кальцитроновая кислота и другие метаболиты, которые выводятся с желчь.[5][6]
CYP24A1 был идентифицирован в начале 1970-х годов и, как впервые предполагалось, участвует в метаболизме витамина D как почечная 25-гидроксивитамин D3-24-гидроксилаза, модифицирующая кальцифедиол (25-гидроксивитамин D) для производства 24,25-дигидроксихолекальциферол (24,25-дигидроксивитамин D). Последующие исследования с использованием рекомбинантного CYP24A1 показали, что он также может катализировать множество других реакций гидроксилирования по атомам углерода боковой цепи, известным как C-24 и C-23, в обоих 25-OH-D.3 и активная гормональная форма 1,25- (ОН)2D3. В настоящее время считается, что он отвечает за весь пятиступенчатый 24-окислительный путь от 1,25- (OH)2D3 производство кальцитроновой кислоты.[6]
CYP24A1 также может катализировать другой путь, который начинается с 23-гидроксилирования 1,25- (OH).2D3 и достигает высшей точки в 1,25- (OH)2D3-26,23-лактон.[6]
Боковые цепи эргокальциферол (Витамин Д2) производные, 25-OH-D2 и 1,25- (ОН)2D2, также гидроксилируются CYP24A1.[6]
Структура CYP24A1 высоко консервативна у разных видов, хотя баланс функций может различаться.[6] Для этого гена были обнаружены альтернативно сплайсированные варианты транскриптов, кодирующие различные изоформы.
Этот фермент играет важную роль в кальциевый гомеостаз и эндокринная система витамина D через регулирование уровня витамина D3.
Интерактивная карта проезда
Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы ссылки на соответствующие статьи. [§ 1]
- ^ Интерактивную карту путей можно редактировать на WikiPathways: «VitaminDSynthesis_WP1531».
Регулирование
CYP24A1 экспрессируется в тканях, которые считаются мишенями для витамина D, включая почки, кишечник и кости. Транскрипция гена CYP24A1 явно индуцируется 1,25- (OH)2D3 привязка к рецептор витамина D.[6] Ген имеет сильный положительный элемент ответа витамина D в промоутер. Регулируя экспрессию CYP24A1, a негативный отзыв Система управления создана для ограничения воздействия 1,25- (ОН)2D3.[6]
ПТГ и FGF23 также регулируют экспрессию гена CYP24A1.[6] Кроме того, это регулируется трансляцией через IRES в пределах 5'UTR, который реагирует на воспалительную среду.[7]
Клиническая значимость
Аномальное функционирование CYP24A1 считается одной из причин тяжелой младенческой гиперкальциемия.[8] Однако все чаще пациентам ставится диагноз и во взрослом возрасте, часто с гиперкальциемией.[9] Пациенты с мутациями гена CYP24A1 имеют повышенную концентрацию кальция в сыворотке, повышенный уровень 1,25- (OH) в сыворотке.2D, снижение концентрации ПТГ, гиперкальциурия, нефрокальциноз, нефролитиаз, а иногда и снижение плотности костей. Вариации гена также могут быть обнаружены у людей с почечными камнями.[10]
использованная литература
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000019186 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000038567 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ а б «Ген Entrez: цитохром P450 CYP24A1, семейство 24, подсемейство A, полипептид 1».
- ^ а б c d е ж г час Джонс Г., Проссер Д.Е., Кауфманн М. (январь 2014 г.). «Цитохром P450-опосредованный метаболизм витамина D». Журнал липидных исследований. 55 (1): 13–31. Дои:10.1194 / мл. R031534. ЧВК 3927478. PMID 23564710.
- ^ Рюбсамен Д., Кунце М.М., Будерус В., Браус Т.Ф., Байер М.М., Брюне Б., Шмид Т. (01.01.2014). «Воспалительные состояния вызывают IRES-зависимую трансляцию cyp24a1». PLOS ONE. 9 (1): e85314. Bibcode:2014PLoSO ... 985314R. Дои:10.1371 / journal.pone.0085314. ЧВК 3885688. PMID 24416388.
- ^ Даубер А., Нгуен Т.Т., Сочетт Э., Коул Д.Е., Хорст Р., Абрамс С.А., Карпентер Т.О., Хиршхорн Дж.Н. (февраль 2012 г.). «Генетический дефект CYP24A1, гена витамина D 24-гидроксилазы, у пациента с тяжелой детской гиперкальциемией». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 97 (2): E268-74. Дои:10.1210 / jc.2011-1972. ЧВК 3275367. PMID 22112808.
- ^ https://www.intechopen.com/books/a-critical-evaluation-of-vitamin-d-basic-overview/clinical-and-biochemical-features-of-patients-with-cyp24a1-mutations. Отсутствует или пусто
| название =(Помогите) - ^ Теббен П.Дж., Сингх Р.Дж., Кумар Р. (октябрь 2016 г.). «Гиперкальциемия, опосредованная витамином D: механизмы, диагностика и лечение». Эндокринные обзоры. 37 (5): 521–547. Дои:10.1210 / er.2016-1070. ЧВК 5045493. PMID 27588937.
внешние ссылки
- Человек CYP24A1 расположение генома и CYP24A1 страница сведений о генах в Браузер генома UCSC.
дальнейшее чтение
- Окуда К., Усуи Э, Охьяма Й. (август 1995 г.). «Последние достижения энзимологии и молекулярной биологии ферментов, участвующих в метаболизме витамина D». Журнал липидных исследований. 36 (8): 1641–52. PMID 7595086.
- Чен К.С., ДеЛука Х.Ф. (июль 1995 г.). «Клонирование промотора гена 1 альфа, 25-дигидроксивитамина D-3 24-гидроксилазы человека и идентификация двух элементов, чувствительных к витамину D». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Структура и экспрессия гена. 1263 (1): 1–9. Дои:10.1016 / 0167-4781 (95) 00060-т. PMID 7632726.
- Робертсон Н.Г., Хетарпал У., Гутьеррес-Эспелета Г.А., Бибер Ф.Р., Мортон С.К. (сентябрь 1994 г.). «Выделение новых и известных генов из библиотеки кДНК улитки человеческого плода с использованием субтрактивной гибридизации и дифференциального скрининга». Геномика. 23 (1): 42–50. Дои:10.1006 / geno.1994.1457. PMID 7829101.
- Чен М.Л., Генрих Г., Охьяма Ю.И., Окуда К., Омдал Д.Л., Чен Т.С., Холик М.Ф. (октябрь 1994 г.). «Экспрессия мРНК 25-гидроксивитамин D3-24-гидроксилазы в культивируемых кератиноцитах человека». Труды Общества экспериментальной биологии и медицины. 207 (1): 57–61. Дои:10.3181/00379727-207-43791. PMID 7938037. S2CID 22566441.
- Лабуда М., Лемье Н., Тихи Ф., Принстер С., Глорье Ф. Х. (ноябрь 1993 г.). «Субъединица цитохрома P450 25-гидроксивитамина D 24-гидроксилазы человека картируется в другом хромосомном местоположении, чем у рахита с дефицитом псевдовитамина D». Журнал исследований костей и минералов. 8 (11): 1397–406. Дои:10.1002 / jbmr.5650081114. PMID 8266831. S2CID 32582996.
- Хан К.Н., Бейкер Э., Ласло П., Мэй Б.К., Омдал Дж.Л., Сазерленд Г.Р. (1993). «Локализация гена витамина D 24-гидроксилазы человека (CYP24) на хромосоме 20q13.2 -> q13.3». Цитогенетика и клеточная генетика. 62 (4): 192–3. Дои:10.1159/000133473. PMID 8440135.
- Чен К.С., Прахл Дж.М., ДеЛука Х.Ф. (май 1993 г.). «Выделение и экспрессия кДНК 1,25-дигидроксивитамина D3 24-гидроксилазы человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 90 (10): 4543–7. Bibcode:1993PNAS ... 90.4543C. Дои:10.1073 / пнас.90.10.4543. ЧВК 46548. PMID 8506296.
- Bland R, Walker EA, Hughes SV, Stewart PM, Hewison M (май 1999 г.). «Конститутивная экспрессия 25-гидроксивитамина D3-1альфа-гидроксилазы в трансформированной линии клеток проксимальных канальцев человека: данные о прямой регуляции метаболизма витамина D кальцием». Эндокринология. 140 (5): 2027–34. Дои:10.1210 / en.140.5.2027. PMID 10218951.
- Танигучи Т., Это Т.А., Сиотсуки Х., Суэта Х., Хигаши С., Ивамура Т., Окуда К.И., Сетогучи Т. (январь 2001 г.). «Недавно разработанный метод анализа для 25-гидроксивитамина D3 24-гидроксилазы выявил гораздо более низкие Km для 25-гидроксивитамина D3, чем для 1альфа, 25-дигидроксивитамина D3». Журнал исследований костей и минералов. 16 (1): 57–62. Дои:10.1359 / jbmr.2001.16.1.57. PMID 11149490. S2CID 23117091.
- Фархан Х., Кросс Х.С. (ноябрь 2002 г.). «Транскрипционное ингибирование CYP24 генистеином». Летопись Нью-Йоркской академии наук. 973 (1): 459–62. Bibcode:2002НЯСА.973..459Ф. Дои:10.1111 / j.1749-6632.2002.tb04683.x. PMID 12485911. S2CID 30861453.
- Теодоропулос С., Демерс С., Делвин Э., Менар Д., Гаскон-Барре М. (апрель 2003 г.). «Кальцитриол регулирует экспрессию генов, кодирующих три ключевых гидроксилазы витамина D3 и фермент CYP3A4, метаболизирующий лекарства, в кишечнике плода человека». Клиническая эндокринология. 58 (4): 489–99. Дои:10.1046 / j.1365-2265.2003.01743.x. PMID 12641633. S2CID 44330630.
- Fritsche J, Mondal K, Ehrnsperger A, Andreesen R, Kreutz M (ноябрь 2003 г.). «Регулирование 25-гидроксивитамин D3-1 альфа-гидроксилазы и производство 1 альфа, 25-дигидроксивитамина D3 дендритными клетками человека». Кровь. 102 (9): 3314–6. Дои:10.1182 / кровь-2002-11-3521. PMID 12855575.
- Nguyen TM, Lieberherr M, Fritsch J, Guillozo H, Alvarez ML, Fitouri Z, Jehan F, Garabédian M (февраль 2004 г.). «Быстрые эффекты 1,25-дигидроксивитамина D3 требуют рецептора витамина D и влияют на активность 24-гидроксилазы: исследования на фибробластах кожи человека, несущих мутации рецептора витамина D». Журнал биологической химии. 279 (9): 7591–7. Дои:10.1074 / jbc.M309517200. PMID 14665637.
- Мимори К., Танака Й., Йошинага К., Масуда Т., Ямасита К., Окамото М., Иноуэ Х., Мори М. (февраль 2004 г.). «Клиническое значение сверхэкспрессии онкогена-кандидата CYP24 при раке пищевода». Анналы онкологии. 15 (2): 236–41. Дои:10.1093 / annonc / mdh056. PMID 14760115.
- Савада Н., Кусудо Т., Сакаки Т., Хатакеяма С., Ханада М., Абэ Д., Камао М., Окано Т., Охта М., Иноуэ К. (апрель 2004 г.). «Новый метаболизм 1 альфа, 25-дигидроксивитамина D3 с расщеплением связи C24-C25, катализируемый человеческим CYP24A1». Биохимия. 43 (15): 4530–7. Дои:10.1021 / bi030207f. PMID 15078099.
- Кусудо Т., Сакаки Т., Абэ Д., Фудзисима Т., Киттака А., Такаяма Х., Хатакеяма С., Охта М., Иноуэ К. (сентябрь 2004 г.). «Метаболизм диастереомеров A-кольца 1альфа, 25-дигидроксивитамина D3 с помощью CYP24A1». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 321 (4): 774–82. Дои:10.1016 / j.bbrc.2004.07.040. PMID 15358094.
- Pascussi JM, Robert A, Nguyen M, Walrant-Debray O, Garabedian M, Martin P, Pineau T., Saric J, Navarro F, Maurel P, Vilarem MJ (январь 2005 г.). «Возможное участие экспрессии CYP24, усиленной рецептором прегнана X, в индуцированной лекарствами остеомаляции». Журнал клинических исследований. 115 (1): 177–86. Дои:10.1172 / JCI21867. ЧВК 539191. PMID 15630458.