Т-хелперная клетка - T helper cell

Эта статья о типе Т-лимфоцитов. Для профессиональной команды по реслингу см. Анджелико и Джек Эванс.
Активация В-клетки Т-хелпером

В Т-хелперные клетки (Тчас клетки), также известный как CD4+ клетки, являются разновидностью Т-клетка которые играют важную роль в иммунная система, особенно в адаптивная иммунная система. Как следует из названия, они «помогают» активности других иммунных клеток, высвобождая цитокины, небольшие белковые медиаторы, которые изменяют поведение клеток-мишеней, экспрессирующих рецепторы для этих цитокинов. Эти клетки помогают поляризовать иммунный ответ в соответствующий вид в зависимости от характера иммунологического поражения (вирус против внеклеточного бактерия против внутриклеточной бактерии vs. гельминт против. грибок против протиста). Обычно они считаются необходимыми в В клетка переключение класса антител, ломая перекрестная терпимость в дендритных клетках при активации и росте цитотоксические Т-клетки, и в максимальном бактерицидный деятельность фагоциты Такие как макрофаги и нейтрофилы.

Зрелые тчас клетки экспрессируют поверхностный белок CD4 и называются CD4+ Т-клетки. Такой CD4+ Т-клетки обычно рассматриваются как играющие заранее определенную роль в качестве вспомогательных Т-клеток в пределах иммунная система. Например, когда антигенпрезентирующая клетка отображает пептидный антиген на MHC класс II белки, CD4+ клетка будет помогать этим клеткам посредством комбинации межклеточных взаимодействий (например, CD40 (белок) и CD40L ) и через цитокины.

CD154, также называемый Лиганд CD40 или же CD40L, является клеточной поверхностью белок который опосредует вспомогательную функцию Т-лимфоцитов в контактно-зависимом процессе[1] и является членом TNF надсемейство молекул. Он привязан к CD40 на антигенпрезентирующие клетки (APC), что приводит к множеству эффектов в зависимости от типа клетки-мишени. CD154 действует как костимулирующая молекула и особенно важен для подмножества Т-клетки называется Т-фолликулярные вспомогательные клетки (ТFH ячеек).[2] На ТFH клетки, CD154 способствует В клетка созревание и функционирование за счет вовлечения CD40 на поверхность В-клеток и, следовательно, облегчения межклеточной коммуникации.[3] Дефект этого гена приводит к невозможности переключение класса иммуноглобулинов и связан с синдром гипер-IgM.[4] Отсутствие CD154 также останавливает образование зародышевые центры и, следовательно, запрещающие антитела созревание аффинности, важный процесс в адаптивная иммунная система это позволяет генерировать высокоаффинные антитела, которые защищают от будущего заражения патогенами.

Важность хелперных Т-клеток в совокупности можно увидеть из ВИЧ, вирус, который в первую очередь поражает CD4+ Т-клетки (но способны инфицировать другие важные клетки иммунной системы, такие как макрофаги, экспрессирующие CD4). На поздних стадиях ВИЧ-инфекции потеря функционального CD4+ Т-клетки приводят к симптоматической стадии инфекции, известной как синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД ). Когда ВИЧ обнаруживается на ранней стадии в крови или других жидкостях организма, правильное соблюдение антиретровирусной терапии предотвратит превращение ВИЧ в СПИД и позволит организму естественным образом восстановить количество собственных клеток CD4 (небольшая часть людей может достичь длительного контроля над уровнем CD4). вирусная нагрузка без значительного снижения уровня Т-клеток с течением времени без помощи антиретровирусной терапии, что называется "элитные контроллеры " или же "долгосрочные непроцессоры "). ВИЧ является примером вторичный иммунодефицит беспорядок. Первичные иммунодефициты являются генетическими состояниями, которые приводят к иммунологическим дефектам, которые препятствуют адекватному избавлению от инфекций, и дефицит Т-клеток особенно разрушителен. Одним из примеров является ТКИД (тяжелый комбинированный иммунодефицит) который имеет множество причин и различается по своей точной фенотип в зависимости от причины. В то время как большинство форм SCID приводит к отсутствию как клонов Т-, так и B-клеток, атипичный SCID характеризуется (частично) нормальным уровнем B-клеток, но выраженным дефицитом T-клеток. Однако из-за недостатка хелперных Т-клеток функции В-клеток сильно нарушены.[5]

Важно понимать, что для просмотра Tчас клетки как монолитная иммунологическая единица ошибочна, потому что сами клетки чрезвычайно разнообразны с точки зрения функций и клеток-партнеров (это подробно рассматривается ниже). В общем, зрелые наивные Т-клетки (те, которые прошли через контрольные точки развития в тимусе, но еще не столкнулись со своим родственным антигеном), стимулируются профессиональными антигенпредставляющими клетками для приобретения эффекторного модуля. Они определяются наличием фактора транскрипции, определяющего (или определяющего линию) (также называемого главный регулятор, хотя этот термин подвергался критике за то, что он слишком сокращающий).[6] Потеря функции в клонах, определяющих фактор транскрипции, приводит к отсутствию соответствующего класса хелперных Т-клеток, что может быть разрушительным для здоровья хозяина. Например, обычный, регуляторные Т-клетки (Трег ячеек) определяются выражением FoxP3 (Forkhead Box P3) и потеря функции этого фактора транскрипции приводит к состоянию, называемому Синдром IPEX (иммунодисрегуляторная полиэндокринопатия, энтеропатия, Х-сцепленная) который характеризуется неконтролируемыми иммунными ответами, которые вызывают серьезное повреждение тканей, а также молниеносное аутоиммунное заболевание (обратите внимание, что это аутоиммунное заболевание, а не просто наличие аутореактивности), потому что эта популяция хелперных Т-клеток не присутствует, чтобы ослабить их . В некоторых случаях мутация с потерей функции может происходить выше по течению от фактора транскрипции, определяющего клон. Например, в Синдром гипер-IgE есть мутация в STAT3 ген, который отвечает за индукцию RORγT фактор транскрипции в ответ на комбинацию TGF-β и либо Ил-6 или же Ил-21 который определяет TЧАС17 сот. В результате отсутствия этих клеток пациенты страдают тяжелыми грибковыми инфекциями и с трудом реагируют на гноеродные бактериальные патогены (хотя у них также есть другие иммунологические дефекты, потому что STAT3 также участвует в других сигнальных путях).[7] Дефицит STAT3 также ставит под угрозу способность генерировать TFH клетки.[8]

Активация наивных хелперных Т-клеток

Зависимая от Т-клеток активация В-клеток, демонстрирующая ТН2-клетку (слева), В-клетку (справа) и несколько молекул взаимодействия, созданных самими собой, согласно Janeway et al, Иммунология (Берлин, 2002 г.)

Следующий Развитие Т-клеток в вилочковая железа эти клетки (так называемые недавние эмигранты тимуса (RTE)) выходят из тимуса и возвращаются домой в вторичные лимфоидные органы (SLO; селезенка и лимфатический узел ). Следует отметить, что лишь очень небольшая часть Т-лимфоцитов выводится из вилочковой железы (оценки обычно колеблются от 1 до 5%, но некоторые эксперты считают, что даже это достаточно).[9] Созревание RTE в SLO приводит к образованию зрелых наивные Т-клетки (наивный смысл, что они никогда не подвергались антиген на что они запрограммированы реагировать), но наивные Т-клетки теперь не имеют подавленный (уменьшенная) экспрессия маркеров поверхности, связанных с RTE, таких как CD31, PTK7, Рецепторы комплемента 1 и 2 (CR1, CR2 ) и производство интерлейкин 8 (ИЛ-8).[10][11] Как и все Т-клетки, они экспрессируют Рецептор Т-клеток -CD3 сложный. Рецептор Т-клеток (TCR) состоит как из константных, так и из вариабельных областей. Вариабельная область определяет, на какой антиген Т-клетка может ответить. CD4+ Т-клетки имеют ТКО со сродством к Класс II MHC, а CD4 участвует в определении сродства к МНС во время созревания в вилочковая железа. Белки MHC класса II обычно встречаются только на поверхности профессиональных антигенпрезентирующие клетки (БТР). Профессиональные антиген-презентирующие клетки в первую очередь дендритные клетки, макрофаги и В-клетки, хотя дендритные клетки являются единственной группой клеток, которая экспрессирует MHC Class II конститутивно (во все времена). Некоторые APC также связывают нативные (или необработанные) антигены со своей поверхностью, например фолликулярные дендритные клетки (это нет тот же тип ячейки, что и дендритная клетка иммунной системы, но имеют негематопоэтическое происхождение и в целом не имеют MHC Class II, что означает, что они не являются настоящими профессиональными антигенпрезентирующими клетками; фолликулярные дендритные клетки могут приобретать белки MHC класса II через экзосомы, которые прикрепляются к ним, однако[12]). Т-клетки требуют антиген к процессированному на короткие фрагменты, образующие линейные эпитопы на MHC класса II (в случае хелперных Т-клеток, потому что они экспрессируют CD4) или MHC класса I (в случае цитотоксические Т-клетки которые выражают CD8 ). Карманы связывания MHC класса II являются гибкими в зависимости от длины содержащихся в них пептидов. Как правило, имеется 9 ядерных аминокислотных остатков с несколькими фланкирующими аминокислотами, общая длина которых составляет около 12-16 аминокислот.[13] но известно, что они содержат до 25 аминокислот.[14] Для сравнения, белки MHC Class I обычно состоят из 9-10 пептидов.[15] Активация наивных Т-клеток обычно объясняется с помощью модели 3-х сигналов, подробно описанной ниже.[16]

Активация (сигнал 1)

Презентация антигена стимулирует наивные CD8 + и CD4 + Т-клетки к созреванию соответственно «цитотоксические» CD8 + клетки и «помощники» CD4 + клетки.

Во время иммунного ответа профессиональные антигенпрезентирующие клетки (БТР) эндоцитоз антигены (обычно бактерии или же вирусы ), которые проходят обработка, затем перейдите от места заражения к лимфатический узел. Обычно за APC отвечает дендритная клетка. Если антиген экспрессирует соответствующие молекулярные паттерны (иногда называемые сигналом 0), он может вызывать созревание дендритной клетки, что приводит к усиленной экспрессии костимулирующих молекул, необходимых для активации Т-клеток (см. Сигнал 2).[17] и MHC класса II.[18] Попав в лимфатические узлы, APC начинают представлять антигенные пептиды, которые связаны с MHC класса II, позволяя CD4+ Т-клетки, которые экспрессируют специфические TCR против комплекса пептид / MHC для активации.

Когда Tчас клетка встречает и распознает антиген на APC, TCR -CD3 комплекс прочно связывается с комплексом пептид-MHC, присутствующим на поверхности профессиональных APC. CD4, корецептор комплекса TCR, также связывается с другим участком молекулы MHC. Подсчитано, что приблизительно 50 из этих взаимодействий необходимы для активации вспомогательной Т-клетки, и наблюдались образования, известные как микрокластеры, между комплексами TCR-CD3-CD4 Т-клетки и белками MHC класса II дендритной клетки. в зоне контакта. Когда все это объединяется, CD4 может привлекать киназу, называемую Lck который фосфорилирует мотивы активации иммунотирозина (ITAM) присутствует на гамма-, дельта-, эпсилон- и дзета-цепях CD3. Протеин ЗАП-70 может связывать эти фосфорилированные ITAM через свои SH2 домен а затем сам фосфорилируется, при этом он регулирует нижестоящую передачу сигналов, необходимую для активации Т-клеток. Активация Lck контролируется противоположными действиями CD45 и Csk.[19] CD45 активирует Lck, дефосфорилируя тирозин в его C-концевом хвосте, в то время как Csk фосфорилирует Lck в этом сайте. Потеря CD45 вызывает форму SCID, поскольку неспособность активировать Lck препятствует передаче соответствующих сигналов Т-клетками. Т-клетки памяти также используют этот путь и имеют более высокие уровни экспрессии Lck, а функция Csk ингибируется в этих клетках.[20]

Связывание антиген-MHC с комплексом TCR и CD4 также может помочь APC и Tчас клетки прилипают во время Тчас активация клеток, но белок интегрин LFA-1 на Т-клетку и ICAM на APC находятся первичные молекулы адгезии в этом клеточном взаимодействии.[нужна цитата ]

Неизвестно, какую роль играет относительно объемная внеклеточная область CD45 во время клеточных взаимодействий, но CD45 имеет различные изоформы, размер которых изменяется в зависимости от Tчас состояние активации и созревания клеток. Например, CD45 укорачивается в длину вслед за Tчас активация (CD45RA+ к CD45RO+), но влияет ли это изменение длины на активацию, неизвестно. Было высказано предположение, что более крупный CD45RA может снизить доступность Т-клеточного рецептора для молекулы антиген-MHC, тем самым требуя увеличения аффинности (и специфичности) Т-клетки для активации. Однако после активации CD45 укорачивается, облегчая взаимодействие и активацию в качестве эффекторной Т-хелперной клетки.[нужна цитата ]

Выживание (сигнал 2)

Получив первый сигнал TCR / CD3, наивная Т-клетка должна активировать второй независимый биохимический путь, известный как сигнал 2. Этот этап проверки является защитной мерой, гарантирующей, что Т-клетка отвечает на чужеродный антиген. Если этот второй сигнал отсутствует во время первоначального воздействия антигена, Т-клетка предполагает, что он является аутореактивным. Это приводит к тому, что клетка становится анергический (анергия возникает из-за незащищенных биохимических изменений Сигнала 1). Анергические клетки не будут реагировать ни на один антиген в будущем, даже если позже появятся оба сигнала. Считается, что эти клетки циркулируют по всему телу без особой ценности, пока не подвергаются апоптоз.[нужна цитата ]

Второй сигнал предполагает взаимодействие между CD28 на CD4+ Т-клетки и белки CD80 (B7.1) или CD86 (B7.2) на профессиональных БТР. И CD80, и CD86 активируют рецептор CD28. Эти белки также известны как костимуляторные молекулы.[нужна цитата ]

Хотя этап верификации необходим для активации наивных Т-хелперов, важность этого этапа лучше всего демонстрируется во время аналогичного механизма активации CD8.+ цитотоксические Т-клетки. Как наивный CD8+ Т-клетки не имеют истинного предубеждения к чужеродным источникам, эти Т-клетки должны полагаться на активацию CD28 для подтверждения того, что они распознают чужеродный антиген (поскольку CD80 / CD86 экспрессируются только активными APC). CD28 играет важную роль в снижении риска аутоиммунитета Т-клеток против антигенов хозяина.[нужна цитата ]

Как только у наивной Т-клетки активируются оба пути, биохимические изменения, вызванные Сигналом 1, изменяются, позволяя клетке активироваться, а не подвергаться анергии. Тогда второй сигнал устарел; для будущей активации необходим только первый сигнал. Это также верно для Т-клеток памяти, которые являются одним из примеров выученный иммунитет. Более быстрые ответы возникают при повторном заражении, потому что Т-клетки памяти уже прошли подтверждение и могут производить эффекторные клетки намного раньше.[нужна цитата ]

Дифференциация (сигнал 3)

По завершении двухсигнальной активации Т-хелперная клетка (Tчас) затем позволяет себе размножаться. Это достигается за счет высвобождения мощного фактора роста Т-клеток, называемого интерлейкин 2 (ИЛ-2), который действует на себя в автокринный мода. Активированные Т-клетки также производят альфа-субъединицу Рецептор ИЛ-2 (CD25 или IL-2R), активируя полностью функциональный рецептор, который может связываться с IL-2, который, в свою очередь, активирует пути пролиферации Т-клеток.[нужна цитата ]

В автокринный или же паракринный секреция IL-2 может связываться с тем же Tчас ячейка или соседняя Тчасчерез IL-2R, таким образом управляя пролиферацией и клональной экспансией. Тчас клетки, получающие сигналы активации и пролиферации, затем станут Тчас0 клетки (Т-хелпер 0) клетки, которые секретируют ИЛ-2, Ил-4 и интерферон гамма (IFN-γ). Тчас0 клетки затем дифференцируются в Tчас1 или Tчас2 ячейки в зависимости от цитокин среда. IFN-γ приводы TчасПроизводство 1 клетки, пока Ил-10 и ИЛ-4 ингибируют ТчасПроизводство 1 клетки. Ил-4, наоборот, ведет Тчас2 продуцирование клеток и IFN-γ ингибирует Tчас2 кл. Эти цитокины плейотропный и выполняют многие другие функции иммунного ответа.[нужна цитата ]

Эффекторная функция

В 1991 году три группы сообщили об открытии CD154, который является молекулярной основой вспомогательной функции Т-клеток. Сет Ледерман в Колумбийский университет генерировали мышиное моноклональное антитело 5c8, которое ингибировало контакт-зависимую функцию Т-хелперов в клетках человека, которые характеризовали поверхностный белок 32 кДа, временно экспрессируемый на CD4 + Т-клетках.[1] Ричард Армитидж в Иммунекс клонировали кДНК, кодирующую CD154, путем скрининга библиотеки экспрессии с CD40-Ig.[21] Рэндольф Ноэль в Дартмутская медицинская школа генерировали антитело, которое связывало белок 39 кДа с мышиными Т-клетками и подавляло вспомогательную функцию.[22]

Определение эффекторного Т-клеточного ответа

Хелперные Т-клетки способны влиять на множество иммунных клеток и генерировать Т-клеточный ответ (включая внеклеточный такие сигналы как цитокины ) может иметь важное значение для успешного исхода инфекции. Чтобы быть эффективными, хелперные Т-клетки должны определять, какие цитокины позволят иммунной системе быть наиболее полезными или полезными для хозяина. Понимание того, как именно хелперные Т-клетки реагируют на иммунные вызовы, в настоящее время представляет большой интерес в иммунология, потому что такие знания могут быть очень полезны при лечении болезнь и в повышении эффективности вакцинация.[нужна цитата ]

Тчас1 / тчас2 модель

Пролиферирующие хелперные Т-клетки, которые развиваются в эффекторные Т-клетки, дифференцируются на два основных подтипа клеток, известных как Тчас1 и Тчас2 (также известные как Т-хелперы типа 1 и 2 соответственно).

Тчас1 клетки-помощники приводят к увеличению клеточно-опосредованный ответ, как правило, против внутриклеточных бактерий и простейших. Они запускаются поляризующим цитокином IL-12, а их эффекторными цитокинами являются IFN-γ и IL-2. Основные эффекторные клетки Тчас1 иммунитетом являются макрофаги, а также Т-клетки CD8, В-клетки IgG и Т-клетки CD4-IFN-γ. Ключ Тчас1 факторами транскрипции являются STAT4 и T-bet. IFN-γ, секретируемый CD4 T-клетками, может активировать макрофаги для фагоцитоза и переваривания внутриклеточных бактерий и простейших. Кроме того, IFN-γ может активировать iNOS для производства свободных радикалов NOx, которые непосредственно убивают внутриклеточные бактерии и простейшие. Тчас1 сверхактивация против аутоантигенов вызовет гиперчувствительность 4 типа замедленного типа. Туберкулиновая реакция или диабет 1 типа относятся к этой категории аутоиммунных заболеваний.[23]

Тчас2 клетки-помощники приводят к гуморальный иммунный ответ, обычно против внеклеточных паразитов, включая гельминты. Они запускаются поляризующими цитокинами ИЛ-4 и ИЛ-2, а их эффекторными цитокинами являются ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9, ИЛ-10, ИЛ-13 и ИЛ-25. Основными эффекторными клетками являются эозинофилы, базофилы и тучные клетки, а также В-клетки и Т-клетки IL-4 / IL-5 CD4. Ключ Тчас2 фактора транскрипции - это STAT6 и GATA3.[24] IL-4 - это цитокин положительной обратной связи для TчасДифференцировка 2 клеток. Кроме того, IL-4 стимулирует B-клетки к выработке антител IgE, которые, в свою очередь, стимулируют выделение тучных клеток. гистамин, серотонин, и лейкотриен, вызывающий сужение бронхов, перистальтику кишечника, закисление желудочного сока для изгнания гельминтов. IL-5 из Т-лимфоцитов CD4 активирует эозинофилы для атаки гельминтов. ИЛ-10 подавляет Тчас1 дифференцировка клеток и функция дендритных клеток. Тчас2 сверхактивация против антигена вызывает аллергию и гиперчувствительность, опосредованную IgE типа 1. К этой категории гиперактивации относятся аллергический ринит, атопический дерматит и астма.[23] Помимо экспрессии различных цитокинов, Tчас2 клетки также отличаются от Тчас1 в гликанах (олигосахаридах) их клеточной поверхности, что делает их менее восприимчивыми к некоторым индукторам гибели клеток.[25][26]

Тчас1 / тчас2 Модель хелперных Т-клеток. Антиген попадает в организм и обрабатывается APC. Он представляет фрагменты от него Т-клеткам. Верх, Тчас0 - это Т-хелперная клетка. Фрагмент ему представлен MHC2.[27] IFN-γ, интерферон γ; TGF-β, трансформирующий фактор роста β; мø, макрофаг; Ил-2, интерлейкин 2; Ил-4, интерлейкин 4
Дихотомия Th1 / Th2
Тип 1 / Тчас1Тип 2 / Тчас2[23]
Тип основной партнерской ячейкиМакрофаги, CD8 + Т-клеткиВ-клетка, эозинофил, тучная клетка
Цитокины произведеныинтерферон-γ и TNF-β. Интерлейкин-2 интерлейкин-10 о продукции сообщалось в активированных клетках Th1.[28]интерлейкин-4, интерлейкин-5, интерлейкин-6, интерлейкин-9, интерлейкин-10, интерлейкин-13
Содействие иммунной стимуляцииКлеточная иммунная система. Максимизирует убивающую эффективность макрофаги и распространение цитотоксических CD8+ Т-клетки. Также способствует выработке опсонизирующих антител IgG.Гуморальная иммунная система. Стимулирует В-клетки в пролиферацию, чтобы вызвать B-клетки переключение класса антител, и для увеличения нейтрализующего антитело продукция (IgG, IgM и IgA, а также антитела IgE).
Прочие функцииЦитокин 1 типа IFN-γ увеличивает производство интерлейкин-12 дендритными клетками и макрофагами, а также посредством положительной обратной связи, IL-12 стимулирует выработку IFN-γ в хелперных Т-клетках, тем самым способствуя Тчас1 профиль. IFN-гамма также подавляет выработку цитокинов, таких как интерлейкин-4, важный цитокин, связанный с ответом типа 2, и, таким образом, он также действует, чтобы сохранить свой собственный ответ.Ответ типа 2 продвигает свой собственный профиль с использованием двух разных цитокинов. Интерлейкин-4 действует на Т-хелперы, способствуя выработке Тчас2 цитокина (включая его самого; он саморегулируется), а интерлейкин-10 (IL-10) ингибирует различные цитокины, включая интерлейкин-2 и IFN-γ в хелперных Т-клетках и IL-12 в дендритных клетках и макрофагах. Комбинированное действие этих двух цитокинов предполагает, что, как только Т-клетка решила производить эти цитокины, это решение сохраняется (а также побуждает другие Т-клетки делать то же самое).

Хотя мы знаем о типах паттернов цитокинов, которые обычно продуцируют Т-хелперы, мы меньше понимаем, как определяются сами паттерны. Различные данные свидетельствуют о том, что тип APC, представляющий антиген Т-клетке, имеет большое влияние на ее профиль. Другие данные свидетельствуют о том, что концентрация антигена, представленного Т-клетке во время первичной активации, влияет на ее выбор. Присутствие некоторых цитокинов (например, упомянутых выше) также будет влиять на ответ, который в конечном итоге будет генерироваться, но наше понимание далеко не полное.

Тчас17 вспомогательных клеток

Основная статья: Т-хелпер 17 клеток

Тчас17 вспомогательных клеток являются подмножеством Т-хелперные клетки по развитию отличается от Tчас1 и Тчас2 линии производят интерлейкин 17 (Ил-17) .Тчас клетки производят ИЛ-17, который является провоспалительным веществом. Это означает, что он особенно хорош в борьбе с внеклеточными патогенами и грибками.

THαβ хелперные клетки

Клетки-помощники THαβ обеспечивают иммунитет хозяина против вирусов. Их дифференциация запускается IFN α / β или Ил-10. Их ключевой эффекторный цитокин - ИЛ-10. Их основные эффекторные клетки: NK-клетки а также CD8 T-клетки, IgG B-клетки и IL-10 CD4 T-клетки. Ключевыми факторами транскрипции THαβ являются STAT1 и STAT3, а также IRF. IL-10 из CD4 Т-клеток активирует NK-клетки. ADCC для апоптоза инфицированных вирусом клеток и для индукции фрагментации ДНК хозяина и вируса. IFN альфа / бета может подавлять транскрипцию, чтобы избежать репликации и передачи вируса. Сверхактивация THαβ против аутоантигена вызывает антителозависимую цитотоксическую гиперчувствительность 2 типа. Миастения или же Болезнь Грейвса принадлежат к этой категории.[29]

Ограничения Tчас1 / тчас2 модель

Взаимодействие между цитокинами из Tчас1 / тчас2 модель может быть более сложной у некоторых животных. Например, Tчас2 цитокина Ил-10 подавляет выработку цитокинов как Tчас подмножества у людей. Человеческий IL-10 (hIL-10) подавляет пролиферацию и продукцию цитокинов всеми Т-клетками и активность макрофагов, но продолжает стимулировать плазматические клетки, гарантируя, что производство антител все еще происходит. Таким образом, не считается, что hIL-10 действительно способствует развитию T.час2 у человека, но действует, чтобы предотвратить чрезмерную стимуляцию хелперных Т-клеток, при этом максимизируя производство антитела.[нужна цитата ]

Существуют также другие типы Т-клеток, которые могут влиять на экспрессию и активацию Т-хелперных клеток, такие как естественные регуляторные Т-клетки, наряду с менее распространенными профилями цитокинов, такими как Тчас3 подмножество хелперных Т-клеток. Такие термины, как «регуляция» и «подавление» стали неоднозначными после открытия, что хелперный CD4+ Т-клетки также способны регулировать (и подавлять) свои собственные ответы за пределами специализированных регуляторных Т-клеток.[нужна цитата ]

Одно из основных различий между регуляторными Т-клетками и эффекторными Т-клетками заключается в том, что регуляторные Т-клетки обычно служат для модуляции и дезактивации иммунного ответа, тогда как группы эффекторных Т-клеток обычно начинаются с иммуностимулирующих цитокинов, а затем переключаются на ингибирующие цитокины на более поздних этапах своего жизненного цикла. Последнее является особенностью Tчас3, которые трансформируются в регуляторную подгруппу после начальной активации и продукции цитокинов.[нужна цитата ]

Обе регуляторные Т-клетки и Тчас3 ячейки производить цитокин трансформирующий фактор роста-бета (TGF-β) и IL-10. Оба цитокина ингибируют хелперные Т-клетки; TGF-β подавляет активность большей части иммунной системы. Имеются данные, позволяющие предположить, что TGF-β может не подавлять активированные клетки Th2 так эффективно, как он мог бы подавлять наивные клетки, но обычно он не считается цитокином Th2.[нужна цитата ]

Характеристика другого нового подтипа Т-хелпера, Т-хелпер 17 клеток (Тчас17)[30] поставил под сомнение базовый Tчас1 / тчас2 модель. Эти Ил-17 продуцирующие клетки первоначально были описаны как патогенная популяция, вовлеченная в аутоиммунитет, но теперь считается, что они обладают собственными отдельными эффекторными и регуляторными функциями. Следует отметить, что недавние данные свидетельствуют о том, что функциональная пластичность - это внутренняя способность Т-хелперных клеток. Действительно, исследование на мышах показало, что Tчас17 клеток превращаются в Тчас1 ячейка in vivo.[31] Последующее исследование, кроме того, показало, что обширная пластичность Т-хелперных клеток также важна у человека.[32]

Многие цитокины, указанные в этой статье, также экспрессируются другими иммунными клетками (подробности см. В отдельных цитокинах), и становится ясно, что, хотя исходный Tчас1 / тчас2 является поучительной и дает представление о функциях Т-хелперных клеток, слишком просто определить ее роль или действия в целом. Некоторые иммунологи полностью сомневаются в этой модели, а некоторые in vivo исследования показывают, что отдельные хелперные Т-клетки обычно не соответствуют специфическим цитокиновым профилям Т-лимфоцитов.час модель, и многие клетки экспрессируют цитокины из обоих профилей.[33] Тем не менее, Tчас Модель по-прежнему играет важную роль в развитии нашего понимания роли и поведения хелперных Т-клеток и цитокинов, которые они производят во время иммунного ответа.

Недавние научные исследования Stockinger et al. показали, что может существовать еще одна подгруппа T-хелперов. Клетки Th9 заявлены как ИЛ9 (интерлейкин 9 ) –Продуцирующее подмножество Т-клеток, ориентированное на защиту гельминт инфекции.[34]

Т-клетка памяти

Основная статья: Т-клетка памяти

Исторически считалось, что Т-клетки памяти принадлежат либо к эффекторному, либо к центральному подтипу памяти, каждый со своим собственным отличительным набором маркеров клеточной поверхности.[35] Центральные Т-клетки памяти находятся в лимфатических узлах, в то время как эффекторные Т-клетки памяти не имеют C-C хемокиновый рецептор типа 7 (CCR7) и L-селектин (CD62L) рецепторов, что предотвращает их доставку в лимфатические узлы.

Теперь известно, что существуют дополнительные популяции Т-клеток памяти. К ним относятся резидентные в тканях Т-клетки памяти (Trm) и Т-клетки виртуальной памяти.[36] Единственная объединяющая тема для всех подтипов Т-клеток памяти заключается в том, что они являются долгоживущими и могут быстро расширяться до большого количества эффекторных Т-клеток при встрече со своим родственным антигеном. Посредством этого механизма они обеспечивают иммунную систему «памятью» против ранее встреченных патогенов.

Роль в болезни

Учитывая разнообразную и важную роль Т-хелперов в иммунной системе, неудивительно, что эти клетки часто влияют на иммунный ответ против болезни. Также кажется, что они время от времени делают ошибки или генерируют ответы, которые вежливо сочли бы бесполезными. В худшем случае ответ Т-хелперных клеток может привести к катастрофе и смерти хозяина. К счастью, это очень редкое явление.

Противоопухолевый иммунитет

Основная статья: CD4 + Т-клетки и противоопухолевый иммунитет

Гиперчувствительность

Иммунная система должна достичь баланса чувствительности, чтобы реагировать на чужеродные антигены, не реагируя на антигены самого хозяина. Когда иммунная система реагирует на очень низкие уровни антигена, на которые она обычно не должна реагировать, возникает гиперчувствительность происходит ответ. Гиперчувствительность считается причиной аллергия и немного аутоиммунное заболевание.

Реакции гиперчувствительности можно разделить на четыре типа:

  • Гиперчувствительность 1 типа включает общие иммунные нарушения, такие как астма, аллергический ринит (Сенная лихорадка), экзема, крапивница (ульи) и анафилаксия. Все эти реакции включают IgE антитела, для которых требуется Tчас2 ответ во время развития хелперных Т-клеток. Профилактические методы лечения, такие как кортикостероиды и монтелукаст сосредоточиться на подавлении тучных клеток или других аллергических клеток; Т-клетки не играют первостепенной роли во время воспалительной реакции. Важно отметить, что числовое распределение «типов» гиперчувствительности не коррелирует (и совершенно не связано) с «ответом» в Tчас модель.
  • Тип 2 и Гиперчувствительность 3 типа оба связаны с осложнениями из-за аутоиммунных или низкоаффинных антител. В обеих этих реакциях Т-клетки могут играть роль сообщника в выработке этих аутоспецифических антител, хотя некоторые из этих реакций при гиперчувствительности 2 типа могут считаться нормальными для здоровой иммунной системы (например, Реакции на резус-фактор во время родов - нормальный иммунный ответ против детских антигенов). Понимание роли хелперных Т-клеток в этих ответах ограничено, но обычно считается, что Тчас2 цитокина могут способствовать возникновению таких нарушений. Например, исследования показали, что волчанка (СКВ) и другие аутоиммунные заболевания аналогичной природы могут быть связаны с производством Tчас2 цитокина.
  • Гиперчувствительность 4 типа, также известный как гиперчувствительность замедленного типа, вызваны чрезмерной стимуляцией иммунных клеток, обычно лимфоциты и макрофаги, что приводит к хроническим воспаление и высвобождение цитокинов. Антитела не играют прямой роли в этом типе аллергии. Т-клетки играют важную роль в этой гиперчувствительности, поскольку они активируются против самого стимула и способствуют активации других клеток; особенно макрофаги через Тчас1 цитокины.

Другие клеточные гиперчувствительность включают: цитотоксические Т-клетки опосредованный аутоиммунное заболевание, и подобное явление; отторжение трансплантата. Т-клетки-помощники необходимы для развития этих заболеваний. Чтобы создать достаточно самореактивный киллерные Т-клетки, интерлейкин-2 должны производиться, и это обеспечивается CD4+ Т-клетки. CD4+ Т-клетки также могут стимулировать такие клетки, как естественные клетки-киллеры и макрофаги через цитокины, такие как интерферон-гамма, побуждая эти цитотоксические клетки убивать клетки-хозяева при определенных обстоятельствах.

Механизм, который Т-киллеры используют во время аутоиммунитета, почти идентичен их ответу против вирусы, и некоторые вирусы были обвинены в возникновении аутоиммунных заболеваний, таких как Сахарный диабет 1 типа. Клеточное аутоиммунное заболевание возникает из-за того, что системы распознавания антигена хозяина не работают, и иммунная система ошибочно полагает, что антиген хозяина является чужеродным. В результате CD8+ Т-клетки обрабатывают хозяйскую клетку, представляющую этот антиген, как инфицированную, и продолжают уничтожать все хозяйские клетки (или, в случае отторжения трансплантата, трансплантат органа), которые экспрессируют этот антиген.

Часть этого раздела является упрощением. Многие аутоиммунные заболевания более сложны. Хорошо известный пример: ревматоидный артрит, где известно, что и антитела, и иммунные клетки играют роль в патологии. Как правило, иммунология большинства аутоиммунных заболеваний изучена недостаточно.

ВИЧ-инфекция

Возможно, лучший пример важности CD4+ Т-клетки демонстрируются Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) инфекция. ВИЧ в основном нацелен на лимфоидный CD4+ Т-клетки, но могут инфицировать другие клетки, экспрессирующие CD4, такие как макрофаги и дендритные клетки (обе группы экспрессируют CD4 на низком уровне).

Было высказано предположение, что во время бессимптомной фазы ВИЧ-инфекции вирус имеет относительно низкое сродство к Т-клеткам (и более высокое сродство к макрофагам), что приводит к низкой скорости уничтожения CD4.+ Т-клетки иммунной системой.[нужна цитата ] Первоначально это компенсируется производством новых Т-хелперов из вилочковая железа (изначально из Костный мозг ). Как только вирус становится лимфотропный (или Т-тропический), однако он начинает инфицировать CD4+ Т-клетки намного эффективнее (вероятно, из-за изменения корецепторы он связывается во время инфекции), и иммунная система оказывается подавленной. Следует отметить, что недавние исследования показывают, что только ~ 5% лимфоидных CD4 T-клеток, нацеленных на ВИЧ, являются пермиссивными и становятся продуктивно инфицированными вирусом. Более 95% умирающих CD4 Т-клеток находятся в состоянии покоя и неспособны поддерживать продуктивную инфекцию. Эти клетки претерпевают абортивную инфекцию ВИЧ.[37] Смерть клетки запускается, когда клетка-хозяин обнаруживает промежуточные соединения чужеродной ДНК ВИЧ и инициирует путь самоубийственной смерти в попытке защитить хозяина, что приводит к каспаза-1 активация в инфламмасомы, таким образом вызывая пироптоз (сильно воспалительная форма запрограммированной гибели клеток).[38][39]

В этот момент возникает хроническое воспаление, и функциональный CD4+ Уровни Т-лимфоцитов начинают снижаться, в конечном итоге до точки, когда CD4+ Популяция Т-лимфоцитов слишком мала, чтобы распознать весь спектр антигены которые потенциально могут быть обнаружены. Истощение CD4 Т-клеток и развитие хронического воспаления являются характерными процессами в патогенезе ВИЧ, которые способствуют прогрессированию синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД ). Количество CD4-лимфоцитов, истощенных до уровня менее 200 клеток / мкл в крови во время СПИДа, позволяет патогены чтобы избежать распознавания Т-лимфоцитами, что оппортунистические инфекции которые обычно вызывают ответ Т-хелперов, чтобы обойти иммунную систему.[40] В то время как эти ситуации полного обхода возникают только тогда, когда ответ Т-хелперов абсолютно необходим для выведения инфекции, тяжесть и / или продолжительность большинства инфекций возрастает, поскольку Т-хелперы иммунной системы обеспечивают менее эффективный иммунный ответ.

Два компонента иммунной системы особенно страдают от СПИДа из-за наличия в нем CD4.+ Зависимость от Т-клеток:

  1. CD8+ Т-клетки не так эффективно стимулируются на стадии СПИДа ВИЧ-инфекции, что делает больных СПИДом очень восприимчивыми к большинству вирусов, включая сам ВИЧ. Это снижение убийства CD4+ Т-клетки приводят к тому, что вирус продуцируется в течение более длительного периода (инфицированный CD4+ Т-клетки не убиваются так быстро), увеличивая распространение вируса и ускоряя развитие болезни.
  2. Смена класса антител значительно снижается, если функция Т-хелперов не работает. Иммунная система теряет способность улучшать аффинность своих антител и не может генерировать В-клетки, которые могут продуцировать группы антител, такие как IgG и IgA. Эти эффекты в первую очередь связаны с потерей любой вспомогательной Т-клетки, которая может правильно взаимодействовать с В-лимфоцитом. Еще один симптом СПИДа - снижение уровня антител из-за снижения тестостерона.час2 цитокина (и меньше взаимодействий со стороны Т-хелперов). Все эти осложнения приводят к повышенной восприимчивости к агрессивным бактериальным инфекциям, особенно в областях тела, недоступных для IgM антитела.

Если пациент не отвечает (или не получает) Лечение ВИЧ они обычно умирают от рака или инфекций; иммунная система наконец достигает точки, когда она больше не координируется и не стимулируется в достаточной степени, чтобы справиться с болезнью.

Подавление размножения CD4 Т-клеток во время ВИЧ-инфекции может происходить из-за транслокации микробов IL-10-зависимым образом. Запуск PD-1, экспрессируемого на активированных моноцитах его лигандом PD-L1, индуцирует продукцию IL-10, который ингибирует функцию Т-клеток CD4.[41]

COVID-19

В коронавирус заболевание 2019 (COVID-19) В клетка, естественная клетка-убийца, и всего лимфоцит количество снижается, но количество клеток CD4 + и CD8 + снижается в гораздо большей степени.[42] Низкий уровень CD4 + предсказывает большую вероятность отделение интенсивной терапии поступление, и количество CD4 + клеток было единственным параметром, который предсказал продолжительность вирусного РНК оформление.[42] Несмотря на снижение уровня CD4 +, у пациентов с тяжелым заболеванием COVID-19 уровень тестостерона был выше.час1 CD4 + клеток, чем у пациентов с умеренным заболеванием.[43]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б Lederman S, Yellin MJ, Krichevsky A, Belko J, Lee JJ, Chess L (апрель 1992 г.). «Идентификация нового поверхностного белка на активированных CD4 + Т-клетках, который индуцирует контактно-зависимую дифференцировку В-клеток (помощь)». Журнал экспериментальной медицины. 175 (4): 1091–101. Дои:10.1084 / jem.175.4.1091. ЧВК  2119166. PMID  1348081.
  2. ^ Lederman S, Yellin MJ, Inghirami G, Lee JJ, Knowles DM, Chess L (декабрь 1992 г.). «Молекулярные взаимодействия, опосредующие сотрудничество Т-В-лимфоцитов в лимфоидных фолликулах человека. Роль молекулы, активирующей Т-В-клетки (антиген 5c8) и CD40 в контактно-зависимой помощи». Журнал иммунологии. 149 (12): 3817–26. PMID  1281189.
  3. ^ Lederman S, Yellin MJ, Cleary AM, Pernis A, Inghirami G, Cohn LE, Covey LR, Lee JJ, Rothman P, Chess L (март 1994). «T-BAM / CD40-L на хелперных Т-лимфоцитах усиливает лимфокин-индуцированную рекомбинацию переключателя изотипа Ig B-клеток и спасает B-клетки от запрограммированной гибели клеток». Журнал иммунологии. 152 (5): 2163–71. PMID  7907632.
  4. ^ «Ген Entrez: CD40LG CD40 лиганд (суперсемейство TNF, член 5, синдром гипер-IgM)».
  5. ^ Салливан, Кэтлин Э. (профессор педиатрии) Штихм, Э. Ричард, 1933- (2020). Иммунодефицит Штима врожденные пороки иммунитета. Академическая пресса. ISBN  978-0-12-817295-7. OCLC  1156337055.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  6. ^ Oestreich, Kenneth J .; Вайнманн, Эми С. (2012-10-12). «Главные регуляторы или определяющие клоны? Изменение взглядов на факторы транскрипции CD4 + Т-клеток». Nature Reviews Иммунология. 12 (11): 799–804. Дои:10.1038 / nri3321. ISSN  1474-1733.
  7. ^ Ма, Синди С. Чу, Гэри Ю.Дж. Симпсон, Николас Приядарши, Арчана Вонг, Мелани Гримбахер, Бодо Фулчер, Дэвид А. Танге, Стюарт Г. Кук, Мэтью К. Дефицит клеток Th17 при синдроме гипер-IgE из-за мутаций в STAT3. Издательство Рокфеллерского университета. OCLC  679066657.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  8. ^ Ма, Синди С .; Avery, Danielle T .; Чан, Анна; Баттен, Марсель; Бустаманте, Хасинта; Буассон-Дюпюи, Стефани; Аркрайт, Питер Д.; Крейнс, Александра Ю .; Авербух, Диана; Энгельхард, Дэн; Магдорф, Клаус (26 апреля 2012). «Функциональный дефицит STAT3 ставит под угрозу генерацию Т-фолликулярных хелперных клеток человека». Кровь. 119 (17): 3997–4008. Дои:10.1182 / кровь-2011-11-392985. ISSN  0006-4971.
  9. ^ Финк, Памела Дж. (21 марта 2013 г.). "Биология недавних переселенцев тимуса". Ежегодный обзор иммунологии. 31 (1): 31–50. Дои:10.1146 / аннурьев-иммунол-032712-100010. ISSN  0732-0582.
  10. ^ ван ден Брук Т., Борганс Дж. А., ван Вейк Ф. (март 2018 г.). «Полный спектр наивных Т-клеток человека». Обзоры природы. Иммунология. 18 (6): 363–373. Дои:10.1038 / с41577-018-0001-у. PMID  29520044.
  11. ^ van den Broek T, Delemarre EM, Janssen WJ, Nievelstein RA, Broen JC, Tesselaar K, Borghans JA, Nieuwenhuis EE, Prakken BJ, Mokry M, Jansen NJ, van Wijk F (март 2016 г.). «Неонатальная тимэктомия выявляет дифференцировку и пластичность наивных Т-клеток человека». Журнал клинических исследований. 126 (3): 1126–36. Дои:10.1172 / JCI84997. ЧВК  4767338. PMID  26901814.
  12. ^ Roche, Paul A .; Фурута, Казуюки (27 февраля 2015 г.). «Тонкости обработки и презентации антигенов, опосредованных MHC класса II». Nature Reviews Иммунология. 15 (4): 203–216. Дои:10.1038 / nri3818. ISSN  1474-1733.
  13. ^ Unanue, Emil R .; Турок, Вито; Neefjes, Жак (2016-05-11). «Вариации в процессинге и презентации антигена MHC класса II в состоянии здоровья и болезни». Ежегодный обзор иммунологии. 34 (1): 265–297. Дои:10.1146 / аннурьев-иммунол-041015-055420. ISSN  0732-0582.
  14. ^ Вечорек, Марек; Abualrous, Esam T .; Стихт, Яна; Альваро-Бенито, Мигель; Штольценберг, Себастьян; Ноэ, Франк; Фройнд, Кристиан (2017-03-17). «Белки класса I главного комплекса гистосовместимости (MHC) и MHC класса II: конформационная пластичность в представлении антигена». Границы иммунологии. 8. Дои:10.3389 / fimmu.2017.00292. ISSN  1664-3224. ЧВК  5355494. PMID  28367149.
  15. ^ Тролль, Томас; McMurtrey, Curtis P .; Сидней, Джон; Барде, Вильфрид; Осборн, Шон С.; Кэвер, Томас; Сетте, Алессандро; Хильдебранд, Уильям Х .; Нильсен, Мортен; Питерс, Бьорн (15 февраля 2016 г.). «Распределение длины эпитопов Т-лимфоцитов, ограниченных классом I, определяется как поступлением пептидов, так и предпочтением специфического связывания аллелей MHC». Журнал иммунологии. 196 (4): 1480–1487. Дои:10.4049 / jimmunol.1501721. ISSN  0022-1767. ЧВК  4744552. PMID  26783342.
  16. ^ Мерфи, Кеннет. (2017). Иммунобиология Джейнвей. Наука о гирляндах. ISBN  978-0-8153-4551-0. OCLC  1020120603.
  17. ^ Гай, Бруно (июль 2007 г.). «Идеальное сочетание: недавний прогресс в исследованиях адъювантов». Обзоры природы Микробиология. 5 (7): 396–397. Дои:10.1038 / nrmicro1681. ISSN  1740-1534.
  18. ^ Хаммер, Джанна Елена; Ма, Аверил (21 марта 2013 г.). «Молекулярный контроль устойчивого созревания дендритных клеток и иммунного гомеостаза». Ежегодный обзор иммунологии. 31 (1): 743–791. Дои:10.1146 / аннурев-иммунол-020711-074929. ISSN  0732-0582.
  19. ^ Замойская, Роза (сентябрь 2007 г.). «Почему так много CD45 на Т-клетках?». Иммунитет. 27 (3): 421–423. Дои:10.1016 / j.immuni.2007.08.009. ISSN  1074-7613.
  20. ^ Кортни, Адам Х .; Швец, Алексей А .; Лу, Вэнь; Гриффанте, Глория; Молленауэр, Марианна; Горькова, Вероника; Ло, Ван-Линь; Ю, Стивен; Степанек, Ондрей; Chakraborty, Arup K .; Вайс, Артур (22.10.2019). «CD45 действует как привратник сигналов в Т-клетках». Научная сигнализация. 12 (604): eaaw8151. Дои:10.1126 / scisignal.aaw8151. ISSN  1945-0877. ЧВК  6948007. PMID  31641081.
  21. ^ Армитаж Р.Дж., Фанслоу В.К., Строкбайн Л., Сато Т.А., Клиффорд К.Н., Макдафф Б.М., Андерсон Д.М., Гимпель С.Д., Дэвис-Смит Т., Малишевский С.Р. и др. (Май 1992 г.). «Молекулярная и биологическая характеристика мышиного лиганда для CD40». Природа. 357 (6373): 80–2. Дои:10.1038 / 357080a0. PMID  1374165.
  22. ^ Ноэль Р. Дж., Рой М., Шепард Д. М., Стаменкович И., Ледбеттер Дж. А., Аруффо А. (июль 1992 г.). «Белок массой 39 кДа на активированных хелперных Т-клетках связывает CD40 и трансдуцирует сигнал родственной активации В-клеток». Proc Natl Acad Sci U S A. 89 (14): 6550–4. Дои:10.1073 / пнас.89.14.6550. ЧВК  49539. PMID  1378631.
  23. ^ а б c Чжу Дж., Пол УЭ (сентябрь 2008 г.). «CD4 Т-клетки: судьбы, функции и ошибки». Кровь. 112 (5): 1557–69. Дои:10.1182 / кровь-2008-05-078154. ЧВК  2518872. PMID  18725574.
  24. ^ Ван YY (июнь 2014 г.). «GATA3: мастер многих профессий в области иммунной регуляции». Тенденции в иммунологии. 35 (6): 233–42. Дои:10.1016 / j.it.2014.04.002. ЧВК  4045638. PMID  24786134.
  25. ^ Маверакис Э., Ким К., Шимода М., Гершвин М.Э., Патель Ф., Уилкен Р., Райчаудхури С., Рухак Л. Р., Лебрилла CB (февраль 2015 г.). «Гликаны в иммунной системе и теория аутоиммунитета с измененными гликанами: критический обзор». Журнал аутоиммунитета. 57 (6): 1–13. Дои:10.1016 / j.jaut.2014.12.002. ЧВК  4340844. PMID  25578468.
  26. ^ Тоскано М.А., Бьянко Г.А., Иларреги Дж. М., Крочи Д. О., Корреале Дж., Эрнандес Дж. Д., Цвирнер Н. В., Пуарье Ф., Райли Э. М., Баум Л. Г., Рабинович Г. А. (2007). «Дифференциальное гликозилирование эффекторных клеток TH1, TH2 и TH-17 выборочно регулирует предрасположенность к гибели клеток». Нат Иммунол. 8 (8): 825–34. Дои:10.1038 / ni1482. PMID  17589510.
  27. ^ Звонил HP, Дейл М.М., Ритер Дж. М., Мур П. К. (2003). Фармакология. Эдинбург: Черчилль Ливингстон. ISBN  978-0-443-07145-4. Стр. Решебника 223
  28. ^ Сараива М., Кристенсен-младший, Велдхоен М., Мерфи Т.Л., Мерфи К.М., О'Гарра А. (август 2009 г.). «Производство интерлейкина-10 клетками Th1 требует индуцированного интерлейкином-12 фактора транскрипции STAT4 и активации киназы ERK MAP высокой дозой антигена». Иммунитет. 31 (2): 209–19. Дои:10.1016 / j.immuni.2009.05.012. ЧВК  2791889. PMID  19646904.
  29. ^ Ху В. (2007). Микроматричный анализ профилей экспрессии генов PBMC после малярийной инфекции, вызванной Plasmodium falciparum (Кандидатская диссертация). Университет Джона Хопкинса.
  30. ^ Харрингтон Л.Е., Хаттон Р.Д., Манган ПР, Тернер Х., Мерфи Т.Л., Мерфи К.М., Уивер Коннектикут (ноябрь 2005 г.). «Эффекторные Т-клетки CD4 +, продуцирующие интерлейкин 17, развиваются по линии, отличной от линий Т-хелперов 1 и 2 типа». Иммунология природы. 6 (11): 1123–32. Дои:10.1038 / ni1254. PMID  16200070.
  31. ^ Hirota K, Duarte JH, Veldhoen M, Hornsby E, Li Y, Cua DJ, Ahlfors H, Wilhelm C, Tolaini M, Menzel U, Garefalaki A, Potocnik AJ, Stockinger B (март 2011 г.). «Картирование судьбы Т-клеток, продуцирующих IL-17, при воспалительных реакциях». Иммунология природы. 12 (3): 255–63. Дои:10.1038 / ni.1993. ЧВК  3040235. PMID  21278737.
  32. ^ Ларсен М., Арно Л., Хиэ М., Паризот С., Доргам К., Шукри М., Кемула М., Барете С., Дерай Д., Соус Д., Амура З, Пен Дж, Иссель Г., Горохов Г. (сентябрь 2011 г.). «Многопараметрическое группирование выделяет гетерогенные популяции продуцентов Т-клеток человеческого IL-17 и / или IL-22, которые обладают общей антигенной специфичностью с другими подмножествами Т-клеток». Европейский журнал иммунологии. UPMC Париж 06 Национальный институт Санте и медицинских исследований (Inserm) UMR-S 945. 41 (9): 2596–605. Дои:10.1002 / eji.201041131. PMID  21688259.
  33. ^ Накаямада С., Такахаши Х., Канно Й., О'Ши Дж. Дж. (Июнь 2012 г.). «Разнообразие и пластичность вспомогательных Т-клеток». Текущее мнение в иммунологии. 24 (3): 297–302. Дои:10.1016 / j.coi.2012.01.014. ЧВК  3383341. PMID  22341735.
  34. ^ (Veldhoen и Stockinger, Dardalhon и Kuchroo - обе статьи из Nature Immunology 2008)
  35. ^ Саллусто Ф, Лениг Д., Фёрстер Р., Липп М., Ланзавеккья А. (1999). «Два подмножества Т-лимфоцитов памяти с различными потенциалами самонаведения и эффекторными функциями». Природа. 401 (6754): 708–712. Дои:10.1038/44385. PMID  10537110.
  36. ^ Марусина А.И., Оно Ю., Мерлеев А.А., Шимода М., Огава Х., Ван Э.А., Кондо К., Олни Л., Люксарди Дж., Миямура Ю., Йилма Т.Д., Виллалобос И.Б., Бергстром Дж. В., Кроненберг Д. Г., Сулика А. М., Адамопулос И. Э., Маверакис Э (2017). «Виртуальная память CD4 +: Т-клетки, не обладающие антигеном, находятся в наивных, регуляторных и Т-клеточных компартментах памяти с одинаковой частотой, что влияет на аутоиммунитет». Журнал аутоиммунитета. 77 (2): 76–88. Дои:10.1016 / j.jaut.2016.11.001. ЧВК  6066671. PMID  27894837.
  37. ^ Дойш Дж., Кавруа М., Лассен К.Г., Зепеда О., Ян З., Сантьяго М.Л. и др. (Ноябрь 2010 г.). «Абортивная ВИЧ-инфекция опосредует истощение Т-лимфоцитов CD4 и воспаление в лимфоидной ткани человека». Клетка. 143 (5): 789–801. Дои:10.1016 / j.cell.2010.11.001. ЧВК  3026834. PMID  21111238.
  38. ^ Дойш Дж., Галлоуэй Н.Л., Гэн Х, Ян З., Монро К.М., Зепеда О. и др. (Январь 2014). «Гибель клеток в результате пироптоза приводит к истощению Т-лимфоцитов CD4 при инфекции ВИЧ-1». Природа. 505 (7484): 509–14. Дои:10.1038 / природа12940. ЧВК  4047036. PMID  24356306.
  39. ^ Монро К.М., Ян З., Джонсон-младший, Гэн Х, Дойш Дж., Кроган Нью-Джерси, Грин В.К. (январь 2014 г.). «Датчик ДНК IFI16 необходим для гибели лимфоидных CD4 T-клеток, абортивно инфицированных ВИЧ». Наука. 343 (6169): 428–32. Дои:10.1126 / science.1243640. ЧВК  3976200. PMID  24356113.
  40. ^ "Счетчик CD4". www.aids.gov. Получено 2015-04-30.
  41. ^ Said EA, Dupuy FP, Trautmann L, Zhang Y, Shi Y, El-Far M, et al. (Апрель 2010 г.). «Вызванная запрограммированной смертью-1 продукция интерлейкина-10 моноцитами снижает активацию CD4 + Т-клеток во время ВИЧ-инфекции». Природа Медицина. 16 (4): 452–9. Дои:10,1038 / нм. 2106. ЧВК  4229134. PMID  20208540.
  42. ^ а б Хуанг В., Берубе Дж., Макнамара М., Саксена С., О'Горман М. (2020). «Подсчет лимфоцитов у пациентов с COVID-19: метаанализ». Цитометрия Часть А. 97 (8): 772–776. Дои:10.1002 / cyto.a.24172. ЧВК  7323417. PMID  32542842.
  43. ^ Перлман С (2020). «COVID-19 - загадка для иммунной системы». Природа. 584 (782): 345–346. Дои:10.1038 / d41586-020-02379-1. PMID  32807916.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка