Клональная анергия - Clonal anergy

"Anergy" перенаправляется сюда. Об использовании этого термина в термодинамике см. Эксергия.

Анергия это термин в иммунобиология который описывает отсутствие реакции защитных механизмов организма на инородные вещества и заключается в прямой индукции периферических лимфоцит толерантность. Человек в состоянии анергии часто указывает, что иммунная система неспособен вызвать нормальный иммунный ответ против определенного антиген, обычно аутоантиген. Лимфоциты считаются анергическими, когда они не реагируют на свой специфический антиген. Анергия - это один из трех процессов, которые вызывают толерантность, модифицируя иммунную систему, чтобы предотвратить самоуничтожение (другие клональная делеция и иммунорегуляция ).[1]

Механизм

Это явление было впервые описано в лимфоцитах В Густав Носсаль и называется «клональной анергией». В этом случае клоны В-лимфоцитов все еще могут быть найдены живыми в кровотоке, но они неэффективны для усиления иммунных ответов. Потом Рональд Шварц и Марк Дженкинс описали аналогичный процесс, действующий в Т-лимфоците. Много вирусы (ВИЧ является наиболее ярким примером), похоже, используют использование иммунной системой индукции толерантности для обхода иммунной системы, хотя подавление определенных антигенов осуществляется меньшим количеством патогенов (особенно Mycobacterium leprae ).[2]

На клеточном уровне «анергия» - это неспособность иммунная клетка чтобы организовать полный ответ против своей цели. В иммунной системе циркулирующие клетки, называемые лимфоцитами, образуют главную армию, которая защищает организм от патогенных микроорганизмов. вирусы, бактерии и паразиты. Есть два основных типа лимфоцитов: Т-лимфоцит и В-лимфоцит. Среди миллионов лимфоцитов в организме человека только несколько действительно специфичны для какого-либо конкретного инфекционного агента. Во время заражения эти несколько клеток должны быть задействованы и позволят быстро размножиться. Этот процесс, называемый «клональным расширением», позволяет телу быстро мобилизовать армию клонов, когда это необходимо. Такой иммунный ответ является упреждающим, и его специфичность обеспечивается уже существующими клонами лимфоцитов, которые расширяются в ответ на специфические антиген (процесс называется "клональный отбор "). Эта конкретная армия клонов затем сражается с возбудитель пока организм не освободится от инфекции. После излечения инфекции клоны, которые больше не нужны, умирают естественным путем.

Однако небольшое количество лимфоцитов в организме способно реагировать с белками, которые обычно присутствуют в здоровом организме. Клональная экспансия этих клеток может привести к аутоиммунные заболевания, при этом тело атакует само себя. Чтобы предотвратить этот процесс, лимфоциты обладают внутренним механизмом контроля качества. Этот механизм отключает способность лимфоцитов расширяться, если пусковым механизмом для расширения оказывается собственный белок организма. Анергия Т-клеток может возникнуть, когда Т-клетка не получает соответствующей костимуляции в присутствии специфического распознавания антигена.[2] Анергия В-клеток может быть вызвана воздействием растворимого циркулирующего антигена и часто характеризуется подавлением поверхностной регуляции. IgM выражение и частичная блокада внутриклеточный сигнализация пути.[2]

Молекулярный механизм индукции анергии в Т-лимфоцитах

Стимуляция Рецептор Т-клеток (TCR) вместе с костимулирующими рецепторами Т-лимфоцит запускает сбалансированную активацию всех Т-клетка Сигнальные пути (полная стимуляция Т-клеток). В этом случае, помимо других путей, кальций-зависимое плечо передачи сигналов лимфоцитов активируется посредством TCR. Это приводит к увеличению внутриклеточного Ca+ II концентрация. В этом состоянии кальций-зависимая фосфатаза кальциневрин удаляет фосфаты из транскрипционный фактор NFAT, который, в свою очередь, перемещается в ядро.

Дополнительно во время полного Т-клетка стимуляция костимулирующий рецептор CD28 активирует PI3K или другие пути, которые в конечном итоге приводят к увеличению ядерных уровней rel, NF-κB и АП-1 (факторы транскрипции) гораздо больше, чем просто активацией TCR.[3] АП-1, фос /июн гетеродимер, далее гетеродимеризуется с NFAT формируя транскрипционный комплекс, который способствует транскрипции Т-клетка гены, связанные с продуктивной реакцией.[4] Это например Ил-2 и это рецептор.[4]

Напротив, TCR передача сигналов без костимулирующих рецепторов в достаточной степени активирует только кальциевое плечо передачи сигналов, что приводит только к активации NFAT. Однако без необходимой индукции АП-1 другими путями, активируется NFAT не может образовывать транскрипционный комплекс с АП-1, как и во время завершения Т-клетка активация (продуктивный ответ). В этом случае NFAT гомодимеризуется (соединяется с самим собой), работая как фактор транскрипции, который вместо этого вызывает анергию в лимфоцитах.[5]

NFAT гомодимеры несут прямую ответственность за экспрессию генов, связанных с анергией, таких как убиквитинлигаза ГРААЛЬ или протеаза каспаза 3.[5] Более того, уровни экспрессии Ил-2, но также например TNFα и IFNγ, характерные для продуктивного ответа, активно уменьшаются в анергизированной клетке.[3] Анергизированные клетки имеют тенденцию производить противовоспалительное Ил-10 вместо.[4] Есть 3 NFAT белки в Т-клетка, NFAT1, NFAT2 и NFAT4 и, по-видимому, в некоторой степени избыточны.[5]

Таким образом, когда антиген должным образом представлен Т-лимфоциты по антигенпредставляющая клетка (APC), который отображает антиген на своем MHC II комплекс и который активирует Т-клетка Костимулирующие рецепторы, Т-лимфоциты пройти продуктивный отклик. Однако когда Т-клетки взаимодействует с антигеном, не представленным БТР, это, скорее всего, не тот антиген, против которого следует сдерживать иммунный ответ, Т-клетка подвергается анергии. Также было показано, что определенные антигены должным образом представлены БТР вызвать Т-клетка активация только слабо. Эти слабые стимулы все еще достаточно активизируют NFAT, однако АП-1 нет, поэтому анергетический ответ имеет место даже при костимуляции.[5]Сильная стимуляция Т-клетки либо по Ил-2 или по TCR Костимулирующие рецепторы могут нарушить анергию.[3][4]

Клиническое значение

Anergy можно использовать в терапевтических целях. Иммунный ответ на пересадку пересаженных органов и тканей можно было бы минимизировать без ослабления всей иммунной системы - побочный эффект иммуносупрессивных препаратов, таких как циклоспорин. Анергия также может использоваться для того, чтобы активированные лимфоциты перестали реагировать на аутоиммунные заболевания, такие как сахарный диабет, рассеянный склероз и ревматоидный артрит.[1] Точно так же предотвращение анергии в ответ на рост опухоли может помочь в противоопухолевых ответах.[6] Его также можно использовать для иммунотерапевтического лечения аллергии.[7]

Доминирующая толерантность

Доминирующая и рецессивная толерантность - это формы периферическая толерантность (другой допуск, кроме периферийного, центральная терпимость ). Когда так называемая рецессивная толерантность связана с анергизированными лимфоцитами, как описано выше, в доминантной форме толерантности специализированные Т-рег клетки которые активно подавляют иммунный ответ, развиваются из наивных Т-лимфоцит. Подобно рецессивной толерантности, не встречая сопротивления NFAT сигнализация также важна дляТ-рег индукция. В этом случае NFAT путь активирует другой фактор транскрипции - FOXP3[8] это маркер T-regs и участвует в их генетической программе.[4][9]

Тестирование

Система «Multitest Mérieux» или «CMI Multitest» (Multitest IMC, Istituto Merieux Italia, Рим, Италия) использовалась в качестве общего теста уровня клеточный иммунитет. Это внутрикожный испытание реактивность кожи (похожий на туберкулиновые тесты ), в котором элемент управления (глицерин ) используется с семью антигенами бактериального или грибкового происхождения (столбнячный анатоксин, туберкулин, дифтерия, стрептококк, Candida, трихофитон, и протей ). В этом тесте реакции классифицируются по количеству антигенов, провоцирующих ответ, и суммарной степени кожного ответа на все семь антигенов. Здесь анергия определяется как область кожной реактивности 0–1 мм, гипоергия как реакция 2–9 мм в ответ менее чем на три антигена, нормергический как реакция 10–39 мм или на три или более антигенов, и гиперергия для реакции 40 мм и более.[10][11][12]

Экспериментальные подходы к изучению анергии

Для изучения анергии можно использовать различные химические вещества, индуцирующие / ингибирующие описанные пути передачи сигналов Т-клеток. Анергия в Т-клетки может быть вызвано Иономицин, ионофор, способный повышать внутриклеточную концентрацию кальций ионы искусственно.

Наоборот, Ca+ II хелаторы, такие как EGTA может секвестр Ионы кальция делая их неспособными вызвать анергию. Блокирование пути, ведущего к анергии, также может быть выполнено циклоспорин А, который способен подавлять кальциневрин - фосфатаза, отвечающая за дефосфорилирование NFAT предварительная его активация.

PMA, форбол 12-миристат 13-ацетат, вместе с иономицин используется, чтобы вызвать полное Т-клетки активация путем имитации сигналов, исходящих от TCR / активация костимулирующих рецепторов.[3]

Рекомендации

  1. ^ а б Шварц, Рональд Х. (1993). «T Cell Anergy». Scientific American. 269 (2): 61–71.
  2. ^ а б c Джейнвей, Чарльз; Трэверс, Пол; Уолпорт, Марк; Шломчик, Марк (2001). Иммунобиология; Пятое издание. Нью-Йорк и Лондон: Наука о гирляндах. ISBN  0-8153-4101-6.
  3. ^ а б c d Macián, Fernando; Гарсия-Козар, Франсиско; Im, Sin-Hyeog .; Хортон, Хайди Ф .; Бирн, Майкл С .; Рао, Анджана (2002). «Транскрипционные механизмы, лежащие в основе толерантности к лимфоцитам». Клетка. 109 (6): 719–731. Дои:10.1016 / S0092-8674 (02) 00767-5. PMID  12086671.
  4. ^ а б c d е Руденский, Александр Юрьевич; Гэвин, Марк; Чжэн, Е (2006). «FOXP3 и NFAT: партнеры по толерантности». Клетка. 126 (2): 253–256. Дои:10.1016 / j.cell.2006.07.005. PMID  16873058.
  5. ^ а б c d Сото-Ньевес, Ноэми; Пуга, Ирэн; Абэ, Брайан Т .; Bandyopadhyay, Sanmay; Бейн, Ян; Рао, Анджана; Macián, Фернандо (2009). «Транскрипционные комплексы, образованные димерами NFAT, регулируют индукцию толерантности Т-клеток». J. Exp. Med. 206 (4): 867–876. Дои:10.1084 / jem.20082731. ЧВК  2715123. PMID  19307325.
  6. ^ Saibil, Samuel D .; Диник, Элисса К .; Охаши, Памела С. (2007). «Звук тишины: модулирующая анергия в Т-лимфоцитах». Текущее мнение в иммунологии. 19 (6): 658–664. Дои:10.1016 / j.coi.2007.08.005. PMID  17949964.
  7. ^ Роллан, Дж; О'Хехир, Р. (декабрь 1998 г.). «Иммунотерапия аллергии: анергия, делеция и иммунное отклонение». Курр Опин Иммунол. 10 (6): 640–5. Дои:10.1016 / s0952-7915 (98) 80082-4.
  8. ^ Тон, Юкико; Фуруучи, Кейджи; Кодзима, Ёсицугу; Тыкоцински, Марк Л .; Грин, Марк I .; Тон, Масахиде (2008). «Smad3 и NFAT взаимодействуют, чтобы вызвать экспрессию Foxp3 через его энхансер». Иммунология природы. 9 (2): 194–202. Дои:10.1038 / ni1549. PMID  18157133.
  9. ^ Kleaiter N, Hermann; Байер, Готфрид (2010). «NFAT дергает за ниточки во время выполнения эффекторных функций CD4 + Т-хелперных клеток». Кровь. 115 (15): 2989–97. Дои:10.1182 / кровь-2009-10-233585. PMID  20103781.
  10. ^ Мюллер, Николь; Шнайдер, Th; Zeitz, M; Март, Т (2001). «Болезнь Уиппла: новые аспекты патогенеза и диагностики» (PDF). Acta Endoscopica. 31: 243–253.
  11. ^ Spornraft, P .; Fröschl, M .; Ring, J .; Meurer, M .; Goebel, F.-D .; Ziegler-Heitbrock, H.W.L .; Riethmüller, G .; Браун-Фалько, О. (1988). «Соотношение Т4 / Т8 и абсолютное количество Т4-клеток на различных клинических стадиях саркомы Капоши при СПИДе» (PDF). Британский журнал дерматологии. 119: 1–9. Дои:10.1111 / j.1365-2133.1988.tb07095.x. Архивировано из оригинал (PDF) 11 июня 2011 г.
  12. ^ De Flora, S .; Grassi, C .; Карати, Л. (1997). «Ослабление гриппоподобной симптоматики и улучшение клеточного иммунитета с помощью длительного лечения N-ацетилцистеином» (PDF). Eur Respir J. 10 (7): 1535–1541. Дои:10.1183/09031936.97.10071535. PMID  9230243.

дальнейшее чтение

  • Дженкинс, Марк К. (февраль 1992 г.). «Роль деления клеток в индукции клональной анергии». Иммунология сегодня. 13 (2): 69–73. Дои:10.1016 / 0167-5699 (92) 90137-В. PMID  1349483.

внешняя ссылка