Периферическая толерантность - Peripheral tolerance
Периферическая толерантность это вторая ветвь иммунологическая толерантность, после центральная терпимость. Это происходит на иммунной периферии (после Т и В-клетки выход из первичные лимфоидные органы ). Его основная цель - гарантировать, что самореактивные Т- и В-клетки, у которых отсутствует центральная толерантность, не вызывают аутоиммунное заболевание.[1]
Механизмы периферической толерантности включают прямую инактивацию эффекторных Т-клеток либо клональной делецией, либо преобразованием в регуляторные Т-клетки (Tregs) или индукция анергия.[2] Treg, которые также образуются во время развития Т-клеток тимуса, дополнительно подавляют эффекторные функции обычных лимфоцитов на периферии.[3] Зависимость того или иного антигена от центральной или периферической толерантности определяется его изобилием в организме.[4] Периферическая толерантность В-клеток изучена гораздо меньше и в значительной степени опосредована зависимостью В-клеток от помощи Т-клеток.
Невежество
Антигены, которые обычно присутствуют в небольших количествах, могут игнорироваться иммунной системой без какого-либо дополнительного механизма, поскольку Т-клетки должны быть активированы до их миграции в нелимфоидные ткани.[4][5] Специализированные механизмы, обеспечивающие игнорирование иммунной системой, разработаны в так называемых иммунопривилегированные органы.[2]
Иммунопривилегированные органы
Потенциально самореактивные Т-клетки не активируются в иммунопривилегированных участках, где антигены экспрессируются в не контролируемых областях. Это может происходить, например, в яичках. Анатомические барьеры могут отделять лимфоциты от антигена, примером является центральная нервная система (гематоэнцефалический барьер). Наивные Т-клетки не присутствуют в больших количествах в периферической ткани, но остаются в основном в кровообращении и лимфоидной ткани.
Некоторые антигены имеют слишком низкую концентрацию, чтобы вызвать иммунный ответ - подпороговая стимуляция приведет к апоптозу Т-клетки.
Эти участки включают переднюю камеру глаза, яички и плод. Эти области защищены несколькими механизмами: экспрессия Fas-лиганда связывает Fas на лимфоцитах, вызывая апоптоз, противовоспалительные цитокины (включая TGF-бета и интерлейкин 10 ) и гемато-тканевый барьер с узкие стыки между эндотелиальными клетками.
В плаценте индоламин-2,3-диоксигеназа (IDO) расщепляет триптофан, создавая микросреду «триптофановой пустыни», которая препятствует пролиферации лимфоцитов.
Антиген-специфические механизмы
Хотя большинство самореактивных клонов Т-клеток делетируются в тимусе с помощью механизмов центральная терпимость, самореактивные Т-клетки с низким сродством постоянно уходят на иммунную периферию.[4] Следовательно, существуют дополнительные механизмы для удаления аутореактивных Т-клеток из репертуара иммунной периферии.
Клональное удаление и преобразование Treg
Дендритные клетки (DC) - основная популяция клеток, ответственная за инициацию адаптивного иммунного ответа.[1] Однако незрелые DC способны индуцировать толерантность как к CD4, так и к CD8. Эти незрелые ДК получают антиген из периферических тканей (путем эндоцитоза апоптотических клеток) и представляют его наивным Т-клеткам в вторичные лимфоидные органы. Если Т-клетка распознает антиген, он либо удаляется, либо превращается в Treg.[6] Более того, BTLA+ DC были определены как специализированная популяция антигенпрезентирующие клетки (APC), отвечающие за преобразование Treg.[7] Тем не менее, при созревании (например, при инфицировании) ДК в значительной степени теряют свои толерогенные способности.[6]
Помимо дендритных клеток, были идентифицированы дополнительные популяции клеток, которые способны индуцировать антиген-специфическую толерантность Т-клеток. В основном это члены стромальные клетки лимфатических узлов (LNSC). LNSC обычно делятся на несколько субпопуляций в зависимости от экспрессии gp38 (PDPN ) и поверхностные маркеры CD31.[8] Среди них только фибробластные ретикулярные клетки и стромальные клетки лимфатических узлов играют роль в периферической толерантности. Обе эти группы способны индуцировать толерантность к CD8 Т-лимфоцитам путем презентации эндогенных антигенов на молекулах MHCI. [9][10] и даже толерантность Т-клеток к CD4 за счет представления комплексов пептид-MHCII, которые они получили от DC.[11]
Подавление
Еще один механизм, который защищает организм от аутоиммунных реакций, - подавление самореактивных эффекторных Т-клеток с помощью Treg. Tregs могут образовываться либо в тимусе во время отрицательный выбор или на иммунной периферии с помощью механизмов, описанных выше. Те, которые генерируются в тимусе, называются естественными Treg (nTreg), а те, которые генерируются на периферии, называются индуцированными Treg (iTreg). Независимо от своего происхождения, однажды присутствующие Treg используют несколько различных механизмов для подавления аутоиммунных реакций. К ним относятся истощение IL-2 из окружающей среды и секреция толерогенных цитокинов IL-10 и TGF-β.[3]
Индуцированная анергия
Т-клетки могут стать невосприимчивыми к представленным антигенам, если Т-клетка взаимодействует с молекулой МНС на антигенпредставляющей клетке (сигнал 1) без взаимодействия костимулирующих молекул (сигнал 2). Костимуляторные молекулы активируются цитокинами в контексте острого воспаления. Без провоспалительных цитокинов костимулирующие молекулы не будут экспрессироваться на поверхности антигенпрезентирующей клетки, поэтому возникнет анергия, если существует взаимодействие MHC-TCR между Т-клеткой и APC.[2]
Разделенная толерантность
Поскольку многие механизмы иммунитета взаимозависимы, нет необходимости их всех допускать. Например, толеризованные Т-клетки не активируют аутореактивные В-клетки. Без этой помощи от CD4 Т-клетки, В-клетки не будут активированы.[1]
Рекомендации
- ^ а б c Джейнвей, Чарльз (2001-01-01). Иммунобиология Пять. Гарленд Паб. ISBN 9780815336426.
- ^ а б c Мюллер, Даниэль Л. (2010). «Механизмы поддержания периферической толерантности». Иммунология природы. 11 (1): 21–27. Дои:10.1038 / ni.1817. PMID 20016506.
- ^ а б Кретни, Эрика; Каллис, Аксель; Натт, Стивен Л. (2013). «Дифференциация и функция эффекторных регуляторных Т-клеток Foxp3 +». Тенденции в иммунологии. 34 (2): 74–80. Дои:10.1016 / j.it.2012.11.002. PMID 23219401.
- ^ а б c Малхотра, Дипали; Линехан, Джонатан Л; Дилипан, Тамотарампиллай; Ли, Ю Чжон; Purtha, Whitney E; Лу, Дженнифер Ви; Нельсон, Райан В .; Файф, Брайан Т; Орр, Гарри Т; Андерсон, Марк S; Хогквист, Кристин А; Дженкинс, Марк К (2016). «Толерантность устанавливается в поликлональных CD4 + Т-клетках с помощью различных механизмов, в соответствии с паттернами экспрессии собственного пептида». Иммунология природы. 17 (2): 187–195. Дои:10.1038 / ni.3327. ЧВК 4718891. PMID 26726812.
- ^ Масопуст, Давид; Шенкель, Джейсон М. (2013). «Интеграция миграции, дифференцировки и функции Т-клеток». Nature Reviews Иммунология. 13 (5): 309–320. Дои:10.1038 / nri3442. PMID 23598650.
- ^ а б Steinman, Ralph M .; Хавигер, Дэниел; Нуссенцвейг, Мишель К. (1 апреля 2003 г.). «Толерогенные дендритные клетки». Ежегодный обзор иммунологии. 21 (1): 685–711. Дои:10.1146 / annurev.immunol.21.120601.141040. ISSN 0732-0582. PMID 12615891.
- ^ Джонс, Эндрю; Бурк, Джессика; Куем, Линдси; Опеджин, Адели; Тиг, Райан М .; Гросс, Синди; Хавигер, Дэниел (2016). «Иммуномодулирующие функции BTLA и HVEM регулируют индукцию экстратимических регуляторных Т-клеток и их толерантность дендритными клетками». Иммунитет. 45 (5): 1066–1077. Дои:10.1016 / j.immuni.2016.10.008. ЧВК 5112132. PMID 27793593.
- ^ Конинг, Джаспер Дж .; Мебиус, Рейна Э. (2012). «Взаимозависимость стромальных и иммунных клеток для функции лимфатических узлов». Тенденции в иммунологии. 33 (6): 264–270. Дои:10.1016 / j.it.2011.10.006. PMID 22153930.
- ^ Флетчер, Энн Л .; Лукач-Корнек, Вероника; Рейносо, Эрика Д .; Пиннер, Софи Э .; Бельмар-Пеллетье, Анжелика; Карри, Марк S .; Кольер, Ай-Рис; Бойд, Ричард Л .; Терли, Шеннон Дж. (12 апреля 2010 г.). «Фибробластные ретикулярные клетки лимфатических узлов непосредственно представляют антиген периферической ткани в стационарных и воспалительных условиях». Журнал экспериментальной медицины. 207 (4): 689–697. Дои:10.1084 / jem.20092642. ISSN 0022-1007. ЧВК 2856033. PMID 20308362.
- ^ Cohen, Jarish N .; Guidi, Cynthia J .; Тьюолт, Эрик Ф .; Цяо, Хуэй; Рухани, Шерин Дж .; Рудделл, Аланна; Фарр, Эндрю Дж .; Tung, Kenneth S .; Энгельгард, Виктор Х. (12 апреля 2010 г.). «Резидентные лимфатические эндотелиальные клетки в лимфатических узлах опосредуют периферическую толерантность через Aire-независимую прямую презентацию антигена». Журнал экспериментальной медицины. 207 (4): 681–688. Дои:10.1084 / jem.20092465. ISSN 0022-1007. ЧВК 2856027. PMID 20308365.
- ^ Дубро, Хуан; Duraes, Fernanda V .; Потин, Ламберт; Капотости, Франческа; Бригхаус, Дейл; Сутер, Тобиас; Лейбунд Гут-Ландманн, Саломе; Гарби, Наталио; Райт, Уолтер (2014-06-02). «Стромальные клетки лимфатических узлов приобретают комплексы пептид-MHCII из дендритных клеток и индуцируют антиген-специфическую толерантность к CD4 + Т-клеткам». Журнал экспериментальной медицины. 211 (6): 1153–1166. Дои:10.1084 / jem.20132000. ISSN 0022-1007. ЧВК 4042642. PMID 24842370.