TLR9 - TLR9

TLR9
Идентификаторы
ПсевдонимыTLR9, CD289, толл-подобный рецептор 9
Внешние идентификаторыOMIM: 605474 MGI: 1932389 ГомолоГен: 68126 Генные карты: TLR9
Расположение гена (человек)
Хромосома 3 (человек)
Chr.Хромосома 3 (человек)[1]
Хромосома 3 (человек)
Геномное расположение TLR9
Геномное расположение TLR9
Группа3п21.2Начинать52,221,080 бп[1]
Конец52,226,163 бп[1]
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

54106

81897

Ансамбль

ENSG00000239732

ENSMUSG00000045322

UniProt

Q9NR96

Q9EQU3

RefSeq (мРНК)

NM_138688
NM_017442

NM_031178

RefSeq (белок)

NP_059138

NP_112455

Расположение (UCSC)Chr 3: 52.22 - 52.23 МбChr 9: 106.22 - 106.23 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Толл-подобный рецептор 9 это белок что у людей кодируется TLR9 ген.[5] TLR9 также был обозначен как CD289 (кластер дифференциации 289). Он является членом толл-подобный рецептор (TLR) семейство. TLR9 является важным рецептором, экспрессируемым в клетках иммунной системы, включая дендритные клетки, макрофаги, естественные клетки-киллеры и другие антигенпрезентирующие клетки.[5] TLR9 предпочтительно связывает ДНК, присутствующую в бактериях и вирусах, и запускает сигнальные каскады, которые приводят к провоспалительному цитокиновому ответу.[6][7] Рак, инфекция и повреждение тканей могут модулировать экспрессию и активацию TLR9.[7][8][9][10][11] TLR9 также является важным фактором аутоиммунных заболеваний, и ведутся активные исследования синтетических агонистов и антагонистов TLR9, которые помогают регулировать аутоиммунное воспаление.[10][12]

Функция

Семейство TLR играет фундаментальную роль в распознавании патогенов и активации врожденный иммунитет. TLR названы в честь высокой степени консервативности структуры и функции, наблюдаемой между TLR млекопитающих и трансмембранным белком Toll дрозофилы. TLR являются трансмембранными белками, экспрессируются на поверхности клетки и в эндоцитарном компартменте и распознают патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMP), которые экспрессируются на инфекционных агентах и ​​инициируют передачу сигналов для индукции продукции цитокины необходим для врожденного иммунитета и последующего адаптивный иммунитет. Различные TLR демонстрируют разные паттерны экспрессии.[8]

Этот ген предпочтительно экспрессируется в тканях, богатых иммунными клетками, таких как селезенка, лимфатический узел, Костный мозг и лейкоциты периферической крови. Исследования на мышах и людях показывают, что этот рецептор опосредует клеточный ответ на неметилированные динуклеотиды CpG в бактериальной ДНК, чтобы вызвать врожденный иммунный ответ.[8]

TLR9 обычно активируется неметилированным Последовательности CpG в молекулах ДНК. После активации TLR9 перемещается из эндоплазматического ретикулума в аппарат Гольджи и лизосомы, где он взаимодействует с MyD88, основным белком своего сигнального пути.[6] На этой стадии TLR9 расщепляется, чтобы избежать экспрессии всего белка на поверхности клетки, что может привести к аутоиммунитету.[6] Сайты CpG относительно редки (~ 1%) в геномах позвоночных по сравнению с геномами бактерий или вирусной ДНК. TLR9 экспрессируется многочисленными клетками иммунной системы, такими как В-лимфоциты, моноциты, естественные клетки-киллеры (NK), кератиноциты, меланоциты, и плазмацитоидные дендритные клетки. TLR9 экспрессируется внутриклеточно, в эндосомных компартментах и ​​функционирует, чтобы предупредить иммунную систему о вирусных и бактериальных инфекциях, связываясь с ДНК, богатой мотивами CpG. Сигналы TLR9 приводят к активации клеток, инициирующих провоспалительные реакции, которые приводят к выработке цитокины Такие как интерферон I типа, ИЛ-6, ФНО и Ил-12.[6] Также недавно появились доказательства того, что TLR9 может распознавать нуклеотиды, отличные от неметилированного CpG, присутствующего в бактериальных или вирусных геномах.[6] Было показано, что TLR9 распознает гибриды ДНК: РНК, но не оцДНК.[нужна цитата ]

Роль в невирусном раке[6]

Прогрессирование экспрессии TLR9 во время рака сильно зависит от типа рака.[6] TLR9 может даже представлять собой захватывающий новый маркер для многих типов рака. Было показано, что рак груди и почечно-клеточная карцинома снижают экспрессию TLR9. В этих случаях более высокие уровни соответствуют лучшим результатам. И наоборот, исследования показали более высокие уровни экспрессии TLR9 у пациентов с раком груди и раком яичников, а плохой прогноз связан с более высокой экспрессией TLR9 при раке простаты. Также было показано, что немелкоклеточный рак легкого и глиома повышают экспрессию TLR9. Хотя эти результаты сильно различаются, ясно, что экспрессия TLR9 увеличивает способность к инвазии и пролиферации.[6] Неясно, вызывает ли рак модификацию экспрессии TLR9 или экспрессия TLR9 ускоряет начало рака, но многие механизмы, которые регулируют развитие рака, также играют роль в экспрессии TLR9. Повреждение ДНК и путь p53 влияют на экспрессию TLR9, а гипоксическая среда опухолевых клеток, безусловно, индуцирует экспрессию TLR9, что дополнительно увеличивает способность раковых клеток к пролиферации. Также было показано, что клеточный стресс связан с экспрессией TLR9. Возможно, что рак и TLR9 имеют прямую связь, когда возникновение одного приводит к усилению регуляции другого. Многие вирусы используют эту взаимосвязь, вызывая определенные паттерны экспрессии TLR9, чтобы сначала инфицировать клетку (понижающая регуляция), а затем запускать начало рака (повышать регуляцию).

Экспрессия при онкогенной вирусной инфекции[6]

Вирус папилломы человека (ВПЧ)

Вирус папилломы человека - распространенное и широко распространенное заболевание, которое, если его не лечить, может привести к поражению эпителия и раку шейки матки.[6] Инфекция HPV подавляет экспрессию TLR9 в кератиноцитах, отменяя выработку IL-8. Однако ингибирование TLR9 онкогенными вирусами носит временный характер, и пациенты с длительно сохраняющимся ВПЧ фактически демонстрируют более высокие уровни экспрессии TLR9 в клетках шейки матки. Фактически, увеличение экспрессии настолько велико, что TLR9 можно использовать в качестве биомаркера рака шейки матки. Взаимосвязь между поражением эпителия, вызванным ВПЧ, прогрессированием рака и экспрессией TLR9 все еще исследуется.

Вирус гепатита В (HBV)

Вирус гепатита B подавляет экспрессию TLR9 в pDC и B-клетках, разрушая продукцию IFNα и IL-6.[6] Однако, как и в случае с ВПЧ, по мере прогрессирования заболевания экспрессия TLR9 активируется. HBV вызывает онкогенную трансформацию, которая приводит к гипоксической клеточной среде. Эта среда вызывает высвобождение митохондриальная ДНК, который имеет области CpG, которые могут связываться с TLR9. Это вызывает сверхэкспрессию TLR9 в опухолевых клетках в отличие от ингибирующих ранних стадий инфекции.

Вирус Эпштейна-Барра (EBV)

Вирус Эпштейна-Барра, как и другие онкогенные вирусы, снижает экспрессию TLR9 в В-клетках, уменьшая продукцию TNF и IL-6.[6] Сообщалось, что EBV изменяет экспрессию TLR9 на уровне транскрипции, трансляции и белка.

Полиомавирус

Вирусы семейства полиомавирусов разрушают экспрессию TLR9 в кератиноцитах, подавляя высвобождение IL-6 и IL-8.[6] Экспрессия регулируется на промоторе, где антигенные белки ингибируют транскрипцию. Подобно инфекции HPV и HBV, экспрессия TLR9 увеличивается по мере прогрессирования заболевания, вероятно, из-за гипоксической природы окружающей среды солидной опухоли.

Клиническая значимость воспалительного ответа

TLR9 был определен как основной участник системной красной волчанки (СКВ) и узловатой лепрозной эритемы (ENL).[9][10] Потеря TLR9 усугубляет прогрессирование СКВ и приводит к повышенной активации дендритных клеток.[10] TLR9 также контролирует высвобождение IgA и IFN-a при СКВ, а потеря рецептора приводит к более высоким уровням обеих молекул. В SLE TLR9 и TLR7 имеют противоположные эффекты. TLR9 регулирует воспалительную реакцию, а TLR7 способствует воспалительной реакции. TLR9 имеет противоположный эффект в ЭНЛ.[9] TLR9 экспрессируется на высоком уровне в моноцитах пациентов с ENL и положительно связан с секрецией провоспалительных цитокинов TNF, IL-6 и IL-1β. Агонисты и антагонисты TLR9 могут быть полезны при лечении различных воспалительных состояний, и исследования в этой области ведутся. Также было показано, что аутоиммунные заболевания щитовидной железы коррелируют с увеличением экспрессии TLR9 на мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC).[12] Пациенты с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы также имеют более высокие уровни ядерного белка HMGB1 и белка RAGE, которые вместе действуют как лиганд для TLR9. HMGB1 высвобождается из лизированных или поврежденных клеток. Затем комплекс HMGB1-ДНК связывается с RAGE и активирует TLR9. TLR9 может работать через MyD88, молекулу-адаптер, которая увеличивает экспрессию NF-κB. Однако аутоиммунные заболевания щитовидной железы также повышают чувствительность независимых путей MyD88.[12] Эти пути в конечном итоге приводят к продукции провоспалительных цитокинов в PMBC для пациентов с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы. Аутоиммунные заболевания также могут быть вызваны активированными клетками, подвергающимися апоптозу и поглощенными антигенпрезентирующими клетками.[7] Активация клеток приводит к деметилированию, которое обнажает CpG-области ДНК хозяина, позволяя активировать воспалительный ответ через TLR9.[7] Хотя возможно, что TLR9 также распознает неметилированную ДНК, TLR9, несомненно, играет роль в аутоиммунитете, индуцированном фагоцитозом.

Роль в здоровье сердца

Воспалительные ответы, опосредованные путями TLR9, могут быть активированы неметилированными последовательностями CpG, которые существуют в митохондриальной ДНК человека.[13][14] Обычно поврежденные митохондрии перевариваются в кардиомиоцитах посредством аутофагии, а митохондриальная ДНК переваривается ферментом ДНКазой II. Однако митохондрии, которые избегают переваривания через путь лизосомы / аутофагии, могут активировать индуцированное TLR9 воспаление через путь NF-κB. Экспрессия TLR9 в сердцах с перегрузкой давлением приводит к усилению воспаления из-за повреждения митохондрий и активации сайта связывания CpG на TLR9.

Есть доказательства того, что TLR9 может играть роль в здоровье сердца людей, которые уже перенесли инфаркт миокарда.[11] В исследованиях на мышах мыши с дефицитом TLR9 имели меньшую пролиферацию миофибробластов, что означает, что восстановление сердечной мышцы связано с экспрессией TLR9. Кроме того, последовательности CpG класса B индуцируют пролиферацию и дифференцировку фибробластов через путь NF-κB, тот же путь, который инициирует провоспалительные реакции в иммунных ответах. TLR9 проявляет специфическую активность в фибробластах после сердечного приступа, побуждая их дифференцироваться в миофибробласты и ускорять восстановление ткани левого желудочка. В отличие от предшествующего инфаркта миокарда кардиомиоциты в выздоравливающем сердце не вызывают воспалительный ответ через путь TLR9 / NF-κB. Вместо этого этот путь ведет к пролиферации и дифференцировке фибробластов.

В качестве мишени иммунотерапии

Есть новые иммуномодулирующие препараты прохождение тестирования, которое включает введение искусственных олигонуклеотидов ДНК, содержащих мотив CpG. CpG ДНК может применяться при лечении таких аллергий, как астма,[15] иммуностимуляция против рака,[16] иммуностимуляция против патогенов, а также адъюванты в вакцинах.[17]

Агонисты TLR9

  • Лефитолимод (MGN1703) начал клинические испытания для лечения (в комбинации с ипилимумаб ) пациенты с запущенными солидными злокачественными опухолями.[18]
  • Текущие исследования изучают SD-101 (Dynavax) в сочетании с Keytruda (пембролизумаб), терапией против PD-1, разработанной Merck.[19]
  • Фаза 1/2 продолжается с тилсотолимодом (IMO-2125, Idera, NASDAQ: IDRA) в сочетании с Yervoy (ипилимумаб), анти-CTLA-4 терапией, разработанной Bristol-Myers Squibb для лечения рефрактерной меланомы против PD-1 пациенты.[20] FDA также предоставило ускоренное назначение тилсотолимода в сочетании с ипилимумабом для лечения рефрактерной метастатической меланомы PD-1.[21] В настоящее время планируется участие в глобальном исследовании фазы 3 на той же популяции (Illuminate 301, NCT03445533).

Белковые взаимодействия

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000239732 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000045322 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б Du X, Poltorak A, Wei Y, Beutler B (сентябрь 2000 г.). «Три новых толл-подобных рецептора млекопитающих: структура гена, экспрессия и эволюция». Европейская сеть цитокинов. 11 (3): 362–71. PMID  11022119.
  6. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м Мартинес-Кампос C, Бургете-Гарсия AI, Мадрид-Марина V (март 2017 г.). «Роль TLR9 в онкогенном вирусном раке». Вирусная иммунология. 30 (2): 98–105. Дои:10.1089 / vim.2016.0103. PMID  28151089.
  7. ^ а б c d Notley CA, Jordan CK, McGovern JL, Brown MA, Ehrenstein MR (февраль 2017 г.). «Метилирование ДНК регулирует динамическое регулирование воспаления апоптотическими клетками во время эффероцитоза». Научные отчеты. 7: 42204. Дои:10.1038 / srep42204. ЧВК  5294421. PMID  28169339.
  8. ^ а б c «Ген энтреза: толл-подобный рецептор 9 TLR9».
  9. ^ а б c Диас А.А., Сильва CO, Сантос Дж. П., Батиста-Сильва Л. Р., Акоста С. К., Фонтес А. Н., Пинейро Р. О., Лара Ф. А., Мачадо А. М., Нери Дж. А., Сарно Е. Н., Перейра Г. М., Пессолани М.С. (сентябрь 2016 г.). «Зондирование ДНК с помощью TLR-9 представляет собой основной путь врожденного иммунитета, активируемый во время лепрозной узловатой эритемы». Журнал иммунологии. 197 (5): 1905–13. Дои:10.4049 / jimmunol.1600042. PMID  27474073.
  10. ^ а б c d Кристенсен С.Р., Шупе Дж., Никерсон К., Кашгарян М., Флавелл Р.А., Шломчик М.Дж. (сентябрь 2006 г.). «Toll-подобный рецептор 7 и TLR9 определяют специфичность аутоантител и играют противоположную воспалительную и регуляторную роль в мышиной модели волчанки». Иммунитет. 25 (3): 417–28. Дои:10.1016 / j.immuni.2006.07.013. PMID  16973389.
  11. ^ а б Омия С., Омори Й., Танейке М., Протти А., Ямагути О, Акира С., Шах А.М., Нисида К., Оцу К. (декабрь 2016 г.). «Толл-подобный рецептор 9 предотвращает разрыв сердца после инфаркта миокарда у мышей независимо от воспаления». Американский журнал физиологии. Сердце и физиология кровообращения. 311 (6): H1485 – H1497. Дои:10.1152 / ajpheart.00481.2016. ЧВК  5206340. PMID  27769998.
  12. ^ а б c Пэн С., Ли Ц, Ван Х, Лю Х, Хань Ц, Цзинь Т, Лю С., Чжан Х, Чжан Х, Хе Х, Се Х, Ю Х, Ван Ц, Шан Л., Фан Ц, Шань З, Дэн Ш (Декабрь 2016 г.). «Повышенная активность Toll-подобных рецепторов и лигандов TLR у пациентов с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы». Границы иммунологии. 7: 578. Дои:10.3389 / fimmu.2016.00578. ЧВК  5145898. PMID  28018345.
  13. ^ Ока Т., Хикосо С., Ямагути О, Танейке М., Такеда Т., Тамай Т., Оябу Дж., Муракава Т., Накаяма Х., Нисида К., Акира С., Ямамото А., Комуро И., Оцу К. (май 2012 г.). «Митохондриальная ДНК, выходящая из аутофагии, вызывает воспаление и сердечную недостаточность». Природа. 485 (7397): 251–5. Дои:10.1038 / природа10992. ЧВК  3378041. PMID  22535248.
  14. ^ Накаяма Х., Оцу К. (ноябрь 2013 г.). «Перевод гемодинамического стресса в стерильное воспаление в сердце». Тенденции в эндокринологии и метаболизме. 24 (11): 546–53. Дои:10.1016 / j.tem.2013.06.004. PMID  23850260. S2CID  11951308.
  15. ^ Клайн Дж. Н. (июль 2007 г.). «Ешьте грязь: CpG ДНК и иммуномодуляция астмы». Труды Американского торакального общества. 4 (3): 283–8. Дои:10.1513 / pats.200701-019AW. ЧВК  2647631. PMID  17607014.
  16. ^ Томпсон Дж. А., Кузель Т., Буковски Р., Маскиари Ф., Шмальбах Т. (июль 2004 г.). «Испытание фазы Ib целевого иммуномодулятора TLR9 CpG (CPG 7909) при запущенной почечно-клеточной карциноме (ПКР)». Журнал клинической онкологии, Материалы ежегодного собрания ASCO 2004 г. (издание после собрания). 22 (14S).
  17. ^ Клинман Д.М. (2006). «Адъювантная активность олигодезоксинуклеотидов CpG». Международные обзоры иммунологии. 25 (3–4): 135–54. Дои:10.1080/08830180600743057. PMID  16818369. S2CID  41625841.
  18. ^ МОЛОГЕН АГ: Первый пациент, включенный в комбинированное исследование с лефитолимодом и Ервоем. Июль 2016
  19. ^ «Dynavax представляет обновленные данные для SD-101 в сочетании с KEYTRUDA® (пембролизумаб), подчеркивая ЧОО у 7 из 7 пациентов, не привыкших к терапии анти-PD-1 или анти-PD-L1 (NASDAQ: DVAX)». инвесторы.dynavax.com. Получено 2017-06-06.
  20. ^ Внутриопухолевый IMO-2125 в комбинации с ипилимумабом демонстрирует ORR 44% у пациентов с меланомой, резистентных к терапии анти-PD1, по сравнению с 10-13% ответом на монотерапию ипилимумабом
  21. ^ Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в ускоренном порядке назначает тилсотолимод Idera Pharmaceuticals в сочетании с ипилимумабом для лечения резистентной метастатической меланомы к PD-1
  22. ^ Чжуан Т.Х., Улевич Р.Дж. (май 2004 г.). «Triad3A, убиквитин-протеинлигаза E3, регулирующая Toll-подобные рецепторы». Иммунология природы. 5 (5): 495–502. Дои:10.1038 / ni1066. PMID  15107846. S2CID  39773935.
  23. ^ Veleeparambil M, Poddar D, Abdulkhalek S, Kessler PM, Yamashita M, Chattopadhyay S, Sen GC (апрель 2018 г.). «Конститутивно связанное EGFR-опосредованное фосфорилирование тирозина TLR9 необходимо для его способности передавать сигналы». Журнал иммунологии. 200 (8): 2809–2818. Дои:10.4049 / jimmunol.1700691. ЧВК  5893352. PMID  29531172.

внешняя ссылка

Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.