В-клеточная диффузная В-клеточная лимфома в зародышевом центре - Germinal center B-cell like diffuse large B-cell lymphoma

Профилирование экспрессии генов показал, что диффузная В-клеточная лимфома большого размера (DLBCL ) состоит как минимум из 3 различных подгрупп, каждая из которых онкогенный механизмы, которые по-разному реагируют на терапию. В-клеточные (GCB) DLBCL зародышевого центра кажется, возникает из нормального зародышевый центр В-клетки, в то время как активированные B-клеточные (ABC) DLBCL, как полагают, возникают из B-клеток постгерминального центра, которые задерживаются во время плазматической дифференцировки.[1] Различия в экспрессии генов между GCB DLBCL и ABC DLBCL столь же значительны, как и различия между разными типами лейкемии, но эти состояния исторически сгруппированы вместе и лечились как одно и то же заболевание.[2]

Отличительные черты

Транслокация гена между хромосомой 14 (содержащей локус тяжелой цепи антитела) и хромосомой 18 (содержащей локус BCL-2) присутствует в 45% DLBCL GCB, но никогда не была обнаружена в DLBCL ABC.[2] Эта транслокация T (14,18) ставит BCL-2 ген близок к энхансеру гена тяжелой цепи и приводит к сверхэкспрессии белка Bcl-2. Белки Bcl-2 предотвращают активацию каспаз, которая приводит к запрограммированной гибели клеток (апоптозу).[3]

Активация ядерного фактора, энхансера легкой каппа-цепи активированных В-клеток (NF-κB ) путь обнаруживается только в ABC DLBCL, но не в GCB DLBCL.[2]

GCB DLBCL демонстрирует амплификацию онкогенного кластера микроРНК mir-17–92 и делецию опухолевого супрессора PTEN, но эти события не были обнаружены в ABC DLBCL.[1]

Нормальный процесс созревания В-клеток

В-клетки образуются в костном мозге и подвергаются перестройке генов с целью развития рецепторов В-клеток (BCR), которые связываются со специфическим антигеном. После активации антигеном B-клетки пролиферируют и далее дифференцируются в плазматические клетки и B-клетки памяти.[4] B-клетки, которые не встретили антиген, называются наивными B-клетками. Когда наивные В-клетки сталкиваются с антигеном, один из путей, по которому они могут идти, проходит через среду зародышевого центра. B-клетки в зародышевом центре пролиферируют и подвергаются иммуноглобулиновой соматической гипермутации (SHM) генов области IgV, чтобы пересмотреть свои антигенные рецепторы. Перестройка генов делает клетки способными генерировать антитела с более высоким или более низким сродством к указанному антигену. Фолликулярные дендритные клетки и Т-клетки помогают выбрать В-клетки, которые имеют высокое сродство к антигену, для дальнейшей дифференцировки в плазматические клетки и клетки памяти. Большая часть В-клеток зародышевого центра приобретает соматические мутации, запрещающие связывание антигена, и они подвергаются апоптозу.[5]

Механизмы злокачественной трансформации

Два онкогенных механизма, которые, по-видимому, активны в GCB DLBCL, - это предотвращение апоптоза и блокирование терминальной дифференцировки.

Предотвращение апоптоза

Нормальные В-клетки зародышевого центра, по-видимому, готовы к апоптозу, если они не выбраны для перехода к следующей стадии дифференцировки. Большинство нормальных В-клеток зародышевого центра экспрессируют низкие уровни антиапоптотических белков, таких как Bcl-2.[4] В GBC DLBCL транслокация T (14,18) может приводить к увеличению белка Bcl-2, что может уменьшить количество клеток, подвергающихся апоптозу.

Блокирующая дифференциация

Блокирование дифференцировки В-клеток зародышевого центра опасно, потому что на этой стадии клетки запрограммированы на быстрое деление. SHM, который возникает в зародышевом центре, также может нацеливаться на неиммуноглобулиновые локусы и может быть ответственным за транслокацию гена BCL-6. Гены BCL-6 участвуют в нескольких клеточных процессах, которые могут влиять на способность B-клетки дифференцироваться и пролиферировать. Гены BCL-6 продуцируют белки BCL-6. Эти белки работают с другими факторами транскрипции (BLIMP1, PAX5, XBP1), чтобы сформировать регуляторную цепь, которая контролирует продвижение В-клеток зародышевого центра к плазматическим клеткам. Белки BCL-6 репрессируют гены, участвующие в терминальной дифференцировке, и способствуют пролиферации, блокируя экспрессию ингибитора клеточного цикла (p27KIP1). BCL-6 также является ингибитором клеточного старения. Клеточное старение - это запрограммированный ответ, который предотвращает деление клетки после некоторого числа клеточных делений.[4]

Уход

Пациенты с DLBCL подвержены более высокому риску, когда у них возникает рецидив на ранней стадии после химиотерапии R-CHOP и они плохо реагируют на лечение, содержащее ритуксимаб второй линии, даже когда эти схемы включают терапию высокими дозами и трансплантацию аутологичных стволовых клеток.[6] Примерно у половины пациентов с DLBCL развиваются устойчивые к CHOP клетки. Исследование клеточных линий DLBCL показало, что белки 14-3-3ζ могут играть роль в обеспечении устойчивости клеток DLBCL к CHOP. Белки 14-3-3 проявляют антиапоптотическую активность, вмешиваясь в функцию белков, содержащих только BH3, и были подтверждены как потенциальная молекулярная мишень для разработки противоопухолевых терапевтических средств при других типах рака.[7]

Моноклональные антитела

Моноклональные антитела получают путем инъекции человеческих раковых клеток мышам, чтобы их иммунная система вырабатывала антитела против чужеродных антигенов. Моноклональные антитела нацелены на специфические антигены раковых клеток и могут усиливать иммунный ответ пациента. Их можно вводить отдельно или связывать (конъюгировать) с противоопухолевыми препаратами, радиоизотопами или другими модификаторами биологического ответа. Существует несколько терапевтических механизмов для моноклональных антител:

  1. Непосредственно инициирует апоптоз в целевых клетках
  2. Антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность (ADCC) - привлекает моноциты, макрофаги и естественные клетки-киллеры для уничтожения целевых клеток
  3. Комплемент-зависимая цитотоксичность (CDC) - запускает система комплемента что активирует комплекс мембранной атаки вызывая лизис и гибель клеток.
  4. Целенаправленно проводит химиотерапию или облучение, что позволяет вводить более высокие концентрации

Моноклональные антитела для лечения В-клеточных злокачественных новообразований[8]

  • CD20. Примерно 95% B-клеточных лимфом экспрессируют CD20, но CD20 не является критическим для выживания B-клеток. Клональные В-клетки спонтанно мутируют идиотипическую область своего иммуноглобулина. Такая высокая частота мутаций делает их склонными к отбору В-клеток, лишенных антигена CD20, после обработки моноклональными антителами, нацеленными на CD20. В результате CD20 может потерять свою эффективность в качестве мишени после всего лишь одного или двух курсов лечения моноклональными антителами, такими как ритуксимаб.[9] Исследование, проведенное в Японии, показало, что примерно 26% пациентов с рецидивирующей В-клеточной лимфомой потеряли экспрессию CD20 во время лечения ритуксимабом. Лабораторные тесты с участием 5-аза показали, что экспрессия CD20 и чувствительность к ритуксимабу в некоторых случаях можно восстановить с помощью лечения эпигенетическими препаратами.[10]
    • Ритуксимаб (Ритуксан. Механизм действия ритуксимаба против DLBCL до конца не изучен, но исследования показывают, что ритуксимаб модулирует клеточные и молекулярные пути передачи сигналов, которые регулируют экспрессию bcl-2. Взаимодействие между экспрессией bcl-2 и факторами роста IL-10 может способствовать к механизмам устойчивости DLBCL к химиотерапии.[11]
    • Тозитумомаб (Бексар). Анти-CD20, конъюгированный с радионуклидом йод-131
    • Ибритумомаб тиуксетан (Зевалин). Анти-CD20, конъюгированный с радиоактивным изотопом (иттрий-90 или индий-111)
  • CD22. Примерно 85% DLBCL экспрессируют CD22. Он экспрессируется на пре-В и зрелых В-клетках, и при созревании экспрессия теряется в плазматических клетках.[12]
    • Эпратузумаб (Лимфоцид). После связывания эпратузумаба CD22 быстро интернализируется. Гибель клеток, по-видимому, не опосредуется комплементом, но были продемонстрированы умеренная антителозависимая клеточная цитотоксичность и прямой эффект уничтожения.[12]
  • CD70. В нормальных лимфоидных тканях CD27 и его лиганд CD70 имеют ограниченный паттерн экспрессии, но исследование 1999 г. обнаружило CD70 в 71% больших B-клеточных лимфом.[13]
    • Ворсетузумаб мафодотин (антитело, конъюгированное с монометилауристатином F). Монометилауристатин F - ингибитор митоза. Предварительные данные фазы I клинического исследования ворсетузумаба мафодотина показали, что из 7 пациентов с неходжкинской лимфомой у одного достигнута полная ремиссия, у четырех - стабильная, у одного - прогрессирующее заболевание, а у одного не было возможности оценить.[14]

Ингибиторы Bcl-2

Апоптоз - один из основных механизмов гибели клеток, нацеленных на лечение рака. Снижение предрасположенности к апоптозу увеличивает устойчивость раковых клеток к радиации и цитотоксическим агентам. Члены семейства B-клеточной лимфомы-2 (Bcl-2) создают баланс между про и антиапоптотическими белками. Проапоптотические белки включают Bax и Bak. Антиапоптотические белки включают Bcl-2, Bcl-X.L, Bcl-w, Mcl-1. Когда члены антиапоптотической семьи чрезмерно экспрессируются, гибель клеток от апоптоза становится менее вероятной.[15]

  • Облимерсен натрий (G3139, Genasense) нацелен на мРНК BCL-2
  • ABT-737 (устная форма Навитоклакс, АБТ-263). Небольшая молекула, которая нацелена на белки семейства антиапоптотических Bcl-2 (Bcl-2, Bcl-XL и Bcl-w). ABT-737 связывает антиапоптотические белки Bcl-2 с аффинностью на два или три порядка более сильной, чем соединения, о которых сообщалось ранее. Высокие базальные уровни экспрессии Mcl-1 связаны с устойчивостью к ABT-737. Комбинирование ABT-737 со вторыми агентами, инактивирующими Mcl-1, может уменьшить этот эффект.[15] ABT-737 продемонстрировал эффективность одного агента против клеточных линий лимфоидных злокачественных новообразований, которые, как известно, экспрессируют высокие уровни Bcl-2, включая DLBCL. Также было обнаружено, что он обладает синергическим действием с ингибиторами протеасом.[16]
  • Фенретинид. Синтетический ретиноид, который вызывает апоптоз раковых клеток и действует синергетически с химиотерапевтическими препаратами, запуская активацию 12-Lox (12-липоксигеназы), приводящую к окислительному стрессу и апоптозу, посредством индукции фактора транскрипции Gadd153 и члена семейства Bcl-2. протеин Бак.[17]

Ингибиторы mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих)

ингибиторы mTOR  :

mTOR это фермент киназа внутри клетки, который регулирует рост, пролиферацию и выживание клеток. Ингибиторы mTOR приводят к остановке клеточного цикла в фазе G1, а также ингибируют ангиогенез опухоли за счет снижения синтеза VEGF.

Фаза II исследования эворолимуса у пациентов с рецидивом DLBCL показала 30% -ную общую частоту ответа (ЧОО).[18]

Ингибиторы Syk (тирозинкиназы селезенки)

Ингибиторы Syk включают :

Хроническая передача сигналов через рецептор B-клеток, по-видимому, способствует выживанию DLBCL. Эти сигналы выживания могут блокироваться ингибиторами Syk. Однако, поскольку сигнальный путь BCR не так важен для GCB DLBCL, как для подтипа ABC, ингибиторы Syk могут не быть эффективными против GCB DLBCL.[6]

Ингибиторы протеасом

Ингибиторы протеасом подавляют путь NF-κB. Поскольку этот путь не является значимым фактором в GCB DLBCL, ингибиторы протеасом не были обнаружены как эффективные против GCB DLBCL. Клиническое испытание бортезомиба показало, что бортезомиб сам по себе не проявляет активности в отношении DLBCL, но в сочетании с химиотерапией он продемонстрировал ЧОО 83% в ABC DLBCL и 13% в GCB DLBCL, что позволяет предположить, что бортезомиб усиливает активность химиотерапии в отношении ABC, но не GCB DLBCL в сочетании с традиционной химиотерапией.[19]

Рекомендации

  1. ^ а б Lenz, G .; Wright, G.W .; Emre, N.C.T .; Kohlhammer, H .; Dave, S. S .; Дэвис, Р. Э .; Карти, S .; Lam, L.T .; и другие. (2008). «Молекулярные подтипы диффузной В-крупноклеточной лимфомы возникают различными генетическими путями». Труды Национальной академии наук. 105 (36): 13520–5. Дои:10.1073 / pnas.0804295105. ЧВК  2533222. PMID  18765795.
  2. ^ а б c Штаудт, Луи М. [1] В архиве 2011-07-27 на Wayback Machine, «Центр исследований рака, описание исследований д-ра Стоудта», обновлено 20 февраля 2009 г., по состоянию на 28 января 2011 г.[ненадежный медицинский источник? ]
  3. ^ Кимбалл, Джон В. [2], "Kimball's Biology Pages, BCL-2", доступ 29.01.2011.[самостоятельно опубликованный источник? ]
  4. ^ а б c Shaffer, A. L .; Розенвальд, Андреас; Стаудт, Луи М. (2002). «Принятие решений в иммунной системе: лимфоидные злокачественные новообразования: темная сторона дифференцировки B-клеток». Nature Reviews Иммунология. 2 (12): 920–32. Дои:10.1038 / nri953. PMID  12461565.
  5. ^ Klein, U .; Вт, Й; Столовицкий Г.А.; Келлер, JL; Хаддад-младший, Дж .; Милькович, В; Катторетти, G; Калифано, А; Далла-Фавера, Р. (2003). «Транскрипционный анализ реакции зародышевого центра В-клеток». Труды Национальной академии наук. 100 (5): 2639–44. Дои:10.1073 / pnas.0437996100. ЧВК  151393. PMID  12604779.
  6. ^ а б Flowers, C. R .; Sinha, R .; Восе, Дж. М. (2010). «Улучшение результатов для пациентов с диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой». КА: Онкологический журнал для клиницистов. 60 (6): 393–408. Дои:10.3322 / caac.20087. PMID  21030533.
  7. ^ Максвелл, Стив А .; Ли, Цзэнган; Джая, Дэвид; Баллард, Скотт; Феррелл, Джей; Фу, Хайан (2009). «14-3-3ζ опосредует устойчивость диффузной крупноклеточной В-лимфомы к химиотерапевтическому режиму на основе антрациклина». Журнал биологической химии. 284 (33): 22379–89. Дои:10.1074 / jbc.M109.022418. ЧВК  2755960. PMID  19525224.
  8. ^ Епископ Майкл Р. [3], «Моноклональные антитела», дата обращения 4 февраля 2011 г.
  9. ^ Дэвис, TA; Czerwinski, DK; Леви, Р. (1999). «Терапия В-клеточной лимфомы анти-CD20 антителами может привести к потере экспрессии антигена CD20». Клинические исследования рака. 5 (3): 611–5. PMID  10100713.
  10. ^ Hiraga, J .; Tomita, A .; Сугимото, Т .; Shimada, K .; Ито, М .; Накамура, S .; Kiyoi, H .; Киношита, Т .; Наое, Т. (2009). «Подавление экспрессии CD20 в клетках В-клеточной лимфомы после лечения комбинированной химиотерапией, содержащей ритуксимаб: его распространенность и клиническое значение». Кровь. 113 (20): 4885–93. Дои:10.1182 / кровь-2008-08-175208. PMID  19246561.
  11. ^ Пак Й.Х., Сон С.К., Ким Дж. Г. и др. (Март 2009 г.). «Взаимодействие между полиморфизмами гена BCL2 и интерлейкина-10 изменяет исходы диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы после ритуксимаба плюс химиотерапия CHOP». Clin. Рак Res. 15 (6): 2107–15. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-08-1588. PMID  19276283.
  12. ^ а б Каль, Брэд (2008). «Комбинации химиотерапии с моноклональными антителами при неходжкинской лимфоме». Семинары по гематологии. 45 (2): 90–4. Дои:10.1053 / j.seminatheol.2008.02.003. ЧВК  2919066. PMID  18381103.
  13. ^ Lens, Susanne M. A .; Дрилленбург, Пол; Den Drijver, Bianca F.A .; Van Schijndel, Gijs; Приятели, Стивен Т .; Ван Лиер, Рене А. В .; Ван Оерс, Маринус Х. Дж. (1999). «Аберрантная экспрессия и обратная передача сигналов CD70 на злокачественных В-клетках». Британский журнал гематологии. 106 (2): 491–503. Дои:10.1046 / j.1365-2141.1999.01573.x. PMID  10460611.
  14. ^ "Seattle Genetics сообщает о предварительных данных фазы I клинических испытаний SGN-75" (Пресс-релиз). Сиэтл Генетикс. 11 октября 2010 г.. Получено 20 февраля, 2011.
  15. ^ а б Kang, M. H .; Рейнольдс, К. П. (2009). «Ингибиторы Bcl-2: нацеливание на митохондриальные апоптотические пути в терапии рака». Клинические исследования рака. 15 (4): 1126–32. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-08-0144. ЧВК  3182268. PMID  19228717.
  16. ^ Паолуцци Л., Гонен М., Бхагат Г. и др. (Октябрь 2008 г.). «Миметик ABT-737, содержащий только BH3, синергизирует противоопухолевую активность ингибиторов протеасом при лимфоидных злокачественных новообразованиях». Кровь. 112 (7): 2906–16. Дои:10.1182 / кровь-2007-12-130781. PMID  18591385.
  17. ^ Corazzari, M; Ловать, П; Оливерио, S; Disano, F; Доннорсо, Р. Редферн, К; Пьячентини, М. (2005). «Фенретинид: р53-независимый способ убить раковые клетки». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 331 (3): 810–5. Дои:10.1016 / j.bbrc.2005.03.184. PMID  15865936.
  18. ^ Witzig, T. E; Ридер, С. Б.; Laplant, B R; Гупта, М; Джонстон, П. Б.; Micallef, I N; Поррата, Л. Ф .; Ansell, S.M; и другие. (2010). «Испытание фазы II перорального ингибитора mTOR эверолимуса при рецидиве агрессивной лимфомы». Лейкемия. 25 (2): 341–7. Дои:10.1038 / leu.2010.226. ЧВК  3049870. PMID  21135857.
  19. ^ Dunleavy, K .; Pittaluga, S .; Czuczman, M. S .; Dave, S. S .; Райт, G .; Grant, N .; Шовлин, М .; Jaffe, E. S .; и другие. (2009). «Дифференциальная эффективность бортезомиба плюс химиотерапия в рамках молекулярных подтипов диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы». Кровь. 113 (24): 6069–76. Дои:10.1182 / кровь-2009-01-199679. ЧВК  2699229. PMID  19380866.