Нейрегулин 3 - Википедия - Neuregulin 3

Для стимулятора см. NRG-3.
NRG3
Идентификаторы
ПсевдонимыNRG3, HRG3, про-нейрегулин 3
Внешние идентификаторыOMIM: 605533 MGI: 1097165 ГомолоГен: 32051 Генные карты: NRG3
Расположение гена (человек)
Хромосома 10 (человек)
Chr.Хромосома 10 (человек)[1]
Хромосома 10 (человек)
Genomic location for NRG3
Genomic location for NRG3
Группа10q23.1Начинать81,875,194 бп[1]
Конец82,987,179 бп[1]
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

10718

18183

Ансамбль

ENSG00000185737

ENSMUSG00000041014

UniProt

P56975

O35181

RefSeq (мРНК)

NM_001190187
NM_001190188
NM_008734

RefSeq (белок)

NP_001177116
NP_001177117
NP_032760

Расположение (UCSC)Chr 10: 81,88 - 82,99 МбChr 14: 38.37 - 39.47 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши
Третичная структура NRG3

Нейрегулин 3 также известный как NRG3 - обогащенный нейронами член группы нейрегулин белок семья, которая у человека кодируется NRG3 ген.[5][6] В NRG представляют собой группу сигнальных белков, входящих в суперсемейство эпидермального фактора роста; EGF как фактор роста полипептида. Эти группы белков обладают «EGF-подобным доменом», который состоит из шести остатков цистеина и трех дисульфидных мостиков, предсказываемых консенсусной последовательностью остатков цистеина.[7]

Нейрегулины представляют собой разнообразное семейство белков, образованных путем альтернативного сплайсинга из одного гена, они играют решающую роль в регулировании роста и дифференцировки эпителиальных, глиальных и мышечных клеток. Белки этих групп также помогают клеточно-клеточным ассоциациям в груди, сердце и скелетных мышцах.[6][8] Идентифицированы четыре разных типа генов нейрегулина, а именно; NRG1 NRG2 NRG3 и NRG4. Хотя изоформы NRG1 были широко изучены, имеется мало информации о других генах этого семейства. NRG связывается с ERBB3 и ERBB4 рецепторы тирозинкиназы,[6] затем они образуют гомодимеры или гетеродимеры, часто состоящие из ERBB2; который, как полагают, функционирует как корецептор, поскольку не наблюдалось связывания какого-либо лиганда.[9][10] NRG связывается с рецепторами ERBB, чтобы способствовать фосфорилирование специфических остатков тирозина на C-концевом звене рецептора и взаимодействия внутриклеточных сигнальных белков.[11]

NRG также играют важную роль в развитии поддержания и восстановления нервной системы, это связано с тем, что NRG1, NRG2 и NRG3 широко экспрессируются в центральной нервной системе, а также в обонятельной системе.[11] Исследования показали, что у мышей NRG3 ограничен развивающейся центральной нервной системой, а также взрослой формой,[6] предыдущие исследования также подчеркивают роль NRG1, ERBB2 и ERBB4 в развитии сердца. Было обнаружено, что мыши, дефицитные по ERBB2, ERBB4 или NRG1, умирают на средней стадии эмбриогенеза из-за прекращения развития миокардиальных трабекул в желудочке. Эти результаты подтверждают, что экспрессия NRG1 в эндокарде является важным лигандом, необходимым для активации экспрессии ERBB2 и ERBB4 в миокарде.[6]

Функция

Нейрегулины являются лигандами рецепторов семейства ERBB, тогда как NRG1 и NRG2 способны связывать и активировать как ERBB3, так и ERBB4, связывание NRG3 стимулирует фосфорилирование тирозина и может связываться только с внеклеточным доменом тирозинкиназы рецептора ERBB4, но не с другими членами рецепторов семейства ERBB; ERBB2 и ERBB3.[6]

NRG1 играет решающую роль в развитии коры головного мозга эмбриона, когда он контролирует миграцию и секвенирование корковых клеток.[12] В отличие от NRG1, имеется ограниченная информация о сплайсинге пре-мРНК гена NRG3, вместе с его транскрипционным профилем и функцией в мозге.[6] Недавнее открытие hFBNRG3 (NRG3 мозга плода человека; DQ857894), который представляет собой альтернативную клонированную изоформу NRG3 из мозга плода человека, способствует выживанию олигодендроцитов с помощью пути ERBB4 / PI3K / AKT1, а также[13] а также участвует в передаче сигналов NRG3-ERBB4 в нервном развитии и функциях мозга.[14]

Хотя исследования показали, что NRG1 и NRG3 являются паралогами, домен EGF NRG3 только на 31% идентичен NRG1. N-концевой домен NRG3 напоминает домен фактора, производного от сенсорных и моторных нейронов; SMDF[15] потому что в нем отсутствуют как Ig-подобные, так и крингл-подобные домены, которые приписываются многим изомерам NRG1. Исследования профиля гидропатии показали, что NRG3 лишен гидрофобной N-концевой сигнальной последовательности, общей для секретируемых белков, но содержит область неполярных или незаряженных аминокислот в положении (W66 – V91).[6] Аминокислотная область, обнаруженная в SMDF, подобна этому неполярному сайту NRG3, и было предложено действовать как внутренняя, нерасщепленная сигнальная последовательность, которая функционирует как агент транслокации через мембрану эндоплазматического ретикулума.[15]

Клиническое значение

Недавние генетические исследования на людях выявили ген нейрегулина 3 (NRG3) как ген потенциального риска, ответственный за различные виды нарушений нервного развития, приводящих к шизофрении, задержке развития, расстройствам, связанным с дефицитом внимания, и биполярным расстройствам, когда в гене возникают структурные и генетические вариации.[16]

Самое главное, что варианты NRG3 ген были связаны с восприимчивостью к шизофрения.[17] Сообщалось об увеличении количества специфичных для изоформ моделей NRG3, участвующих в шизофрении, и наблюдали, что они взаимодействуют с rs10748842; риск NRG3 полиморфизм, что указывает на то, что нарушение регуляции транскрипции NRG3 является механизмом молекулярного риска.[18]

Эти изоформы также были связаны с Болезнь Гиршпрунга.[19]

Шизофрения

Несколько генов в сигнальном пути NRG-ERBB вовлечены в генетическую предрасположенность к шизофрении, Neuregulin 3 (NRG3) кодирует белок, подобный его паралогу NRG1, и оба играют важную роль в развивающейся нервной системе. Как наблюдается с другими патологиями, такими как аутизм и шизофрения, несколько членов любого данного семейства белков имеют высокую вероятность ассоциации с одним и тем же фенотипом, индивидуально или вместе.[20][21]

В недавнем исследовании временной, диагностической и тканеспецифической модуляции экспрессии изоформы NRG3 в развитии мозга человека использовалось использование qRT-PCR ; количественная полимеразная цепная реакция для количественной оценки 4 классов NRG3 в дорсолатеральной префронтальной коре человека после смерти от 286 нормальных и пораженных (биполярное или крайнее депрессивное расстройство) кандидатов в возрасте от 14 недель до 85 лет.[18] Исследования показали, что каждый из 4 классов изоформ (I-IV) NRG3 демонстрирует уникальные траектории экспрессии в процессе развития и старения неопаллия человека.

  • Уровень NRG3 класса I был повышен при биполярном и большом депрессивном расстройстве, что согласуется с наблюдениями при шизофрении.
  • Уровень NRG3 класса II был повышен при биполярном расстройстве, а класс III - в случаях большой депрессии.
  • NRG3 класса I, II и IV активно участвовали в стадиях развития,
  • Генотип риска rs10748842 предсказывал повышенную экспрессию классов II и III, что согласуется с предыдущими сообщениями о мозге, с тканеспецифическим анализом, предполагающим, что классы II и III являются специфическими для мозга изоформами NRG3.[18]

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000185737 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000041014 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ «Энтрез Ген: нейрегулин 3 NRG3».
  6. ^ а б c d е ж грамм час Zhang D, Sliwkowski MX, Mark M, Frantz G, Akita R, Sun Y, Hillan K, Crowley C, Brush J, Godowski PJ (сентябрь 1997 г.). «Нейрегулин-3 (NRG3): новый белок, обогащенный нервной тканью, который связывает и активирует ErbB4». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 94 (18): 9562–7. Bibcode:1997PNAS ... 94.9562Z. Дои:10.1073 / пнас.94.18.9562. ЧВК  23218. PMID  9275162.
  7. ^ Мерфи С., Крайнок Р., Тхам М. (февраль 2002 г.). «Передача сигналов нейрегулина через сборки рецепторов erbB в нервной системе». Молекулярная нейробиология. 25 (1): 67–77. Дои:10,1385 / мн: 25: 1: 067. PMID  11890458. S2CID  2092870.
  8. ^ Falls DL (март 2003 г.). «Нейрегулины: функции, формы и сигнальные стратегии». Экспериментальные исследования клеток. 284 (1): 14–30. Дои:10.1016 / с0014-4827 (02) 00102-7. PMID  12648463.
  9. ^ Olayioye MA, Neve RM, Lane HA, Hynes NE (июль 2000 г.). «Сигнальная сеть ErbB: гетеродимеризация рецепторов в процессе развития и рака». Журнал EMBO. 19 (13): 3159–67. Дои:10.1093 / emboj / 19.13.3159. ЧВК  313958. PMID  10880430.
  10. ^ Лефковиц Р.Дж. (сентябрь 1975 г.). «Идентификация бета-адренорецепторов, связанных с аденилатциклазой, с радиоактивно меченными бета-адренергическими антагонистами». Биохимическая фармакология. 24 (18): 1651–8. Дои:10.1016/0006-2952(75)90001-5. PMID  11.
  11. ^ а б Маутино Б., Далла Коста Л., Гамбаротта Г., Перрото I, Фасоло А., Дати С. (май 2004 г.). «Биоактивный рекомбинантный нейрегулин-1, -2 и -3, экспрессированный в Escherichia coli». Экспрессия и очистка белков. 35 (1): 25–31. Дои:10.1016 / j.pep.2003.12.012. PMID  15039062.
  12. ^ Schmid RS, McGrath B, Berechid BE, Boyles B, Marchionni M, Sestan N, Anton ES (апрель 2003 г.). «Передача сигналов нейрегулина 1-erbB2 необходима для образования радиальной глии и их трансформации в астроциты в коре головного мозга». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 100 (7): 4251–6. Bibcode:2003ПНАС..100.4251С. Дои:10.1073 / pnas.0630496100. ЧВК  153079. PMID  12649319.
  13. ^ Картерон С., Феррер-Монтьель А., Кабедо Н. (март 2006 г.). «Характеристика нервно-специфической формы сплайсинга гена нейрегулина 3 человека, участвующей в выживании олигодендроцитов». Журнал клеточной науки. 119 (Pt 5): 898–909. Дои:10.1242 / jcs.02799. PMID  16478787.
  14. ^ Као В.Т., Ван Й., Кляйнман Дж. Э., Липска Б.К., Хайд TM, Вайнбергер Д.Р., Закон AJ (август 2010 г.). «Общие генетические вариации нейрегулина 3 (NRG3) влияют на риск шизофрении и влияют на экспрессию NRG3 в мозге человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 107 (35): 15619–24. Bibcode:2010PNAS..10715619K. Дои:10.1073 / pnas.1005410107. ЧВК  2932571. PMID  20713722.
  15. ^ а б Хо Х., депутат Арманини, Нуйенс А., Филлипс Х.С., Ошерофф П.Л. (июнь 1995 г.). «Фактор, производный от сенсорных и моторных нейронов. Новый вариант херегулина, высоко экспрессируемый в сенсорных и моторных нейронах». Журнал биологической химии. 270 (24): 14523–32. Дои:10.1074 / jbc.270.24.14523. PMID  7782315.
  16. ^ Meier S, Strohmaier J, Breuer R, Mattheisen M, Degenhardt F, Mühleisen TW, Schulze TG, Nöthen MM, Cichon S, Rietschel M, Wüst S (апрель 2013 г.). «Нейрегулин 3 связан с дефицитом внимания при шизофрении и биполярном расстройстве». Международный журнал нейропсихофармакологии. 16 (3): 549–56. Дои:10,1017 / с1461145712000697. PMID  22831755.
  17. ^ Chen PL, Avramopoulos D, Lasseter VK, McGrath JA, Fallin MD, Liang KY, Nestadt G, Feng N, Steel G, Cutting AS, Wolyniec P, Pulver AE, Valle D (январь 2009 г.). «Точное картирование хромосомы 10q22-q23 указывает на то, что нейрегулин 3 вызывает шизофрению». Американский журнал генетики человека. 84 (1): 21–34. Дои:10.1016 / j.ajhg.2008.12.005. ЧВК  2668048. PMID  19118813. Сложить резюме – Информационное письмо Джонса Хопкинса.
  18. ^ а б c Патерсон С., Ван И, Хайд TM, Вайнбергер Д. Р., Клейнман Дж. Э., Закон А. Дж. (Март 2017 г.). «Временная, диагностическая и тканеспецифическая регуляция экспрессии изоформы NRG3 в развитии человеческого мозга и аффективных расстройствах». Американский журнал психиатрии. 174 (3): 256–265. Дои:10.1176 / appi.ajp.2016.16060721. ЧВК  5892449. PMID  27771971.
  19. ^ Ян Дж, Дуань С, Чжун Р, Инь Дж, Пу Дж, Кэ Дж, Лю Х, Цзоу Л, Чжан Х, Чжу З, Ван Д, Сяо Х, Го А, Ся Дж, Мяо Х, Тан С, Ван Г (Июнь 2013). «Секвенирование экзома идентифицировало NRG3 как новый чувствительный ген болезни Гиршпрунга в китайской популяции». Молекулярная нейробиология. 47 (3): 957–66. Дои:10.1007 / s12035-012-8392-4. PMID  23315268. S2CID  16842806.
  20. ^ Кой РФ (14.07.2010). «Факультет 1000 оценки функционального воздействия глобального изменения количества редких копий на расстройства аутистического спектра». Дои:10.3410 / ф.3862963.3600063. Цитировать журнал требует | журнал = (помощь)
  21. ^ Аврамопулос Д. (март 2018 г.). «Нейрегулин 3 и его роль в риске и проявлении шизофрении». Американский журнал медицинской генетики. Часть B, Психоневрологическая генетика. 177 (2): 257–266. Дои:10.1002 / ajmg.b.32552. ЧВК  5735014. PMID  28556469.

дальнейшее чтение