Лептин - Leptin

Не путать с Лектин, Лецитин, или же Лептон.
LEP
Leptin.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыLEP, LEPD, OB, OBS, лептин
Внешние идентификаторыOMIM: 164160 MGI: 104663 ГомолоГен: 193 Генные карты: LEP
Расположение гена (человек)
Хромосома 7 (человек)
Chr.Хромосома 7 (человек)[1]
Хромосома 7 (человек)
Геномное расположение LEP
Геномное расположение LEP
Группа7q32.1Начинать128,241,278 бп[1]
Конец128,257,629 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE LEP 207092 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

3952

16846

Ансамбль

ENSG00000174697

ENSMUSG00000059201

UniProt

P41159

P41160

RefSeq (мРНК)

NM_000230

NM_008493

RefSeq (белок)

NP_000221

NP_032519

Расположение (UCSC)Chr 7: 128,24 - 128,26 МбChr 6: 29.06 - 29.07 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши
Лептин
PDB 1ax8 EBI.jpg
Строение белка лептина-Е100.[5]
Идентификаторы
СимволЛептин
PfamPF02024
Pfam кланCL0053
ИнтерПроIPR000065
SCOP21ax8 / Объем / СУПФАМ

Лептин (из Греческий λεπτός лептос, "тонкий") гормон преимущественно сделано жировые клетки и энтероциты в тонком кишечнике, который помогает регулировать энергетический баланс подавляя голод, что, в свою очередь, уменьшает накопление жира в адипоциты. Лептин действует на клеточные рецепторы в дугообразный и вентромедиальные ядра, а также другие части гипоталамус и дофаминергические нейроны из вентральная тегментальная область, следовательно, посредничество кормление.[6][7]

Хотя регулирование жировых отложений считается основной функцией лептина, он также играет роль в других физиологических процессах, о чем свидетельствуют многие участки его синтеза, помимо жировых клеток, и многие типы клеток помимо клеток гипоталамуса, которые имеют рецепторы лептина. Многие из этих дополнительных функций еще предстоит полностью определить.[8][9][10][11][12][13]

В ожирение возникает пониженная чувствительность к лептину (аналогично инсулин сопротивление в диабет 2 типа ), что приводит к невозможности обнаружения сытость несмотря на большие запасы энергии и высокий уровень лептина.[14]

Последствия

Основные статьи: Рецептор лептина и Расход энергии
Две белые мыши с одинаковыми размерами ушей, черными глазами и розовыми носами. Однако тело мыши слева примерно в три раза больше ширины мыши нормального размера справа.
Сравнение мыши, неспособной продуцировать лептин, в результате ожирение, постоянный голод, и летаргия (слева) и активная мышь с нормальным весом (справа)

Преимущественно лептин, «гормон расхода энергии», производится жировые клетки, и поэтому помечен специфичный для жировых клеток. В контексте его последствия, важно понимать, что короткие описывая слова непосредственный, центральный, и первичный не используются взаимозаменяемо. Что касается гормона лептина, то центральное и периферическое относится к гипоталамический часть мозга против негипоталамической место действия лептина; прямое против косвенного относится к тому, нет ли посредника, или есть посредник в образ действий лептина; а первичный vs вторичный - это произвольное описание конкретного функция лептина.[15]

Место действия
Лептин действует напрямую на рецепторы лептина в клеточная мембрана различных типов клетки в тело человека в частности, и в позвоночные в целом. Рецептор лептина обнаружен в широком диапазоне типов клеток. Это одинарный трансмембранный домен рецептор цитокинов I типа,[16] особый класс рецепторы цитокинов. Далее лептин взаимодействует с другими гормоны и регуляторы энергии, косвенно опосредуя эффекты: инсулин, глюкагон, инсулиноподобный фактор роста, гормон роста, глюкокортикоиды, цитокины, и метаболиты.[17]
Способ действия
В центральный место действия (эффект) гормона лептина, специфичного для жировых клеток, является гипоталамус, часть мозг, который является частью центральной нервной системы. Негипоталамические мишени лептина называются периферийный цели. Существует различная относительная важность центральных и периферических взаимодействий лептина при разных условиях. физиологический состояния и различия между видами.[17]
Функция
В первичный функция гормона лептина - регулирование жировая ткань массы за счет опосредованного центральным гипоталамусом воздействия на голод, пищевая энергия использовать, физическое упражнение и энергетический баланс. Вне мозга, на периферии тела, лептин вторичный Функции: модуляция расхода энергии, модуляция метаболизма плода и матери, а также пермиссивного фактора в период полового созревания, активатора иммунных клеток, активатора бета-островковых клеток и фактора роста.

Центральная нервная система

У позвоночных нервная система состоит из двух основных частей, Центральная нервная система (ЦНС) и периферическая нервная система (ПНС). Основное действие лептинов заключается в гипоталамус, часть центральной нервной системы. Рецепторы лептина выразил не только в гипоталамусе, но и в других областях мозга, особенно в гиппокамп. Таким образом, некоторые рецепторы лептина в головном мозге классифицируются как центральный (гипоталамический) и некоторые как периферийный (негипоталамический).

Как до сих пор с научной точки зрения известно, основные эффекты лептина на центральную нервную систему:

  • Было показано, что дефицит лептина изменяет белки мозга и нейронные функции мышей с ожирением, которые можно восстановить с помощью инъекции лептина.[18]
  • Передача сигналов рецептора лептина в гиппокампе улучшает обучение и память.[19] Было показано, что лечение лептином улучшает обучение и память на животных моделях.[19]
  • У людей низкий уровень лептина в плазме крови был связан с когнитивными изменениями, связанными с анорексией,[20] депрессия и болезнь Альцгеймера.[21]
  • Исследования на трансгенных мышах, моделирующих болезнь Альцгеймера, показали, что хроническое введение лептина может улучшить патологию головного мозга и улучшить когнитивные способности,[22] за счет уменьшения b-амилоида и гиперфосфорилированного тау-белка,[23][24] два признака патологии Альцгеймера.

Обычно считается, что лептин попадает в мозг в сосудистое сплетение, где интенсивная экспрессия формы молекулы рецептора лептина может действовать как транспортный механизм.[25]

Повышенный уровень мелатонин вызывает снижение уровня лептина,[26] однако мелатонин, по-видимому, также увеличивает уровень лептина в присутствии инсулин, вызывая снижение аппетита во время сна.[27] Частичное лишение сна также связано со снижением уровня лептина.[28]

У мышей с диабетом 1 типа, получавших лептин или лептин плюс инсулин, по сравнению с только инсулином, метаболические профили были лучше: уровень сахара в крови не колебался так сильно; уровень холестерина снизился; меньше жировых отложений.[29]

Гипоталамус

Лептин действует на рецепторы в боковой гипоталамус для подавления голода и медиального гипоталамуса для стимулирования насыщения.[30]

  • В боковом гипоталамусе лептин подавляет чувство голода.[31] к
    • противодействие воздействию нейропептид Y, мощный стимулятор голода, секретируемый клетками кишечника и гипоталамуса.
    • противодействие воздействию анандамид, еще один мощный промотор голода, который связывается с теми же рецепторами, что и THC
  • В среднем гипоталамусе лептин стимулирует чувство насыщения.[32] к
    • содействие синтезу α-МСГ, подавитель голода

Таким образом, поражение латерального гипоталамуса вызывает анорексию (из-за отсутствия сигналов голода), а поражение медиального гипоталамуса вызывает чрезмерный голод (из-за отсутствия сигналов сытости).[30]Это подавление аппетита является долгосрочным, в отличие от быстрого подавления голода с помощью холецистокинин (CCK) и более медленное подавление чувства голода между приемами пищи, опосредованное PYY3-36. Отсутствие лептина (или его рецептора) приводит к неконтролируемому голоду и, как следствие, ожирению. Голодание или соблюдение низкокалорийной диеты снижает уровень лептина.[33][34][35][36] Уровень лептина меняется больше, когда потребление пищи уменьшается, чем когда оно увеличивается.[37] Динамика лептина из-за резкого изменения энергетического баланса может быть связана с аппетитом и, в конечном итоге, с приемом пищи, а не с запасами жира.[38][39]

  • Он контролирует потребление пищи и расход энергии, воздействуя на рецепторы в медиобазальной области. гипоталамус.[40]

Лептин связывается с нейропептид Y (NPY) нейроны в дугообразное ядро таким образом, чтобы снизить активность этих нейронов. Лептин подает сигнал в гипоталамус, который вызывает чувство сытости. Кроме того, сигналы лептина могут помочь людям противостоять соблазну высококалорийной пищи.[41]

Активация рецептора лептина ингибирует нейропептид Y и родственный агути пептид (AgRP) и активирует α-меланоцит-стимулирующий гормон (α-МСГ). Нейроны NPY являются ключевым элементом в регуляции голода; небольшие дозы NPY, вводимые в мозг экспериментальных животных, стимулируют питание, в то время как избирательное разрушение нейронов NPY у мышей приводит к их анорексии. Напротив, α-MSH является важным медиатором насыщения, а различия в гене рецептора α-MSH связаны с ожирением у людей.

Лептин взаимодействует с шестью типами рецепторов (Ob-Ra-Ob-Rf ​​или LepRa-LepRf), которые, в свою очередь, кодируются одним геном, LEPR.[42] Ob-Rb - единственная изоформа рецептора, которая может передавать внутриклеточно через JAK-STAT и MAPK пути передачи сигналов,[43] и присутствует в ядра гипоталамуса.[44]

Когда лептин связывается с рецептором Ob-Rb, он активирует stat3, который фосфорилируется и перемещается в ядро, чтобы вызвать изменения в экспрессии генов, одним из основных эффектов является подавление экспрессии экспрессии эндоканнабиноиды, ответственный за усиление голода.[45] Было показано, что в ответ на лептин рецепторные нейроны реконструируют себя, изменяя количество и типы синапсов, которые воздействуют на них.

Сердечно-сосудистая система

Роль лептиновых / лептиновых рецепторов в модуляции Т-клетка активность и врожденная иммунная система была показана в экспериментах на мышах. Он модулирует иммунный ответ на атеросклероз, предрасполагающим фактором которого является ожирение, и смягчающим его фактором.[46][47]

Экзогенный лептин может способствовать ангиогенез за счет увеличения фактор роста эндотелия сосудов уровни.

Гиперлептинемия, вызванная инфузией или переносом аденовирусного гена, снижает кровяное давление у крыс.[48][49]

Микроинъекции лептина в ядро одиночного тракта (NTS), как было показано, вызывают симпато-возбуждающие реакции и потенцируют сердечно-сосудистые реакции на активацию хеморефлекса.[50]

Легкое плода

В плод легких, лептин индуцируется в интерстициальных фибробластах альвеол («липофибробласты») под действием PTHrP секретируется формирующимся альвеолярным эпителием (энтодерма ) при умеренном растяжении. Лептин из мезенхима, в свою очередь, действует обратно на эпителий через рецептор лептина, переносимый в альвеолярных пневмоцитах II типа, и индуцирует экспрессию сурфактанта, что является одной из основных функций этих пневмоцитов II типа.[51]

Репродуктивная система

Овуляторный цикл

У мышей и, в меньшей степени, у людей лептин требуется мужчинам и женщинам. плодородие. Овуляторные циклы у женщин связаны с энергетическим балансом (положительным или отрицательным в зависимости от того, худеет или набирает женщина женщина) и потоком энергии (сколько энергии потребляется и расходуется) в гораздо большей степени, чем энергетический статус (уровень жира). Когда энергетический баланс сильно отрицательный (что означает, что женщина голодает) или поток энергии очень высок (что означает, что женщина тренируется на экстремальных уровнях, но все еще потребляет достаточно калорий), цикл яичников прекращается, и у женщин прекращается менструация. Энергетический статус влияет на менструацию только в том случае, если у женщины очень низкий процент жира в организме. Уровни лептина за пределами идеального диапазона могут отрицательно сказаться на качестве яиц и исходе во время in vitro оплодотворение.[52] Лептин участвует в размножении, стимулируя гонадотропин-рилизинг гормон от гипоталамус.[53]

Беременность

Плацента производит лептин.[54] Уровень лептина повышается во время беременности и снижается после родов. Лептин также экспрессируется в плодных оболочках и тканях матки. Маточные сокращения подавляются лептином.[55] Лептин играет роль в гиперемезис беременных (суровый утреннее недомогание беременности),[56] в синдром поликистоза яичников[57] а лептин гипоталамуса участвует в росте костей у мышей.[58]

Кормление грудью

Иммунореактивный лептин обнаружен в грудном молоке человека; лептин из материнского молока был обнаружен в крови грудных животных.[59]

Полового созревания

Лептин вместе с киспептин контролирует наступление полового созревания.[60] Высокий уровень лептина, который обычно наблюдается у женщин с ожирением, может запускать нейроэндокринный каскад, приводящий к ранней менархе.[61] В конечном итоге это может привести к сокращению рост в качестве эстроген секреция начинается во время менархе и вызывает раннее закрытие эпифизы.

Кость

Роль лептина в регуляции костной массы была определена в 2000 году.[62] Лептин может влиять на метаболизм костей через прямую передачу сигналов из мозга. Лептин уменьшается губчатая кость, но увеличивается кортикальная кость. Эта «кортикально-губчатая дихотомия» может представлять собой механизм увеличения размера кости и, следовательно, сопротивления кости, чтобы справиться с увеличенной массой тела.[63]

Костный метаболизм может регулироваться центральным симпатическим оттоком, поскольку симпатические пути иннервируют костную ткань.[64] Ряд сигнальных молекул мозга (нейропептиды и нейротрансмиттеры ) были обнаружены в кости, в том числе адреналин, норадреналин, серотонин, пептид, связанный с геном кальцитонина, вазоактивный кишечный пептид и нейропептид Y.[64][65] Лептин связывается со своими рецепторами в гипоталамусе, где действует через Симпатическая нервная система для регулирования метаболизма костей.[66] Лептин также может напрямую влиять на метаболизм костей за счет баланса между потребляемой энергией и путем IGF-I.[63][67] Существует потенциал для лечения заболеваний костной ткани, таких как нарушение заживления переломов, с помощью лептина.[68]

Иммунная система

Факторы, которые сильно влияют на уровень лептина, также являются факторами, которые влияют на другие маркеры воспаления, например, тестостерон, сон, эмоциональный стресс, ограничение калорийности и уровень жира в организме. Хотя хорошо известно, что лептин участвует в регуляции воспалительный отклик,[69][70][71] Кроме того, было высказано предположение, что роль лептина в качестве маркера воспаления заключается в специфическом ответе на воспалительные процессы, происходящие из жировой ткани. цитокины.

По структуре и функциям лептин похож на Ил-6 и является членом цитокина надсемейство.[5][70][72] Циркулирующий лептин, по-видимому, влияет на Ось HPA, что предполагает роль лептина в стрессовой реакции.[73] Повышенные концентрации лептина связаны с повышенным количеством лейкоцитов как у мужчин, так и у женщин.[74]

Подобно тому, что наблюдается при хроническом воспалении, хронически повышенный уровень лептина связан с ожирением, перееданием и заболеваниями, связанными с воспалением, включая гипертония, метаболический синдром, и сердечно-сосудистые заболевания. Хотя лептин связан с жировой массой тела, размером отдельных жировых клеток и актом переедания, интересно, что упражнения на него не влияют (для сравнения, IL-6 высвобождается в ответ на мышечные сокращения. ). Таким образом, предполагается, что лептин специфически реагирует на воспаление, вызванное жировой тканью.[75] Лептин - проангиогенный, провоспалительный и митогенный фактор, действие которого усиливается за счет перекрестного взаимодействия с цитокинами семейства IL-1 при раке.[76]

Таким образом, повышение уровня лептина (в ответ на потребление калорий) действует как механизм острой провоспалительной реакции, предотвращающий чрезмерный клеточный стресс, вызванный перееданием. Когда высокое потребление калорий перенапрягает способность жировых клеток к расти больше или же увеличение числа Наряду с потреблением калорий последующая реакция на стресс приводит к воспалению на клеточном уровне и эктопическому накоплению жира, то есть нездоровому накоплению жира во внутренних органах, артериях и / или мышцах. Повышение уровня инсулина в ответ на калорийную нагрузку вызывает дозозависимое повышение уровня лептина, эффект усиливается высоким уровнем кортизола.[77] (Эта взаимосвязь инсулин-лептин особенно похожа на влияние инсулина на увеличение экспрессии гена IL-6 и секрецию преадипоциты в зависимости от времени и дозы.)[78] Кроме того, наблюдается постепенное увеличение концентрации лептина в плазме при аципимокс вводится для предотвращения липолиз, несмотря на одновременную гипокалорийную диету и снижение веса.[79] Такие результаты, по-видимому, демонстрируют, что высокие калорийные нагрузки, превышающие возможности накопления жировых клеток, приводят к стрессовым реакциям, которые вызывают увеличение лептина, который затем действует как временный промежуток воспалительного процесса, вызванный жировой тканью, сигнализирующий о прекращении приема пищи, чтобы предотвратить ожирение воспаление, вызванное повышенным уровнем. Этот ответ может затем защитить от вредного процесса эктопического накопления жира, что, возможно, объясняет связь между хронически повышенным уровнем лептина и эктопическим накоплением жира у людей с ожирением.[80]

Лептин увеличивает производство лейкоцитов за счет воздействия на гематопоэтическую нишу - путь, который более активен у сидячих мышей и людей по сравнению с физически активными людьми.[47]

Расположение гена и структура гормона

В Обь (Леп) ген (Ob для ожирения, Lep для лептина) расположен на хромосома 7 в людях.[81] Человеческий лептин - это белок массой 16 кДа, состоящий из 167 аминокислот.

Мутации

Человеческий мутантный лептин был впервые описан в 1997 году.[82] и впоследствии были описаны шесть дополнительных мутаций. Все пострадавшие были из стран Востока; и у всех были варианты лептина, не обнаруженные стандартным иммунореактивным методом, поэтому уровни лептина были низкими или неопределяемыми. Последняя описанная восьмая мутация, о которой сообщалось в январе 2015 года у ребенка от турецких родителей, уникальна тем, что является обнаруживается стандартным иммунореактивным методом, когда уровень лептина повышен; но лептин не включает рецептор лептина, следовательно, у пациента имеется функциональный дефицит лептина.[83] Все эти восемь мутаций вызывают крайнее ожирение в младенчестве. гиперфагия.[83]

Ерунда

А бессмысленная мутация в гене лептина, что приводит к стоп-кодон и отсутствие выработки лептина впервые наблюдали у мышей. В гене мыши аргинин-105 кодируется CGA, и для создания стоп-кодона TGA требуется только одно изменение нуклеотида. Соответствующая аминокислота у человека кодируется последовательностью CGG, и для образования стоп-кодона потребуется изменить два нуклеотида, что гораздо менее вероятно.[12]

Кадровый сдвиг

Рецессивный мутация сдвига рамки в результате снижение лептина наблюдалось в двух кровнородственный дети с ювенильным ожирением. Исследование 2001 года с участием 13 человек с гетерозиготной мутацией сдвига рамки считывания, известной как дельта-G133, показало, что у них уровень лептина в крови ниже, чем у контрольной группы. У этих людей был повышенный уровень ожирения: 76% имели ИМТ более 30 по сравнению с 26% в контрольной группе.[84]

Полиморфизмы

Обзор Human Genome Equivalent (HuGE) в 2004 году рассматривал исследования связи между генетическими мутациями, влияющими на регуляцию лептина, и ожирением. Они рассмотрели общий полиморфизм в гене лептина (A19G; частота 0,46), три мутации в гене лептина. рецептор лептина ген (Q223R, K109R и K656N) и две мутации в PPARG ген (P12A и C161T). Они не обнаружили связи между каким-либо полиморфизмом и ожирением.[85]

Исследование 2006 г. обнаружило связь между общим генотипом LEP-2548 G / A и патологическим ожирением у Тайваньские аборигены,[86][87] но метаанализ 2014 года этого не сделал,[87] однако этот полиморфизм был связан с увеличением веса у пациентов, принимающих антипсихотические препараты.[88][89][90]

Полиморфизм LEP-2548 G / A был связан с повышенным риском рака простаты,[91] Сахарный диабет при беременности,[92] и остеопороз.[93]

Были обнаружены другие редкие полиморфизмы, но их связь с ожирением не подтверждается.[85]

Трансверсия

Единичный случай гомозиготного трансверсионная мутация гена, кодирующего лептин, было сообщено в январе 2015 года.[83] Это приводит к функциональной недостаточности лептина с высоким уровнем лептина в кровотоке. Трансверсия (c.298G → T) изменилась аспарагиновая кислота к тирозин в позиции 100 (p.D100Y). Мутантный лептин не мог ни связываться, ни активировать рецептор лептина. in vitro, ни у мышей с дефицитом лептина in vivo. Он был обнаружен у двухлетнего мальчика с крайним ожирением с рецидивирующими инфекциями уха и легких. Лечение метрелептином привело к «быстрому изменению пищевого поведения, снижению суточного потребления энергии и значительной потере веса».[83]

Сайты синтеза

Лептин вырабатывается главным образом в адипоцитах белая жировая ткань. Он также производится коричневая жировая ткань, плацента (синцитиотрофобласты), яичники, скелетные мышцы, желудок (нижняя часть фундальные железы ), молочная железа эпителиальные клетки, Костный мозг,[17]главные клетки желудка и Клетки P / D1.[94]

Уровни в крови

Лептин циркулирует в крови в свободной форме и связан с белками.[95]

Физиологические вариации

Уровни лептина изменяются экспоненциально, а не линейно, с жировой массой.[96][97] Уровень лептина в крови повышается между полуночью и ранним утром, что, возможно, снижает аппетит ночью.[98] Суточный ритм уровня лептина в крови может изменяться в зависимости от времени приема пищи.[99]

В особых условиях

У людей наблюдается множество случаев, когда лептин отделяется от строгой роли передачи статуса питания между телом и мозгом и больше не коррелирует с уровнем жира в организме:

В мутациях

Все известные мутации лептина, кроме одной, связаны с низким или неопределяемым уровнем иммунореактивного лептина в крови. Исключением является мутантный лептин, о котором было сообщено в январе 2015 года, который не функционирует, но обнаруживается стандартными иммунореактивными методами. Он был обнаружен у очень тучного человека.2 1⁄2-летний мальчик, у которого был высокий уровень циркулирующего лептина, который не влиял на рецепторы лептина, поэтому у него был функциональный дефицит лептина.[83]

Роль в болезни

Ожирение

Лептин и грелин на контроль метаболизма

Хотя лептин снижает аппетит как циркулирующий сигнал, у людей с ожирением обычно наблюдается более высокая концентрация лептина в кровотоке, чем у людей с нормальным весом, из-за их более высокой процент жира в организме.[13] Эти люди проявляют устойчивость к лептину, как и резистентность к инсулину в диабет 2 типа, при этом повышенные уровни не способны контролировать голод и регулировать свой вес. Для объяснения этого был предложен ряд объяснений. Важным фактором резистентности к лептину являются изменения в передаче сигналов рецептора лептина, особенно в дугообразное ядро тем не менее, недостаточность или серьезные изменения рецептора лептина сами по себе не считаются основной причиной. Триглицериды пересекая гематоэнцефалический барьер (BBB) ​​может вызывать лептин и инсулинорезистентность в гипоталамусе.[19] Триглицериды также могут нарушать транспорт лептина через ГЭБ.[19]

Исследования лептина спинномозговая жидкость Уровни (CSF) свидетельствуют о снижении уровня лептина, пересекающего ГЭБ, и достижения целевых показателей, связанных с ожирением, таких как гипоталамус, у людей с ожирением.[116] У людей было замечено, что соотношение лептина в спинномозговой жидкости по сравнению с кровью у тучных людей ниже, чем у людей с нормальным весом.[117] Причиной этого может быть высокий уровень триглицериды влияет на транспорт лептина через ГЭБ или из-за насыщения переносчика лептина.[116] Хотя дефицит переноса лептина из плазмы в спинномозговую жидкость наблюдается у тучных людей, у них все же обнаруживается на 30% больше лептина в спинномозговой жидкости, чем у худых людей.[117] Эти более высокие уровни спинномозговой жидкости не могут предотвратить ожирение. Поскольку количество и качество рецепторов лептина в гипоталамусе, по-видимому, нормальное у большинства людей с ожирением (судя по исследованиям мРНК лептина),[118] Вероятно, что резистентность к лептину у этих людей обусловлена ​​пост-лептиновым дефицитом рецептора, подобным постинсулиновому дефекту рецептора, наблюдаемому при диабете 2 типа.[119]

Когда лептин связывается с рецептором лептина, он активирует ряд путей. Устойчивость к лептину может быть вызвана дефектами одной или нескольких частей этого процесса, особенно JAK /СТАТ путь. Мыши с мутацией в гене рецептора лептина, предотвращающей активацию STAT3 страдают ожирением и гиперфагией. В PI3K Этот путь также может быть вовлечен в устойчивость к лептину, что было продемонстрировано на мышах путем искусственного блокирования передачи сигналов PI3K. Путь PI3K также активируется рецептором инсулина и, следовательно, является важной областью, где лептин и инсулин действуют вместе как часть энергетического гомеостаза. Путь инсулин-pI3K может вызывать POMC нейроны становятся нечувствительными к лептину из-за гиперполяризация.[120]

Лептин, как известно, взаимодействует с амилин, гормон, участвующий в опорожнении желудка и создающий чувство сытости. Когда и лептин, и амилин давали тучным, резистентным к лептину крысам, наблюдалась стойкая потеря веса. Из-за его очевидной способности обращать вспять резистентность к лептину, амилин был предложен в качестве возможного средства лечения ожирения.[121]

Было высказано предположение, что основная роль лептина заключается в том, чтобы действовать как сигнал голодания при низких уровнях, чтобы помочь поддерживать жировые запасы для выживания во время голодания, а не как сигнал сытости для предотвращения переедания. Уровни лептина сигнализируют о том, что у животного достаточно накопленной энергии, чтобы тратить ее на преследование, помимо добычи пищи.[120][122] Это означало бы, что устойчивость к лептину у людей с ожирением является нормальной частью физиологии млекопитающих и, возможно, может дать преимущество в выживании.[123] Устойчивость к лептину (в сочетании с инсулинорезистентностью и увеличением веса) наблюдается у крыс после того, как им дают неограниченный доступ к вкусной и высококалорийной пище.[124] Этот эффект полностью меняется, когда животных снова переводят на низкокалорийную диету.[125] Это также может иметь эволюционное преимущество: возможность эффективного хранения энергии при изобилии пищи будет выгодна для популяций, где еда часто может быть недостаточной.[126]

А причудливая диета, то Rosedale диета основан на представлениях о том, как лептин влияет на вес. Он основан на ненадежных научных данных и продается с необоснованными заявлениями о пользе для здоровья.[127]

Роль остеоартроза при ожирении

Ожирение и остеоартроз

Остеоартрит и ожирение тесно связаны. Ожирение - один из важнейших предотвратимых факторов развития остеоартрита.

Первоначально считалось, что связь между остеоартритом и ожирением основана исключительно на биомеханике, согласно которой из-за избыточного веса сустав быстрее изнашивается. Однако сегодня мы признаем, что существует также метаболический компонент, который объясняет, почему ожирение является фактором риска развития остеоартрита не только для суставов, несущих нагрузку (например, коленей), но и для суставов, которые не выдерживают нагрузки (например, , руки).[128] Следовательно, было показано, что уменьшение количества жира в организме уменьшает остеоартрит в большей степени, чем потеря веса как таковая.[129] Этот метаболический компонент связан с высвобождением системных факторов провоспалительного характера жировыми тканями, которые часто критически связаны с развитием остеоартрита.[130][131][132][133][134]

Таким образом, нарушение регуляции выработки адипокинов и медиаторов воспаления, гиперлипидемия и усиление системного окислительного стресса - это состояния, часто связанные с ожирением, которые могут способствовать дегенерации суставов. Кроме того, многие факторы регуляции вовлечены в развитие, поддержание и функцию как жировой ткани, так и хряща и других тканей суставов. Изменения этих факторов могут быть дополнительной связью между ожирением и остеоартритом.

Лептин и остеоартрит

Адипоциты взаимодействуют с другими клетками, производя и секретируя различные сигнальные молекулы, включая сигнальные белки клетки, известные как адипокины. Некоторые адипокины можно рассматривать как гормоны, так как они регулируют функции органов на расстоянии, и некоторые из них были специфически вовлечены в физиопатологию заболеваний суставов. В частности, есть лептин, который в последние годы был в центре внимания исследований.

Уровни циркулирующего лептина положительно коррелируют с индексом массы тела (ИМТ), а точнее с жировой массой, и у людей с ожирением уровень лептина в крови выше, чем у людей, не страдающих ожирением.[13] У людей с ожирением повышенные уровни циркулирующего лептина вызывают нежелательные реакции, то есть снижение потребления пищи или потеря веса тела не происходит, поскольку существует резистентность к лептину (ссылка 9). Помимо функции регулирования энергетического гомеостаза, лептин выполняет роль и в других физиологических функциях, таких как нейроэндокринная связь, репродукция, ангиогенез и формирование костей. Совсем недавно лептин был признан цитокиновым фактором, обладающим плейотропным действием также в отношении иммунного ответа и воспаления.[135][136][137][138] Например, лептин может быть обнаружен в синовиальной жидкости в корреляции с индексом массы тела, а рецепторы лептина экспрессируются в хряще, где лептин опосредует и модулирует многие воспалительные реакции, которые могут повредить хрящ и другие ткани суставов. Таким образом, лептин стал кандидатом, связывающим ожирение и остеоартрит, и служит очевидной целью в качестве нутритивного лечения остеоартрита.

Как и в плазме, уровни лептина в синовиальной жидкости положительно коррелируют с ИМТ.[139][140][141][142] Лептин синовиальной жидкости синтезируется, по крайней мере, частично в суставе и может частично образовываться в кровотоке. Было показано, что лептин вырабатывается хондроцитами, а также другими тканями суставов, включая синовиальную ткань, остеофиты, мениск и кость.[139][140][143][144][145][146] Подколеночная жировая подушечка, расположенная вне синовиальной части коленного сустава, также прилегает к синовиальной мембране и хрящу и в последнее время была высоко оценена как важный источник лептина, а также других адипокинов и медиаторов, которые способствуют патогенезу остеоартрита. [146][147][148][149]

Риск развития остеоартрита можно снизить с помощью похудания. Это снижение риска частично связано с уменьшением нагрузки на сустав, но также с уменьшением жировой массы, центральной жировой ткани и воспаления низкого уровня, связанного с ожирением и системными факторами.

Эти растущие данные указывают на то, что лептин является фактором деградации хряща в патогенезе остеоартрита и потенциальным биомаркером прогрессирования заболевания, что позволяет предположить, что лептин, а также механизмы регуляции и передачи сигналов могут быть новой и многообещающей мишенью для лечения. лечение остеоартроза, особенно у пациентов с ожирением.

Лица с ожирением предрасположены к развитию остеоартрита не только из-за избыточной механической нагрузки, но также из-за избыточной экспрессии растворимых факторов, то есть лептина и провоспалительных цитокинов, которые способствуют воспалению суставов и разрушению хрящей. Таким образом, люди с ожирением находятся в измененном состоянии из-за метаболической недостаточности, что требует специального диетического лечения, способного нормализовать выработку лептина и уменьшить систематическое воспаление низкого уровня, чтобы уменьшить вредное воздействие этих систематических медиаторов на здоровья суставов.

Существуют пищевые добавки и фармакологические агенты, способные управлять этими факторами и улучшать оба состояния.

Терапевтическое использование

Лептин

Лептин был одобрен в США в 2014 году для использования при врожденной и генерализованной недостаточности лептина. липодистрофия.[150]

Аналог метрелептина

Основная статья: Метрелептин

Аналог человеческого лептина метрелептин (торговые названия Myalept, Myalepta) впервые был одобрен в Японии в 2013 году, в США в феврале 2014 года и в Европе в 2018 году. В США он показан для лечения осложнений дефицита лептина, диабета и гипертриглицеридемия связанные с врожденными или приобретенными генерализованными липодистрофия.[151][152] В Европе на основе EMA Метрелептин следует использовать в дополнение к диете для лечения липодистрофии, когда у пациентов наблюдается потеря жировой ткани под кожей и накопление жира в других частях тела, например, в печени и мышцах. Лекарство применяют взрослым и детям старше 2 лет при генерализованная липодистрофия (Синдром Берардинелли-Зейпа и Синдром Лоуренса ); и у взрослых и детей старше 12 лет с частичная липодистрофия (включая Синдром Барракера-Саймонса ), когда стандартные методы лечения не дали результата.[153]

Национальная служба здравоохранения Англии назначит лечение метрелептином для всех с врожденной недостаточностью лептина независимо от возраста, начиная с 1 апреля 2019 года.[154]

История

Лептин был открыт Джеффри Фридманом в 1994 году после нескольких десятилетий исследований, проводимых другими учреждениями с 1950 года на моделях мышей с ожирением. [155]

Идентификация кодирующего гена

В 1949 году колония мышей, не страдающих ожирением, изучалась в Лаборатория Джексона произвел штамм потомства с ожирением, предполагая, что произошла мутация гормона, регулирующего голод и расход энергии. Мыши, гомозиготные по так называемой об-мутации (ob / ob), сильно ели и страдали ожирением.[156] В 1960-х годах вторая мутация, вызывающая ожирение и подобный фенотип, была идентифицирована Дуглас Коулман, также в лаборатории Джексона, и был назван диабетом (db), поскольку и ob / ob, и db / db страдали ожирением.[157][158][159] В 1990 г. Рудольф Лейбель и Джеффри М. Фридман сообщил о картировании db ген.[160][161][162]

В соответствии с гипотезой Коулмана и Лейбеля, несколько последующих исследований лабораторий Лейбеля и Фридмана и других групп подтвердили, что ген ob кодирует новый гормон, который циркулирует в крови и может подавлять потребление пищи и массу тела у мышей ob и дикого типа, но не у мышей дикого типа. db мышей.[8][9][10][11]

В 1994 году лаборатория Фридмана сообщила об идентификации гена.[159] В 1995 г. Хосе Ф. Каро Лаборатория предоставила доказательства того, что мутации в гене мыши ob не встречались у людей. Кроме того, поскольку экспрессия гена ob была увеличена, а не снижена при ожирении у человека, это предполагает возможность устойчивости к лептину.[12] По предложению Роджер Гиймен, Фридман назвал этот новый гормон лептин от греческого лепто означает тонкий.[8][163] Лептин был первым гормоном, полученным из жировых клеток (адипокин ) для открытия.[164]

Последующие исследования в 1995 г. подтвердили, что ген db кодирует рецептор лептина, и это выражается в гипоталамус, область мозга, которая, как известно, регулирует чувство голода и массу тела.[165][166][167][168]

Признание научных достижений

Коулман и Фридман были удостоены множества наград, подтверждающих их роль в открытии лептина, в том числе Международная премия Фонда Гэрднера (2005),[169] в Приз Шоу (2009),[170] в Премия Ласкера,[171] в Премия Фонда BBVA Frontiers of Knowledge[172] и Международная премия короля Фейсала,[173] Лейбель не получил такого же уровня признания за открытие, потому что он был исключен как соавтор научной статьи, опубликованной Фридманом, в которой сообщалось об открытии гена. Различные теории, окружающие упущение Фридманом Лейбеля и других авторов в качестве соавторов этой статьи, были представлены в ряде публикаций, в том числе Эллен Руппель Шелл Книга 2002 года Голодный ген.[174][175]

Открытие лептина также задокументировано в серии книг, включая Жир: борьба с эпидемией ожирения Роберт Пул,[176] Голодный ген Эллен Руппель Шелл и Переосмысление тонкого: новая наука о похудании, мифы и реалии диеты к Джина Колата.[177][178] Жир: борьба с эпидемией ожирения и Переосмысление тонкого: новая наука о похудании, мифы и реалии диеты проанализировать работу лаборатории Фридмана, которая привела к клонированию гена ob, в то время как The Голодный ген обращает внимание на вклад Лейбеля.[нужна цитата ]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000174697 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000059201 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б Чжан Ф., Басински М.Б., Билс Дж. М., Бриггс С. Л., Чургай Л. М., Клоусон Д. К., ДиМарчи Р. Д., Фурман Т. К., Хейл Дж. Э., Сюн Х. М., Шонер Б. Э., Смит Д. П., Чжан XY, Уери Дж. П., Шевиц Р. В. (май 1997 г.). «Кристаллическая структура белка лептина-Е100 ожирения». Природа. 387 (6629): 206–09. Bibcode:1997Натура.387..206Z. Дои:10.1038 / 387206a0. PMID  9144295. S2CID  716518.
  6. ^ Бреннан AM, Mantzoros CS (2006). «Drug Insight: роль лептина в физиологии и патофизиологии человека - новые клинические применения». Нат Клин Практ Эндокринол Метаб. 2 (6): 318–27. Дои:10.1038 / ncpendmet0196. PMID  16932309. S2CID  13118779.
  7. ^ Буре С., Левин Б.Е., Озанн С.Е. (январь 2015 г.). «Взаимодействие генов и окружающей среды, контролирующее гомеостаз энергии и глюкозы, а также причины развития ожирения». Физиологические обзоры. 95 (1): 47–82. Дои:10.1152 / Physrev.00007.2014. ЧВК  4281588. PMID  25540138.
  8. ^ а б c Halaas JL, Gajiwala KS, Maffei M, Cohen SL, Chait BT, Rabinowitz D, Lallone RL, Burley SK, Friedman JM (июль 1995 г.). «Эффекты снижения веса протеина плазмы, кодируемого геном ожирения». Наука. 269 (5223): 543–46. Bibcode:1995Sci ... 269..543H. Дои:10.1126 / science.7624777. PMID  7624777.
  9. ^ а б Кэмпфилд Л.А., Смит Ф.Дж., Гизес И., Девос Р., Берн П. (июль 1995 г.). «Рекомбинантный белок OB мыши: доказательства связи периферического сигнала ожирения и центральных нейронных сетей». Наука. 269 (5223): 546–49. Bibcode:1995 Наука ... 269..546C. Дои:10.1126 / science.7624778. PMID  7624778.
  10. ^ а б Пеллеймонтер М.А., Каллен М.Дж., Бейкер МБ, Хехт Р., Винтерс Д., Бун Т., Коллинз Ф. (июль 1995 г.). «Влияние продукта гена ожирения на регуляцию массы тела у мышей ob / ob». Наука. 269 (5223): 540–43. Bibcode:1995Научный ... 269..540P. Дои:10.1126 / science.7624776. PMID  7624776.
  11. ^ а б Maffei M, Halaas J, Ravussin E, Pratley RE, Lee GH, Zhang Y, Fei H, Kim S, Lallone R, Ranganathan S (ноябрь 1995 г.). «Уровни лептина у человека и грызунов: измерение лептина в плазме и ob РНК у лиц с ожирением и сниженным весом». Nat. Med. 1 (11): 1155–61. Дои:10,1038 / нм1195-1155. PMID  7584987. S2CID  19066834.
  12. ^ а б c Консидайн Р.В., Консидайн Е.Л., Уильямс С.Дж., Найс М.Р., Магосин С.А., Бауэр Т.Л., Розато Е.Л., Колберг Дж., Каро Дж. Ф. (июнь 1995 г.). «Доказательства против преждевременного стоп-кодона или отсутствия мРНК гена ожирения при ожирении человека». J. Clin. Вкладывать деньги. 95 (6): 2986–88. Дои:10.1172 / JCI118007. ЧВК  295988. PMID  7769141.
  13. ^ а б c Considine RV, Sinha MK, Heiman ML, Kriauciunas A, Stephens TW, Nyce MR, Ohannesian JP, Marco CC, McKee LJ, Bauer TL (1996). «Концентрации иммунореактивного лептина в сыворотке крови у людей с нормальным весом и ожирением». N. Engl. J. Med. 334 (5): 292–95. Дои:10.1056 / NEJM199602013340503. PMID  8532024.
  14. ^ Пан Х, Го Дж, Су Зи (май 2014 г.). «Успехи в понимании взаимосвязи между резистентностью к лептину и ожирением». Физиология и поведение. 130: 157–69. Дои:10.1016 / j.physbeh.2014.04.003. PMID  24726399. S2CID  12502104.
  15. ^ Манцорос CS (1999). «Роль лептина в ожирении и болезнях человека: обзор современных данных». Анна. Междунар. Med. 130 (8): 671–80. Дои:10.7326/0003-4819-130-8-199904200-00014. PMID  10215564.
  16. ^ Чирилло Д., Рачильо А.М., ла Монтанья Р., Джордано А., Норманно Н. (2008). «Передача сигналов лептина при раке груди: обзор». Журнал клеточной биохимии. 105 (4): 956–64. Дои:10.1002 / jcb.21911. PMID  18821585. S2CID  25572220.
  17. ^ а б c Margetic S, Gazzola C, Pegg GG, Hill RA (2002). «Лептин: обзор его периферических действий и взаимодействий». Int. J. Obes. Relat. Метаб. Disord. 26 (11): 1407–33. Дои:10.1038 / sj.ijo.0802142. PMID  12439643. S2CID  6611022.
  18. ^ Фарр С.А., Бэнкс Вашингтон, Морли Дж. Э. (июнь 2006 г.). «Влияние лептина на обработку памяти». Пептиды. 27 (6): 1420–25. Дои:10.1016 / j.peptides.2005.10.006. PMID  16293343. S2CID  42496027.
  19. ^ а б c d Форни-Германо Л., Де Феличе Ф. Г., Виейра М. (2019). «Роль лептина и адипонектина в когнитивном снижении, связанном с ожирением, и болезни Альцгеймера». Границы неврологии. 12: 1027. Дои:10.3389 / fnins.2018.01027. ЧВК  6340072. PMID  30692905.
  20. ^ Казануева Ф.Ф., Дьегес С., Попович В., Пейно Р., Консидайн Р. В., Каро Дж. Ф. (апрель 1997 г.). «Концентрации иммунореактивного лептина в сыворотке крови у пациентов с нервной анорексией до и после частичного восстановления веса». Biochem. Мол. Med. 60 (2): 116–20. Дои:10.1006 / bmme.1996.2564. PMID  9169091.
  21. ^ Либ В., Байзер А.С., Васан Р.С., Тан З.С., Ау Р., Харрис Т. Б., Рубенофф Р., Ауэрбах С., ДеКарли С., Вольф П. А., Сешадри С. (декабрь 2009 г.). «Связь уровней лептина в плазме с заболеваемостью болезнью Альцгеймера и показателями старения мозга с помощью МРТ». JAMA. 302 (23): 2565–72. Дои:10.1001 / jama.2009.1836. ЧВК  2838501. PMID  20009056.
  22. ^ Греко С.Дж., Брайан К.Дж., Саркар С., Чжу Х, Смит М.А., Эшфорд Дж. В., Джонстон Дж. М., Тезапсидис Н., Касадесус Г. (2010). «Лептин уменьшает патологию и улучшает память в модели трансгенных мышей с болезнью Альцгеймера». Дж. Альцгеймерс Дис. 19 (4): 1155–67. Дои:10.3233 / JAD-2010-1308. ЧВК  2862270. PMID  20308782.
  23. ^ Доэрти Г. Х., Беккано-Келли Д., Ян С. Д., Ганн-Мур Ф. Дж., Харви Дж. (Январь 2013 г.). «Лептин предотвращает нарушение синапсов в гиппокампе и гибель нейрональных клеток, вызванную амилоидом β». Neurobiol. Старение. 34 (1): 226–37. Дои:10.1016 / j.neurobiolaging.2012.08.003. PMID  22921154. S2CID  24676545.
  24. ^ Греко С.Дж., Саркар С., Джонстон Дж. М., Тезапсидис Н. (февраль 2009 г.). «Лептин регулирует фосфорилирование тау и амилоид через AMPK в нейрональных клетках». Biochem. Биофиз. Res. Сообщество. 380 (1): 98–104. Дои:10.1016 / j.bbrc.2009.01.041. ЧВК  2657956. PMID  19166821.
  25. ^ Линн Р. Б., Цао Г. Ю., Консидайн Р. В., Хайд TM, Каро Д. Ф. (февраль 1996 г.). «Авторадиографическая локализация связывания лептина в сосудистом сплетении мышей ob / ob и db / db». Biochem. Биофиз. Res. Сообщество. 219 (3): 884–89. Дои:10.1006 / bbrc.1996.0328. PMID  8645274.
  26. ^ Kus I, Sarsilmaz M, Colakoglu N, Kukne A, Ozen OA, Yilmaz B, Kelestimur H (2004). «Пинеэктомия увеличивает, а экзогенный мелатонин снижает выработку лептина в клетках передней доли гипофиза крысы: иммуногистохимическое исследование». Physiol Res. 53 (4): 403–08. PMID  15311999.
  27. ^ Алонсо-Вале М.И., Андреотти С., Перес С.Б., Анье Г.Ф., Дас Невес Борхес-Сильва С., Нето Дж. К., Лима Ф. Б. (апрель 2005 г.). «Мелатонин усиливает экспрессию лептина адипоцитами крысы в ​​присутствии инсулина». Являюсь. J. Physiol. Эндокринол. Метаб. 288 (4): E805–12. Дои:10.1152 / ajpendo.00478.2004. PMID  15572654. S2CID  187830.
  28. ^ Копински G (2005). «Метаболические и эндокринные эффекты недосыпания». Основная психофармакология. 6 (6): 341–47. PMID  16459757.
  29. ^ Ван М.Ю., Чен Л., Кларк Г.О., Ли Й., Стивенс Р.Д., Илькаева О.Р., Веннер Б.Р., Бейн Дж.Р., Чаррон М.Дж., Ньюгард С.Б., Унгер Р.Х. (март 2010 г.). «Лептиновая терапия при инсулино-дефицитном диабете I типа». Proc. Natl. Акад. Sci. Соединенные Штаты Америки. 107 (11): 4813–19. Bibcode:2010PNAS..107.4813W. Дои:10.1073 / pnas.0909422107. ЧВК  2841945. PMID  20194735. Сложить резюме – medicinenet.com.
  30. ^ а б Элмквист Дж. К., Элиас К. Ф., Сапер С. Б. (февраль 1999 г.). «От поражений к лептину: гипоталамический контроль потребления пищи и веса тела». Нейрон. 22 (2): 221–32. Дои:10.1016 / S0896-6273 (00) 81084-3. PMID  10069329. S2CID  1712670.
  31. ^ Элиас К.Ф., Ашкенази К., Ли К., Келли Дж., Ахима Р.С., Бьорбек С., Флиер Дж. С., Сапер С. Б., Элмквист Дж. К. (август 1999 г.). «Лептин по-разному регулирует нейроны NPY и POMC, проецирующиеся в латеральную область гипоталамуса». Нейрон. 23 (4): 775–86. Дои:10.1016 / S0896-6273 (01) 80035-0. PMID  10482243. S2CID  18748215.
  32. ^ Фекете К., Легради Дж., Михай Э., Хуанг QH, Татро Дж. Б., Рэнд В. М., Эмерсон СН, Лехан Р. М. (февраль 2000 г.). «Альфа-меланоцит-стимулирующий гормон содержится в нервных окончаниях, иннервирующих нейроны, синтезирующие тиреотропин-рилизинг-гормон в паравентрикулярном ядре гипоталамуса, и предотвращает индуцированное голоданием подавление экспрессии гена протиротропин-рилизинг-гормона». Журнал неврологии. 20 (4): 1550–58. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.20-04-01550.2000. ЧВК  6772359. PMID  10662844.
  33. ^ Дубук Г.Р., Финни С.Д., Стерн Дж.С., Гавел П.Дж. (1998). «Изменения лептина в сыворотке крови и эндокринных и метаболических параметров после 7 дней ограничения энергии у мужчин и женщин». Метаб. Clin. Опыт. 47 (4): 429–34. Дои:10.1016 / S0026-0495 (98) 90055-5. PMID  9550541.
  34. ^ Pratley RE, Николсон M, Богардус C, Равуссин E (1997). «Плазменный лептин в ответ на голодание у индейцев пима». Являюсь. J. Physiol. 273 (3, часть 1): E644–49. Дои:10.1152 / ajpendo.1997.273.3.E644. PMID  9316457.
  35. ^ Weigle DS, Duell PB, Connor WE, Steiner RA, Soules MR, Kuijper JL (февраль 1997 г.). «Влияние голодания, возобновления питания и ограничения пищевых жиров на уровень лептина в плазме» (PDF). J. Clin. Эндокринол. Метаб. 82 (2): 561–65. Дои:10.1210 / jc.82.2.561. HDL:1773/4373. PMID  9024254.
  36. ^ Вадден Т.А., Консидайн Р.В., Фостер Г.Д., Андерсон Д.А., Сарвер Д.А., Каро Дж.С. (январь 1998 г.). «Краткосрочные и долгосрочные изменения содержания лептина в сыворотке крови у женщин с ожирением: эффекты ограничения калорийности и потери веса». J. Clin. Эндокринол. Метаб. 83 (1): 214–18. Дои:10.1210 / jcem.83.1.4494. PMID  9435444.
  37. ^ Chin-Chance C, Полонский KS, Schoeller DA (2000). «Круглосуточный уровень лептина реагирует на кумулятивный краткосрочный энергетический дисбаланс и позволяет прогнозировать последующее потребление». J. Clin. Эндокринол. Метаб. 85 (8): 2685–91. Дои:10.1210 / jc.85.8.2685. PMID  10946866.
  38. ^ Кейм Н.Л., Стерн Дж. С., Гавел П. Дж. (1998). «Связь между концентрацией циркулирующего лептина и аппетитом во время длительного умеренного дефицита энергии у женщин». Являюсь. J. Clin. Нутр. 68 (4): 794–801. Дои:10.1093 / ajcn / 68.4.794. PMID  9771856.
  39. ^ Марс М., де Грааф С., де Гроот С.П., ван Россум К.Т., Кок Ф.Дж. (2006). «Лептин натощак и реакции аппетита, вызванные 4-дневной диетой с ограничением 65% энергии». Международный журнал ожирения. 30 (1): 122–28. Дои:10.1038 / sj.ijo.0803070. PMID  16158086. S2CID  6769226.
  40. ^ Уильямс К.В., Скотт М.М., Элмквист Дж. К. (март 2009 г.). «От наблюдения к эксперименту: действие лептина на медиобазальный гипоталамус». Являюсь. J. Clin. Нутр. 89 (3): 985С – 90С. Дои:10.3945 / ajcn.2008.26788D. ЧВК  2667659. PMID  19176744.
  41. ^ Байси К., Лондон ЭД, Монтероссо Дж., Вонг М.Л., Делибаси Т., Шарма А., Лисинио Дж. (Ноябрь 2007 г.). «Замещение лептина изменяет реакцию мозга на пищевые сигналы у взрослых с генетическим дефицитом лептина». Proc. Natl. Акад. Sci. Соединенные Штаты Америки. 104 (46): 18276–79. Bibcode:2007ПНАС..10418276Б. Дои:10.1073 / pnas.0706481104. ЧВК  2084333. PMID  17986612. Сложить резюме – WebMD.
  42. ^ Ван М.Ю., Чжоу Ю.Т., Ньюгард ЦБ, Унгер Р.Х. (август 1996 г.). «Новая изоформа рецептора лептина у крысы». FEBS Lett. 392 (2): 87–90. Дои:10.1016/0014-5793(96)00790-9. PMID  8772180. S2CID  28037249.
  43. ^ Malendowicz W, Rucinski M, Macchi C, Spinazzi R, Ziolkowska A, Nussdorfer GG, Kwias Z (октябрь 2006 г.). «Лептин и рецепторы лептина в простате и семенных пузырьках взрослой крысы». Int. J. Mol. Med. 18 (4): 615–18. Дои:10.3892 / ijmm.18.4.615. PMID  16964413.
  44. ^ «Антитело LepRb (коммерческий сайт)». Архивировано из оригинал на 2011-07-14. Получено 2009-01-07.
  45. ^ Ди Марцо V (2008). «Эндоканнабиноидная система при ожирении и диабете 2 типа». Диабетология. 51 (8): 1356–67. Дои:10.1007 / s00125-008-1048-2. PMID  18563385. S2CID  21487407.
  46. ^ Талеб С., Хербин О, Айт-Уфелла Х., Веррет В., Гурди П., Барато В., Мервал Р., Эспозито Б., Клеман К., Холвоет П., Тедги А., Маллат З (2007). «Дефектная передача сигналов лептина / рецептора лептина улучшает регуляторный иммунный ответ Т-клеток и защищает мышей от атеросклероза». Артериосклер Thromb Vasc Biol. 27 (12): 2691–98. Дои:10.1161 / ATVBAHA.107.149567. PMID  17690315. S2CID  17955869.
  47. ^ а б Фродерманн, Ванесса; Роде, Дэвид; Courties, Габриэль; Суровый, Николас; Schloss, Maximilian J .; Аматулла, Хаджера; McAlpine, Cameron S .; Кремер, Себастьян; Хойер, Фридрих Ф .; Цзи, Фэй; ван Коеверден, Ян Д. (07.11.2019). «Упражнения уменьшают выработку воспалительных клеток и сердечно-сосудистое воспаление за счет инструктирования гематопоэтических клеток-предшественников». Природа Медицина. 25 (11): 1761–1771. Дои:10.1038 / с41591-019-0633-х. ISSN  1078-8956. ЧВК  6858591. PMID  31700184.
  48. ^ Чжан В., Телемак С., Аугустыняк Р.А., Андерсон П., Томас Г.Д., Ан Дж., Ван З., Ньюгард С.Б., Виктор Р.Г. (2010). «Опосредованная аденовирусом экспрессия лептина нормализует гипертензию, связанную с ожирением, вызванным диетой». J Нейроэндокринол. 22 (3): 175–80. Дои:10.1111 / j.1365-2826.2010.01953.x. PMID  20059648. S2CID  25716300.
  49. ^ Рыцарь У. Д., Сет Р., Борон Дж, Овертон Дж. М. (2009). «Кратковременная физиологическая гиперлептинемия снижает артериальное давление». Регул Пепт. 154 (1–3): 60–68. Дои:10.1016 / j.regpep.2009.02.001. PMID  19323984. S2CID  3221720.
  50. ^ Сириелло Дж., Моро Дж. М. (ноябрь 2012 г.).«Системное введение лептина усиливает реакцию нейронов ядра солитарного тракта на активацию хеморецепторов у крыс». Журнал неврологии. 229: 88–99. Дои:10.1016 / j.neuroscience.2012.10.065. PMID  23159310. S2CID  22852202.
  51. ^ Тордай Дж. С., Рехан В. К. (октябрь 2006 г.). «Повышающая регуляция регуляторной сети гена белка, связанного с паратироидным гормоном легких плода крысы, подавляет регуляторную сеть гена Sonic Hedgehog / Wnt / бета-катенина». Педиатр. Res. 60 (4): 382–88. Дои:10.1203 / 01.pdr.0000238326.42590.03. PMID  16940239. S2CID  21101408.
  52. ^ Anifandis G, Koutselini E, Louridas K, Liakopoulos V, Leivaditis K, Mantzavinos T., Sioutopoulou D., Vamvakopoulos N (апрель 2005 г.). «Эстрадиол и лептин как условные прогностические маркеры ЭКО». Размножение. 129 (4): 531–34. Дои:10.1530 / rep.1.00567. PMID  15798029.
  53. ^ Комнинос А.Н., Джаясена С.Н., Дхилло В.С. (2014). «Взаимосвязь между кишечными и жировыми гормонами и размножением». Гм. Репродукция. Обновлять. 20 (2): 153–74. Дои:10.1093 / humupd / dmt033. PMID  24173881. S2CID  18645125.
  54. ^ Чжао Дж., Таунсенд К.Л., Шульц Л.С., Кунц Т.Х., Ли С., Видмайер Е.П. (2004). «Экспрессия рецептора лептина увеличивается в плаценте, но не в гипоталамусе, во время беременности у Mus musculus и Myotis lucifugus». Плацента. 25 (8–9): 712–22. Дои:10.1016 / j.placenta.2004.01.017. PMID  15450389.
  55. ^ Мойнихан А.Т., Хехир М.П., ​​Главей С.В., Смит Т.Дж., Моррисон Дж.Дж. (2006). «Ингибирующее действие лептина на сократительную способность матки человека. in vitro". Являюсь. J. Obstet. Гинеколь. 195 (2): 504–09. Дои:10.1016 / j.ajog.2006.01.106. PMID  16647683.
  56. ^ Aka N, Atalay S, Sayharman S, Kiliç D, Köse G, Küçüközkan T (2006). «Уровни лептина и рецепторов лептина у беременных с гиперемезисом беременных». Австралийский и новозеландский журнал акушерства и гинекологии. 46 (4): 274–77. Дои:10.1111 / j.1479-828X.2006.00590.x. PMID  16866785. S2CID  72562308.
  57. ^ Cervero A, Domínguez F, Horcajadas JA, Quiñonero A, Pellicer A, Simón C (2006). «Роль лептина в размножении». Текущее мнение в области акушерства и гинекологии. 18 (3): 297–303. Дои:10.1097 / 01.gco.0000193004.35287.89. PMID  16735830. S2CID  7681765.
  58. ^ Iwaniec UT, Boghossian S, Lapke PD, Turner RT, Kalra SP (2007). "Центральная генная терапия лептином корректирует аномалии скелета у мышей ob / ob с дефицитом лептина". Пептиды. 28 (5): 1012–19. Дои:10.1016 / j.peptides.2007.02.001. ЧВК  1986832. PMID  17346852.
  59. ^ Casabiell X, Piñeiro V, Tomé MA, Peinó R, Diéguez C, Casanueva FF (1997). «Присутствие лептина в молозиве и / или грудном молоке кормящих матерей: потенциальная роль в регулировании неонатального потребления пищи». J. Clin. Эндокринол. Метаб. 82 (12): 4270–73. Дои:10.1210 / jcem.82.12.4590. PMID  9398752.
  60. ^ Санчес-Гарридо М.А., Тена-Семпере М. (2013). «Метаболический контроль полового созревания: роль лептина и кисспептинов». Horm Behav. 64 (2): 187–94. Дои:10.1016 / j.yhbeh.2013.01.014. PMID  23998663. S2CID  27078496.
  61. ^ Маткович В., Ильич Дж. З., Скугор М., Баденхоп Н. Е., Гоэль П., Клермонт А., Клисович Д., Наххас Р. В., Ландолл Д. Д. (октябрь 1997 г.). «Лептин обратно пропорционален возрасту менархе у женщин». J. Clin. Эндокринол. Метаб. 82 (10): 3239–45. Дои:10.1210 / jc.82.10.3239. PMID  9329346.
  62. ^ Ducy P, Amling M, Takeda S, Priemel M, Schilling AF, Beil FT, Shen J, Vinson C, Rueger JM, Karsenty G (январь 2000 г.). «Лептин подавляет образование кости через гипоталамический переключатель: центральный контроль костной массы». Клетка. 100 (2): 197–207. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 81558-5. PMID  10660043. S2CID  17873790.
  63. ^ а б Хамрик М.В., Ferrari SL (июль 2008 г.). «Лептин и симпатическая связь жира с костью». Остеопорос Инт. 19 (7): 905–12. Дои:10.1007 / s00198-007-0487-9. PMID  17924050. S2CID  8825233.
  64. ^ а б Эллисон SJ, Херцог H (2006). «НПЙ и кость». EXS. Experientia Supplementum. 95 (95): 171–82. Дои:10.1007/3-7643-7417-9_13. ISBN  3-7643-7155-2. PMID  16383006.
  65. ^ Горделадзе Ю.О., Reseland JE (март 2003 г.). «Единая модель действия лептина на метаболизм костей». J. Cell. Биохим. 88 (4): 706–12. Дои:10.1002 / jcb.10385. PMID  12577304. S2CID  35669344.
  66. ^ Takeda S, Elefteriou F, Levasseur R, Liu X, Zhao L, Parker KL, Armstrong D, Ducy P, Karsenty G (ноябрь 2002 г.). «Лептин регулирует образование костей через симпатическую нервную систему». Клетка. 111 (3): 305–17. Дои:10.1016 / S0092-8674 (02) 01049-8. PMID  12419242. S2CID  11171580.
  67. ^ Мартин А., Дэвид В., Малаваль Л., Лафаж-Пруст М. Х., Вико Л., Томас Т. (2007). «Противоположные эффекты лептина на метаболизм костей: дозозависимый баланс, связанный с потреблением энергии и метаболизмом инсулиноподобного фактора роста-I». Эндокринология. 148 (7): 3419–25. Дои:10.1210 / en.2006-1541. PMID  17431002.
  68. ^ Рузер Т., Йоза Т., Кисс-Тот Э.Д., Де Клерк Н., Балог Л. (апрель 2014 г.). «У мышей с диабетом с дефицитом лептинового рецептора (db / db) нарушена постнатальная регенерация кости». Исследования клеток и тканей. 356 (1): 195–206. Дои:10.1007 / s00441-013-1768-6. PMID  24343796. S2CID  2422805.
  69. ^ Лорд GM, Матарезе Дж., Ховард Дж. К., Бейкер Р. Дж., Блум С. Р., Лехлер Р. И. (август 1998 г.). «Лептин модулирует Т-клеточный иммунный ответ и отменяет иммуносупрессию, вызванную голоданием». Природа. 394 (6696): 897–901. Bibcode:1998Натура.394..897L. Дои:10.1038/29795. PMID  9732873. S2CID  4431600.
  70. ^ а б Fantuzzi G, Faggioni R (октябрь 2000 г.). «Лептин в регуляции иммунитета, воспаления и кроветворения». J. Leukoc. Биол. 68 (4): 437–46. PMID  11037963.
  71. ^ Caldefie-Chezet F, Poulin A, Tridon A, Sion B, Vasson MP (март 2001 г.). «Лептин: потенциальный регулятор бактерицидного действия полиморфноядерных нейтрофилов?». J. Leukoc. Биол. 69 (3): 414–18. PMID  11261788.
  72. ^ Мадей Т., Богуски М.С., Брайант С.Х. (октябрь 1995 г.). «Анализ нити предполагает, что продукт гена ожирения может быть спиралевидным цитокином». FEBS Lett. 373 (1): 13–18. CiteSeerX  10.1.1.467.3817. Дои:10.1016 / 0014-5793 (95) 00977-H. PMID  7589424. S2CID  25961554.
  73. ^ Хейман М.Л., Ахима Р.С., Крафт Л.С., Шонер Б., Стивенс Т.В., Флиер Дж.С. (сентябрь 1997 г.). «Подавление лептина гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси в ответ на стресс». Эндокринология. 138 (9): 3859–63. Дои:10.1210 / en.138.9.3859. PMID  9275075.
  74. ^ Мабучи Т., Яцуя Х, Тамакоши К., Оцука Р., Нагасава Н., Чжан Х., Мурата С., Вада К., Исикава М., Хори Й., Кондо Т., Хашимото С., Тойосима Х (2005). «Связь между концентрацией лептина в сыворотке крови и количеством лейкоцитов у японских мужчин и женщин среднего возраста». Метаб. Диабета. Res. Rev. 21 (5): 441–47. Дои:10.1002 / дмрр.540. PMID  15724240. S2CID  10320501.
  75. ^ Гамильтон Б.С., Палья Д., Кван А.Ю., Дейтель М. (сентябрь 1995 г.). «Повышенная экспрессия мРНК ожирения в жировых клетках сальника у людей с массовым ожирением». Nat. Med. 1 (9): 953–56. Дои:10,1038 / нм0995-953. PMID  7585224. S2CID  24211050.
  76. ^ Perrier S, Caldefie-Chézet F, Vasson MP (январь 2009 г.). «Семейство IL-1 при раке груди: потенциальное взаимодействие с лептином и другими адипоцитокинами». FEBS Lett. 583 (2): 259–65. Дои:10.1016 / j.febslet.2008.12.030. PMID  19111549. S2CID  30801028.
  77. ^ Wabitsch M, Jensen PB, Blum WF, Christoffersen CT, Englaro P, Heinze E, Rascher W., Teller W., Tornqvist H, Hauner H (октябрь 1996 г.). «Инсулин и кортизол способствуют выработке лептина в культивируемых жировых клетках человека». Сахарный диабет. 45 (10): 1435–38. Дои:10.2337 / диабет.45.10.1435. PMID  8826983.
  78. ^ Лапензее ЧР, Хьюго Э.Р., Бен-Джонатан Н. (ноябрь 2008 г.). «Инсулин стимулирует экспрессию и высвобождение интерлейкина-6 в адипоцитах человека LS14 через несколько сигнальных путей». Эндокринология. 149 (11): 5415–22. Дои:10.1210 / en.2008-0549. ЧВК  2584585. PMID  18617614.
  79. ^ Worm D, Vinten J, Vaag A, Henriksen JE, Beck-Nielsen H (сентябрь 2000 г.). «Аналог никотиновой кислоты аципимокс увеличивает уровень лептина в плазме и снижает количество свободных жирных кислот у пациентов с диабетом 2 типа». Евро. J. Эндокринол. 143 (3): 389–95. Дои:10.1530 / eje.0.1430389. PMID  11022182.
  80. ^ а б Каро Дж. Ф., Синха М. К., Колачински Дж. В., Чжан П. Л., Консидайн Р. В. (ноябрь 1996 г.). «Лептин: сказка о гене ожирения». Сахарный диабет. 45 (11): 1455–62. Дои:10.2337 / diab.45.11.1455. PMID  8866547. S2CID  5142768.
  81. ^ Green ED, Maffei M, Braden VV, Proenca R, DeSilva U, Zhang Y, Chua SC, Leibel RL, Weissenbach J, Friedman JM (август 1995 г.). «Ген человеческого ожирения (OB): паттерн экспрессии РНК и отображение на физических, цитогенетических и генетических картах хромосомы 7». Genome Res. 5 (1): 5–12. Дои:10.1101 / гр. 5.1.5. PMID  8717050.
  82. ^ Монтегю, CT, Фаруки И.С., Уайтхед Дж. П., Сус М. А., Рау Х., Уэрхэм Нью-Джерси, Сьютер С. П., Дигби Дж. «Врожденная недостаточность лептина связана с тяжелым ранним началом ожирения у людей». Природа. 387 (6636): 903–08. Bibcode:1997Натура.387..903М. Дои:10.1038/43185. PMID  9202122. S2CID  205032762.
  83. ^ а б c d е Wabitsch M, Funcke JB, Lennerz B., Kuhnle-Krahl U, Lahr G, Debatin KM, Vatter P, Gierschik P, Moepps B, Fischer-Posovszky P (январь 2015 г.). «Биологически неактивный лептин и крайнее ожирение с ранним началом». N. Engl. J. Med. 372 (1): 48–54. Дои:10.1056 / NEJMoa1406653. PMID  25551525.
  84. ^ Фаруки, И. Садаф; Кио, Джулия М .; Каматх, Шри; Джонс, Сара; Гибсон, Уильям Т .; Труссел, Ребекка; Jebb, Susan A .; Губа, Грегори Ю. Х .; О'Рахилли, Стивен (1 ноября 2001 г.). «Частичный лептиновый дефицит и ожирение человека». Природа. 414 (6859): 34–35. Bibcode:2001Натура 414 ... 34F. Дои:10.1038/35102112. ISSN  0028-0836. PMID  11689931. S2CID  4344492.
  85. ^ а б Paracchini V, Pedotti P, Taioli E (2005). «Генетика лептина и ожирения: обзор HuGE». Являюсь. J. Epidemiol. 162 (2): 101–14. Дои:10.1093 / aje / kwi174. PMID  15972940.
  86. ^ Ван Т.Н., Хуанг М.С., Чанг В.Т., Ко AM, Цай Э.М., Лю С.С., Ли СН, Ко Ю.С. (февраль 2006 г.). «Полиморфизм гена лептина G-2548A коррелирует с крайним ожирением у тайваньских аборигенов». Ожирение (Серебряная весна). 14 (2): 183–87. Дои:10.1038 / oby.2006.23. PMID  16571841. S2CID  24231672.
  87. ^ а б Чжан Л., Лу М., Юань Л., Лай В., Ван И (2014). «[Ассоциация полиморфизма гена лептина-2548 G / A с ожирением: метаанализ]». Вэй Шэн Ян Цзю (на китайском языке). 43 (1): 128–32. PMID  24564125.
  88. ^ Темплман Л.А., Рейнольдс Г.П., Арранс Б., Сан Л. (апрель 2005 г.). «Полиморфизм генов рецептора 5-HT2C и лептина связан с увеличением веса, вызванным антипсихотическими препаратами, у субъектов европеоидной расы с первым эпизодом психоза». Pharmacogenet Genomics. 15 (4): 195–200. Дои:10.1097/01213011-200504000-00002. PMID  15864111. S2CID  10584758.
  89. ^ Кан С.Г., Ли Х.Дж., Пак Й.М., Чой Дж. Э., Хан Си, Ким Ю.К., Ким Ш., Ли МС, Джо Ш., Чон И.К., Ким Л. «Возможная связь между полиморфизмом -2548A / G гена лептина и увеличением веса, вызванным оланзапином». Прог. Neuropsychopharmacol. Биол. Психиатрия. 32 (1): 160–63. Дои:10.1016 / j.pnpbp.2007.08.002. PMID  17804136. S2CID  53181942.
  90. ^ Ву Р, Чжао Дж, Шао П, Оу Дж, Чанг М. (2011). «Генетические предикторы увеличения веса, вызванного антипсихотиками: мультигенное исследование с учетом конкретного случая». Чжун Нан да Сюэ Сюэ Бао И Сюэ Бань. 36 (8): 720–73. Дои:10.3969 / j.issn.1672-7347.2011.08.003. PMID  21937795.
  91. ^ Рибейро Р., Васконселос А., Коста С., Пинто Д., Мораиш А., Оливейра Дж., Лобо Ф., Лопес С., Медейруш Р. (2004). «Сверхэкспрессия генетического полиморфизма лептина (-2548 Г / А) связана с предрасположенностью к раку простаты и риском запущенного заболевания». Предстательная железа. 59 (3): 268–74. Дои:10.1002 / pros.20004. PMID  15042602. S2CID  22787605.
  92. ^ Vaskú JA, Vaskú A, Dostálová Z, Bienert P (2006). «Ассоциация генетического полиморфизма лептина -2548 Г / А с гестационным сахарным диабетом». Genes Nutr. 1 (2): 117–23. Дои:10.1007 / BF02829953. ЧВК  3454683. PMID  18850205.
  93. ^ Е XL, Лу CF (октябрь 2013 г.). «Ассоциация полиморфизмов генов лептина и рецепторов лептина с медиаторами воспаления у пациентов с остеопорозом». Эндокринный. 44 (2): 481–88. Дои:10.1007 / s12020-013-9899-9. PMID  23460508. S2CID  19769251.
  94. ^ Бадо А., Левассер С., Аттоуб С., Керморгант С., Ланьо Дж. П., Бортолуцци М. Н., Моизо Л., Лехи Т., Герре-Милло М., Ле Маршан-Брюстель И., Левин М. Дж. (Август 1998 г.). «Желудок - источник лептина». Природа. 394 (6695): 790–93. Bibcode:1998Натура.394..790Б. Дои:10.1038/29547. PMID  9723619. S2CID  4367948.
  95. ^ Синха М.К., Опентанова И., Оханнесиан Дж. П., Колачински Дж. В., Хейман М. Л., Хейл Дж., Беккер Г. В., Баушер Р. Р., Стивенс Т. В., Каро Дж. Ф. (сентябрь 1996 г.). «Доказательства наличия свободного и связанного лептина в кровообращении человека. Исследования у худых и страдающих ожирением субъектов, а также во время краткосрочного голодания». J. Clin. Вкладывать деньги. 98 (6): 1277–82. Дои:10.1172 / JCI118913. ЧВК  507552. PMID  8823291.
  96. ^ Лённквист Ф., Арнер П., Нордфорс Л., Шаллинг М. (1995). «Сверхэкспрессия гена ожирения (ob) в жировой ткани людей с ожирением». Nat. Med. 1 (9): 950–53. Дои:10,1038 / нм0995-950. PMID  7585223. S2CID  2661056.
  97. ^ Мадей Т. (1998). «Соображения по поводу использования лекарственных препаратов на основе липидов». J Intraven Nurs. 21 (6): 326. PMID  10392096.
  98. ^ Sinha MK, Ohannesian JP, Heiman ML, Kriauciunas A, Stephens TW, Magosin S, Marco C, Caro JF (март 1996). «Повышение уровня лептина по ночам у худых, страдающих ожирением и инсулиннезависимых субъектов сахарного диабета». J. Clin. Вкладывать деньги. 97 (5): 1344–47. Дои:10.1172 / JCI118551. ЧВК  507189. PMID  8636448.
  99. ^ Шоллер Д.А., Селла Л.К., Синха М.К., Каро Дж.Ф. (октябрь 1997 г.). «Удержание суточного ритма лептина плазмы во времени приема пищи». J. Clin. Вкладывать деньги. 100 (7): 1882–87. Дои:10.1172 / JCI119717. ЧВК  508375. PMID  9312190.
  100. ^ Ахима Р.С., Прабакаран Д., Манцорос К., Ку Д., Лоуэлл Б., Маратос-Флиер Е., Флиер Дж.С. (июль 1996 г.). «Роль лептина в нейроэндокринной реакции на голодание». Природа. 382 (6588): 250–52. Bibcode:1996Натура.382..250А. Дои:10.1038 / 382250a0. PMID  8717038. S2CID  4331304.
  101. ^ Фридман Дж. М. (март 2009 г.). «Лептин в 14 лет: продолжающаяся история». Являюсь. J. Clin. Нутр. 89 (3): 973S – 79S. Дои:10.3945 / ajcn.2008.26788B. ЧВК  2667654. PMID  19190071.
  102. ^ Чан Дж. Л., Хейст К., Депаоли А. М., Велдхус Дж. Д., Манцорос С.С. (май 2003 г.). «Роль падения уровня лептина в нейроэндокринной и метаболической адаптации к кратковременному голоданию у здоровых мужчин». J. Clin. Вкладывать деньги. 111 (9): 1409–21. Дои:10.1172 / JCI17490. ЧВК  154448. PMID  12727933.
  103. ^ Колачинский Дж. В., Консидайн Р. В., Оханнесиан Дж., Марко С., Опентанова И., Найс М. Р., Мьинт М., Каро Дж. Ф. (ноябрь 1996 г.). «Ответ лептина на кратковременное голодание и повторное кормление у людей: связь с кетогенезом, но не сами кетоны». Сахарный диабет. 45 (11): 1511–15. Дои:10.2337 / diab.45.11.1511. PMID  8866554. S2CID  27173749.
  104. ^ Колачинский Дж. В., Оханнесиан Дж. П., Консидайн Р. В., Марко С. К., Каро Дж. Ф. (ноябрь 1996 г.). «Ответ лептина на кратковременное и продолжительное переедание у людей». J. Clin. Эндокринол. Метаб. 81 (11): 4162–65. Дои:10.1210 / JCEM.81.11.8923877. PMID  8923877.
  105. ^ Копински Г., Лепроулт Р., Шпигель К. (2014). «Важная роль сна в метаболизме». Как кишечник и мозг контролируют метаболизм. Границы исследования гормонов. 42. С. 59–72. Дои:10.1159/000358858. ISBN  978-3-318-02638-2. PMID  24732925.
  106. ^ Knutson KL, Spiegel K, Penev P, Van Cauter E (июнь 2007 г.). «Метаболические последствия недосыпания». Sleep Med Rev. 11 (3): 163–78. Дои:10.1016 / j.smrv.2007.01.002. ЧВК  1991337. PMID  17442599.
  107. ^ Оцука Р., Яцуя Х, Тамакоши К., Мацусита К., Вада К., Тойосима Х (октябрь 2006 г.). «психологический стресс и концентрация лептина в сыворотке крови японских мужчин». Ожирение (Серебряная весна). 14 (10): 1832–38. Дои:10.1038 / oby.2006.211. PMID  17062814. S2CID  6208047.
  108. ^ de Salles BF, Simão R, Fleck SJ, Dias I, Kraemer-Aguiar LG, Bouskela E (июль 2010 г.). «Влияние силовых тренировок на цитокины». Int J Sports Med. 31 (7): 441–50. Дои:10.1055 / с-0030-1251994. PMID  20432196.
  109. ^ Hickey MS, Considine RV, Israel RG, Mahar TL, McCammon MR, Tyndall GL, Houmard JA, Caro JF (ноябрь 1996 г.). «Лептин связан с содержанием жира в организме мужчин-бегунов на длинные дистанции». Являюсь. J. Physiol. 271 (5, часть 1): E938–40. Дои:10.1152 / ajpendo.1996.271.5.E938. PMID  8944684.
  110. ^ Hickey MS, Houmard JA, Considine RV, Tyndall GL, Midgette JB, Gavigan KE, Weidner ML, McCammon MR, Israel RG, Caro JF (апрель 1997 г.). «Гендерно-зависимые эффекты физических упражнений на уровень лептина в сыворотке крови человека». Являюсь. J. Physiol. 272 (4, часть 1): E562–66. Дои:10.1152 / ajpendo.1997.272.4.E562. PMID  9142875.
  111. ^ Ахима Р.С., Флиер Дж.С. (2000). «Лептин». Анну. Преподобный Physiol. 62 (1): 413–37. Дои:10.1146 / annurev.physiol.62.1.413. PMID  10845097.
  112. ^ Колачинский Дж. В., Найс М. Р., Консидайн Р. В., Боден Дж., Нолан Дж. Дж., Генри Р., Мудальяр С. Р., Олефски Дж., Каро Дж. Ф. (май 1996 г.). «Острые и хронические эффекты инсулина на выработку лептина у людей: исследования in vivo и in vitro». Сахарный диабет. 45 (5): 699–701. Дои:10.2337 / диабет.45.5.699. PMID  8621027.
  113. ^ Консидайн Р.В., Найс М.Р., Колачински Дж. В., Чжан П. Л., Оханнесиан Дж. П., Мур Дж. Х., Фокс Дж. У., Каро Дж. Ф. (май 1997 г.). «Дексаметазон стимулирует высвобождение лептина из адипоцитов человека: неожиданное ингибирование инсулином». J. Cell. Биохим. 65 (2): 254–58. Дои:10.1002 / (SICI) 1097-4644 (199705) 65: 2 <254 :: AID-JCB10> 3.0.CO; 2-I. PMID  9136082.
  114. ^ Zirlik S, Hauck T, Fuchs FS, Neurath MF, Konturek PC, Harsch IA (февраль 2011 г.). «Уровни лептина, обестатина и апелина у пациентов с синдромом обструктивного апноэ во сне». Med. Sci. Монит. 17 (3): CR159–64. Дои:10.12659 / MSM.881450. ЧВК  3524733. PMID  21358603.
  115. ^ Харш И.А., Контурэк П.К., Кебник С., Кюнляйн П.П., Фукс Ф.С., Пур Шахин С., Вист Г. Х., Хан Э. Г., Ломанн Т., Фикер Дж. Х. (август 2003 г.). «Уровни лептина и грелина у пациентов с синдромом обструктивного апноэ сна: эффект лечения CPAP». Евро. Респир. J. 22 (2): 251–57. Дои:10.1183/09031936.03.00010103. PMID  12952256. S2CID  7924198.
  116. ^ а б Veyrat-Durebex C, Poher AL, Caillon A, Somm E, Vallet P, Charnay Y, Rohner-Jeanrenaud F (2013). «Повышенная чувствительность к лептину как потенциальный кандидат, ответственный за спонтанное ограничение пищи у крыс Lou / C». PLOS ONE. 8 (9): e73452. Bibcode:2013PLoSO ... 873452V. Дои:10.1371 / journal.pone.0073452. ЧВК  3765307. PMID  24039946.
  117. ^ а б Каро Дж. Ф., Колачински Дж. В., Найс М. Р., Оханнесиан Дж. П., Опентанова И., Голдман В. Х., Линн Р. Б., Чжан П. Л., Синха М. К., Консидайн Р. В. (20 июля 1996 г.). «Снижение соотношения лептин спинномозговой жидкости / сыворотки при ожирении: возможный механизм устойчивости к лептину». Ланцет. 348 (9021): 159–61. Дои:10.1016 / S0140-6736 (96) 03173-X. PMID  8684156. S2CID  22084041.
  118. ^ Considine RV, Considine EL, Williams CJ, Hyde TM, Caro JF (1996). «Гипоталамический рецептор лептина у людей: идентификация случайных полиморфизмов последовательностей и отсутствие мутаций db / db мыши и крысы fa / fa». Сахарный диабет. 45 (7): 992–94. Дои:10.2337 / диабет.45.7.992. PMID  8666155.
  119. ^ Консидайн Р.В., Каро Дж. Ф. (ноябрь 1997 г.). «Лептин и регуляция массы тела». Int. J. Biochem. Cell Biol. 29 (11): 1255–72. Дои:10.1016 / S1357-2725 (97) 00050-2. PMID  9451823.
  120. ^ а б Осваль А., Йео Дж. (Февраль 2010 г.). «Лептин и контроль массы тела: обзор его различных центральных мишеней, сигнальных механизмов и роли в патогенезе ожирения». Ожирение (Серебряная весна). 18 (2): 221–29. Дои:10.1038 / обy.2009.228. PMID  19644451. S2CID  9158376.
  121. ^ Рот Дж. Д., Роланд Б. Л., Коул Р. Л., Треваскис Дж. Л., Вейер К., Кода Дж. Э., Андерсон С. М., Паркс Д. Г., Барон А. Д. (май 2008 г.). «Реагирование на лептин, восстановленное агонизмом амилина при ожирении, вызванном диетой: данные доклинических и клинических исследований». Proc. Natl. Акад. Sci. Соединенные Штаты Америки. 105 (20): 7257–62. Bibcode:2008PNAS..105.7257R. Дои:10.1073 / pnas.0706473105. ЧВК  2438237. PMID  18458326.
  122. ^ Бэнкс Вашингтон, Фарр С.А., Морли Дж. Э. (июнь 2006 г.). «Влияние диеты с высоким содержанием жиров на транспорт лептина через гематоэнцефалический барьер: неудача или адаптация?». Physiol. Поведение. 88 (3): 244–48. Дои:10.1016 / j.physbeh.2006.05.037. PMID  16781741. S2CID  37806313.
  123. ^ Майерс М.Г., Коули М.А., Мюнцберг Х. (2008). «Механизмы действия лептина и резистентность к лептину». Анну. Преподобный Physiol. 70 (1): 537–56. Дои:10.1146 / annurev.physiol.70.113006.100707. PMID  17937601. S2CID  7572231.
  124. ^ Ван Дж., Обичи С., Морган К., Барзилай Н., Фэн З., Россетти Л. (декабрь 2001 г.). «Переедание быстро вызывает резистентность к лептину и инсулину». Сахарный диабет. 50 (12): 2786–91. Дои:10.2337 / диабет.50.12.2786. PMID  11723062.
  125. ^ Энриори П.Дж., Эванс А.Е., Синная П., Джобст Е.Е., Тонелли-Лемос Л., Биллес С.К., Главас М.М., Грейсон Б.Е., Перелло М., Нилльни Е.А., Гроув К.Л., Коули М.А. (март 2007 г.). «Ожирение, вызванное диетой, вызывает тяжелую, но обратимую резистентность к лептину в дугообразных нейронах меланокортина». Cell Metab. 5 (3): 181–94. Дои:10.1016 / j.cmet.2007.02.004. PMID  17339026.
  126. ^ Обичи С., Россетти Л. (декабрь 2003 г.). «Мини-обзор: определение питательных веществ и регуляция действия инсулина и энергетического баланса». Эндокринология. 144 (12): 5172–78. Дои:10.1210 / en.2003-0999. PMID  12970158.
  127. ^ Харриет Холл (2 июня 2015 г.). "Диета Роуздейла: мы снова здесь". Научная медицина.
  128. ^ Юсуф Э., Нелиссен Р.Г., Иоан-Фасинай А., Стоянович-Сусулич В., ДеГрут Дж., Ван Ош Г., Миддельдорп С., Хейзинга Т.В., Клоппенбург М. (2010). «Связь между весом или индексом массы тела и остеоартритом рук: систематический обзор». Анналы ревматических болезней. 69 (4): 761–65. Дои:10.1136 / ard.2008.106930. HDL:1765/17588. PMID  19487215. S2CID  43044428.
  129. ^ Сауэрс М.Р., Карвонен-Гутьеррес, Калифорния (2010). «Возрастающая роль ожирения в остеоартрозе коленного сустава». Текущее мнение в ревматологии. 22 (5): 533–37. Дои:10.1097 / BOR.0b013e32833b4682. ЧВК  3291123. PMID  20485173.
  130. ^ Аспден Р.М., Схевен Б.А., Хатчисон Дж. Д. (2001). «Остеоартрит как системное заболевание, включая дифференцировку стромальных клеток и метаболизм липидов». Ланцет. 357 (9262): 1118–20. Дои:10.1016 / S0140-6736 (00) 04264-1. PMID  11297982. S2CID  21487529.
  131. ^ Pottie P, Presle N, Terlain B, Netter P, Mainard D, Berenbaum F (2006). «Ожирение и остеоартрит: сложнее, чем предполагалось!». Анналы ревматических болезней. 65 (11): 1403–05. Дои:10.1136 / ard.2006.061994. ЧВК  1798356. PMID  17038451.
  132. ^ Гриффин TM, Гилак Ф (2008). «Почему ожирение связано с остеоартритом? Выводы, полученные на мышиных моделях ожирения». Биореология. 45 (3–4): 387–98. Дои:10.3233 / BIR-2008-0485. ЧВК  2748656. PMID  18836239.
  133. ^ Масуко К., Мурата М., Суэмацу Н., Окамото К., Юдо К., Накамура Х., Като Т. (2009). «Метаболический аспект остеоартрита: липиды как возможный участник патогенеза деградации хряща». Клиническая и экспериментальная ревматология. 27 (2): 347–53. PMID  19473582.
  134. ^ Ху ПФ, Бао Дж. П., Ву Л. Д. (2011). «Возникающая роль адипокинов в остеоартрите: обзор повествования». Отчеты по молекулярной биологии. 38 (2): 873–78. Дои:10.1007 / s11033-010-0179-y. PMID  20480243. S2CID  1801387.
  135. ^ Коппари Р., Бьёрбек С. (2012). «Новый взгляд на лептин: его механизм действия и потенциал для лечения диабета». Обзоры природы. Открытие наркотиков. 11 (9): 692–708. Дои:10.1038 / nrd3757. ЧВК  4019022. PMID  22935803.
  136. ^ Гуалилло О (2007). «Дальнейшие доказательства участия лептина в гомеостазе хряща». Остеоартрит и хрящ. 15 (8): 857–60. Дои:10.1016 / j.joca.2007.04.015. PMID  17560812.
  137. ^ Оучи Н., Паркер Дж. Л., Лугус Дж. Дж., Уолш К. (2011). «Адипокины при воспалении и нарушениях обмена веществ». Обзоры природы. Иммунология. 11 (2): 85–97. Дои:10.1038 / nri2921. ЧВК  3518031. PMID  21252989.
  138. ^ Scotece M, Conde J, Vuolteenaho K, Koskinen A, López V, Gómez-Reino J, Lago F, Moilanen E, Gualillo O (2014). «Адипокины как лекарственные мишени при заболеваниях суставов и костей». Открытие наркотиков сегодня. 19 (3): 241–58. Дои:10.1016 / j.drudis.2013.07.012. PMID  23906693.
  139. ^ а б Дюмон Х, Пресле Н, Терлен Б, Майнард Д., Лойе Д., Неттер П, Потти П (2003). «Доказательства ключевой роли лептина при остеоартрите». Артрит и ревматизм. 48 (11): 3118–29. Дои:10.1002 / арт.11303. PMID  14613274.
  140. ^ а б Симопулу Т., Мализос К.Н., Илиопулос Д., Стефану Н., Папатеодору Л., Иоанну М., Цезоу А. (2007). «Дифференциальная экспрессия мРНК лептина и изоформы рецептора лептина (Ob-Rb) между развитым и минимально пораженным остеоартритом хряща; влияние на метаболизм хряща». Остеоартрит и хрящ. 15 (8): 872–83. Дои:10.1016 / j.joca.2007.01.018. PMID  17350295.
  141. ^ Вуолтенахо К., Коскинен А., Мойланен Т., Мойланен Э. (2012). «Уровни лептина увеличиваются, а его негативные регуляторы, SOCS-3 и sOb-R уменьшаются у пациентов с ожирением и остеоартритом: связь между ожирением и остеоартритом». Анналы ревматических болезней. 71 (11): 1912–13. Дои:10.1136 / annrheumdis-2011-201242. PMID  22689314. S2CID  37657650.
  142. ^ Ганди Р., Такахаши М., Сайед К., Дэйви Дж. Р., Магомед Н. Н. (2010). «Связь между габитусом тела и уровнями лептина в суставах у пациентов с остеоартритом коленного сустава». Журнал ортопедических исследований. 28 (3): 329–33. Дои:10.1002 / jor.21000. PMID  19780190. S2CID  30527738.
  143. ^ Presle N, Pottie P, Dumond H, Guillaume C, Lapicque F, Pallu S, Mainard D, Netter P, Terlain B (2006). «Дифференциальное распределение адипокинов между сывороткой и синовиальной жидкостью у пациентов с остеоартритом. Вклад суставных тканей в их суставную продукцию». Остеоартрит и хрящ. 14 (7): 690–95. Дои:10.1016 / j.joca.2006.01.009. PMID  16527497.
  144. ^ Моррони М., Де Маттеис Р., Палумбо С., Ферретти М., Вилла I, Рубиначчи А., Чинти С., Маротти Г. (2004). «Экспрессия лептина in vivo в хрящевых и костных клетках растущих крыс и взрослых людей». Журнал анатомии. 205 (4): 291–96. Дои:10.1111 / j.0021-8782.2004.00333.x. ЧВК  1571344. PMID  15447688.
  145. ^ Ярвинен К., Вуолтенахо К., Ниеминен Р., Мойланен Т., Ноулз Р.Г., Мойланен Э. (2008). «Селективный ингибитор iNOS 1400W усиливает антикатаболический IL-10 и снижает деструктивную MMP-10 в хряще OA. Исследование эффектов 1400W на медиаторы воспаления, продуцируемые хрящом OA, как обнаружено с помощью набора белковых антител». Клиническая и экспериментальная ревматология. 26 (2): 275–82. PMID  18565249.
  146. ^ а б Дистель Э, Кадудал Т, Дюран С, Пуаньар А, Шевалье Х, Бенелли С (2009). «Подколеночная жировая подушечка при остеоартрите коленного сустава: важный источник интерлейкина-6 и его растворимых рецепторов». Артрит и ревматизм. 60 (11): 3374–77. Дои:10.1002 / арт.24881. PMID  19877065.
  147. ^ Clockaerts S, Bastiaansen-Jenniskens YM, Runhaar J, Van Osch GJ, Van Offel JF, Verhaar JA, De Clerck LS, Somville J (2010). «Подколеночную жировую подушку следует рассматривать как активную ткань сустава при остеоартрите: обзорный обзор». Остеоартрит и хрящ. 18 (7): 876–82. Дои:10.1016 / j.joca.2010.03.014. PMID  20417297.
  148. ^ Klein-Wieringa IR, Kloppenburg M, Bastiaansen-Jenniskens YM, Yusuf E, Kwekkeboom JC, El-Bannoudi H, Nelissen RG, Zuurmond A, Stojanovic-Susulic V, Van Osch GJ, Toes RE, Ioan-Facsinay A (2011). «Подколеночная жировая подушечка пациентов с остеоартритом имеет воспалительный фенотип». Анналы ревматических болезней. 70 (5): 851–57. Дои:10.1136 / ard.2010.140046. PMID  21242232. S2CID  23009219.
  149. ^ Хуэй В., Литерленд Г.Дж., Элиас М.С., Китсон Г.И., Кавстон Т.Е., Роуэн А.Д., Янг Д.А. (2012). «Лептин, продуцируемый белой жировой тканью суставов, вызывает деградацию хряща за счет активации и активации матриксных металлопротеиназ». Анналы ревматических болезней. 71 (3): 455–62. Дои:10.1136 / annrheumdis-2011-200372. PMID  22072016. S2CID  29600605.
  150. ^ Синха Джи (2014). «Лептиновая терапия получила одобрение FDA». Nat. Биотехнология. 32 (4): 300–02. Дои:10.1038 / nbt0414-300b. PMID  24714458. S2CID  205267285.
  151. ^ Чоу К., Перри СМ (2013). «Метрелептин: первое мировое одобрение». Наркотики. 73 (9): 989–97. Дои:10.1007 / s40265-013-0074-7. PMID  23740412. S2CID  7740045.
  152. ^ «FDA одобрило Миалепт для лечения редких метаболических заболеваний». FDA. 25 февраля 2014 г.. Получено 30 апреля 2014.
  153. ^ "Мялепта | Европейское агентство по лекарственным средствам". www.ema.europa.eu. 2018-09-17. Получено 2019-01-09.
  154. ^ «NHS England» Метрелептин при врожденной недостаточности лептина (все возрасты) ». www.england.nhs.uk. Получено 2019-01-18.
  155. ^ "Столетие больницы Рокфеллеровского университета". centennial.rucares.org. Получено 2018-10-11.
  156. ^ Дики ММ, Лейн П.В. (1957). «Плюс письмо Рою Робинсону 07.07.70». Mouse News Lett. (17): 52.
  157. ^ Бахари Н., Сигель Д.А., Уолш Дж., Чжан Ю., Леопольд Л., Лейбель Р., Проенка Р., Фридман Дж. М. (сентябрь 1993 г.). «Микродиссекция проксимальной хромосомы 6 мыши: идентификация RFLP, тесно связанных с мутацией ob». Мамм. Геном. 4 (9): 511–15. Дои:10.1007 / BF00364786. PMID  7906968. S2CID  2130385.
  158. ^ Фридман Дж. М., Лейбель Р. Л., Сигель Д. С., Уолш Дж., Бахари Н. (декабрь 1991 г.). «Молекулярное картирование об-мутации мыши». Геномика. 11 (4): 1054–62. Дои:10.1016 / 0888-7543 (91) 90032-А. PMID  1686014.
  159. ^ а б Чжан Ю., Проенка Р., Маффей М., Бароне М., Леопольд Л., Фридман Дж. М. (декабрь 1994 г.). «Позиционное клонирование гена ожирения мыши и его человеческого гомолога». Природа. 372 (6505): 425–32. Bibcode:1994Натура.372..425Z. Дои:10.1038 / 372425a0. PMID  7984236. S2CID  4359725.
  160. ^ Лейбель Р.Л., Бахари Н., Фридман Дж. М. (январь 1990 г.). "Генетические вариации и питание при ожирении: подходы к молекулярной генетике ожирения1". Генетическая изменчивость и питание при ожирении: подходы к молекулярной генетике ожирения. Диета World Rev Nutr. Всемирный обзор питания и диетологии. 63. С. 90–101. Дои:10.1159/000418501. ISBN  978-3-8055-5126-7. PMID  1973864.
  161. ^ Бахари Н., Лейбель Р.Л., Джозеф Л., Фридман Дж. М. (ноябрь 1990 г.). «Молекулярное картирование мутации db мыши». Proc Natl Acad Sci USA. 87 (21): 8642–46. Bibcode:1990PNAS ... 87.8642B. Дои:10.1073 / pnas.87.21.8642. ЧВК  55013. PMID  1978328.
  162. ^ Лейбель Р.Л., Бахари Н., Фридман Дж. М. (январь 1993 г.). «Стратегии молекулярно-генетического анализа ожирения у людей». Crit Rev Food Sci Nutr. 33 (4–5): 351–58. Дои:10.1080/10408399309527632. PMID  8357496.
  163. ^ Нил США (1 октября 2010 г.). «В поисках лептина: премия Альберта Ласкера за фундаментальные медицинские исследования 2010 года достается Дугласу Коулману и Джеффри М. Фридману». Журнал клинических исследований. 120 (10): 3413–18. Дои:10.1172 / JCI45094. ЧВК  2947251.
  164. ^ Conde J, Scotece M, Gómez R, López V, Gómez-Reino JJ, Lago F, Gualillo O (2011). «Адипокины: биофакторы из белой жировой ткани. Комплексный центр воспаления, метаболизма и иммунитета». БиоФакторы. 37 (6): 413–20. Дои:10.1002 / биоф.185. PMID  22038756.
  165. ^ Тарталья Л.А., Дембски М., Вен X, Денг Н., Калпеппер Дж., Девос Р., Ричардс Дж. Дж., Кэмпфилд Л.А., Кларк Ф. Т., Дидс Дж., Мьюир С., Санкер С., Мориарти А., Мур К. Дж., Смутко Дж. С., Мейс Г. Г., Шерсть Е. А. , Монро, Калифорния, Теппер Р.И. (декабрь 1995 г.). «Идентификация и клонирование экспрессии рецептора лептина, OB-R». Клетка. 83 (7): 1263–71. Дои:10.1016/0092-8674(95)90151-5. PMID  8548812. S2CID  6534085.
  166. ^ Чен Х., Шарлат О., Тарталья Л.А., Вульф Е.А., Вен Х, Эллис С.Дж., Лейки Н.Д., Калпеппер Дж., Мур К.Дж., Брейтбарт Р.Э., Дуйк Г.М., Теппер Р.И., Моргенштерн Дж. П. (февраль 1996 г.).«Доказательства того, что ген диабета кодирует рецептор лептина: идентификация мутации в гене рецептора лептина у мышей db / db». Клетка. 84 (3): 491–95. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 81294-5. PMID  8608603. S2CID  13885070.
  167. ^ Ли Г. Х., Проенка Р., Монтес Дж. М., Кэрролл К. М., Дарвишзаде Дж. Г., Ли Дж. И., Фридман Дж. М. (февраль 1996 г.). «Аномальное сплайсинг рецептора лептина у мышей с диабетом». Природа. 379 (6566): 632–65. Bibcode:1996Натура 379..632L. Дои:10.1038 / 379632a0. PMID  8628397. S2CID  4359340.
  168. ^ Chua SC, Chung WK, Wu-Peng XS, Zhang Y, Liu SM, Tartaglia L, Leibel RL (февраль 1996 г.). «Фенотипы мышиного диабета и жирности крыс из-за мутаций в рецепторе OB (лептина)». Наука. 271 (5251): 994–96. Bibcode:1996 Наука ... 271..994C. Дои:10.1126 / science.271.5251.994. PMID  8584938. S2CID  33646952.
  169. ^ Боннер Дж (2005). «Джеффри Фридман, открыватель лептина, получает награды Гэрднера и Пассано». Лента новостей. Университет Рокфеллера. Архивировано из оригинал в 2013-08-29. Получено 2013-08-08.
  170. ^ «Джеффри Фридман получает Приз Шоу за открытие лептина». Новости-Medical.net. 2009.
  171. ^ "Фонд Ласкера - 2010 Награды". Фонд Ласкера. 2010 г.
  172. ^ «Премия Фонда BBVA Frontiers of Knowledge». Фонд BBVA. 2012. Архивировано с оригинал на 2016-10-06. Получено 2013-08-08.
  173. ^ «KFF - KFIP - Победители 2013 - Медицина». Фонд короля Фейсала. 2013.
  174. ^ Shell E (1 января 2002 г.). «На передовой». Голодный ген: внутренняя история индустрии ожирения. Atlantic Monthly Press. ISBN  978-1-4223-5243-4.[страница нужна ]
  175. ^ Shell E (2002). «Голод». Голодный ген: внутренняя история индустрии ожирения. Atlantic Monthly Press. ISBN  978-1-4223-5243-4.[страница нужна ]
  176. ^ Бассейн R (2001). Жир: борьба с эпидемией ожирения. Нью-Йорк: Издательство Оксфордского университета. ISBN  978-0-19-511853-7.[страница нужна ]
  177. ^ Колата ГБ (2007). Переосмысление тонкости: новая наука о похудании - мифы и реалии диеты. Нью-Йорк: Фаррар. ISBN  978-0-374-10398-9.[страница нужна ]
  178. ^ Castracane VD, Henson MC (2006). "Тучная (ob / ob) мышь и открытие Лептина". В Castracane VD, Henson MC (ред.). Лептин. Эндокринные обновления. 25. С. 1–9. Дои:10.1007/978-0-387-31416-7_1. ISBN  978-0-387-31415-0.

внешняя ссылка